DAHANCA.dk Danish Head and Neck Cancer Group DAHANCA 20 LINDRENDE STRÅLEBEHANDLING FOR HOVED- HALSKRÆFT 1
Protokol organisation DAHANCA sekretariatet Afdelingen for klinisk Eksperimentel Onkologi Århus Universitetshospital Nørrebrogade 44 Tel. 8949 2619 Fax: 8619 7109 Investigator Kenneth Jensen kennethjensen@dadlnet.dk Hovedansvarlig studie koordinator (Klinisk Ansvarlig) Cai Grau caigrau@dadlnet.dk Studie koordinator, palliative endepunkter Anders Bonde Jensen a.bonde@dadlnet.dk Deltagende afdelinger Finsencenteret, ONK 5073 H:S Rigshospitalet Blegdamsvej 9 2100 København Ø Onkologisk Afdeling Århus Sygehus Nørrebrogade 44 8000 Århus C Onkologisk Afdeling Amtssygehuset Herlev Herlev Ringvej 2730 Herlev Onkologsk Afdeling R Odense Universitetshospital 5000 Odense C Onkologisk Afdeling Ålborg Sygehus Afsnit Syd 9100 Ålborg Protokol ansvarlig Claus Andrup Kristensen Protokol Ansvarlig Carsten Rytter Protokol ansvarlig Jens Bentzen Protokol ansvarlig Jørgen Johansen Protokol ansvarlig Lisbeth Juhler Andersen 2
1 Baggrund Patienter med fremskreden kræft i hoved- hals området har mangeartede og svære symptomer. Den palliative pleje og behandling er problematisk dels direkte pga. de svære fysiske symptomer, men også fordi patienterne ofte bliver ramt på evnen til at kommunikere pga. stemmeproblemer, og patienterne føler sig isolerede pga. deformiteter, sår i ansigtet og lugtproblemer (1;2). Strålebehandling er ikke kun central i den kurativt intenderede behandling af hoved- halskræft patienter, men bruges også meget i den lindrende behandling både af ubehandlede og tidligere strålebehandlede patienter. Til gruppen af patienter der er oplagt inkurable og i dårlig almen tilstand anvendes i Danmark ofte lindrende strålebehandling med få fraktioner, typisk 4-5. Resultaterne af denne type behandling er aldrig undersøgt i den vestlige verden, men i et indisk studie på ubehandlede patienter opnåede ca. halvdelen af patienterne symptomlindring, men alle havde moderate bivirkninger i form af hudrødme og spredt mucositis 1 måned efter strålebehandling (3). Undersøgelsen eftergøres aktuelt i et større IAEA (International Atomic Energy Agency) studie. Resultater fra både hoved-hals og andre cancere har vist gode resultater mht. palliation af især blødning og tryksymptomer (4-6), men de subjektive endepunkter har været målt med metoder af svingende kvalitet og der har typisk været mange ikke-tidligere-strålebehandlede i populationerne. The Quad Shot er et RTOG schedule, der har været brugt til tidligere ubestrålede cervix- og hoved-hals cancer patienter til palliativ strålebehandling. Der anvendes to daglige fraktioner af 3,5-3,7 Gy to dage i træk. Behandlingen gentages ved fravær af progression hver tredje eller fjerde uge højst 3 gange. Behandlingen er stort set atoksisk, både akut og kronisk og giver pæne responsrater. Symptomatisk respons på behandlingen er dog målt med ikke-optimale måleinstrumenter (4;7). Palliativ strålebehandling ved lymfeknude på halsen fra ukendt primær tumor er beskrevet i en enkelt retrospektiv opgørelse (8). 30 Gy/10 fx eller 10 Gy/2 fx blev givet med 57% symptomatic response rate og 25% 1 år overlevelse, højest for 30 Gy/10 fx. Udover overlevelse er det relevante endepunkt i undersøgelser af palliativ behandlings effekt patient-vurderet livskvalitet og /eller symptom intensitet. Der findes efterhånden talrige velvaliderede redskaber til at undersøge symptomer og helbredsrelateret livskvalitet blandt, også meget dårlige (9) palliative cancerpatienter: f.eks. EORTC-C30 (10), eller den forkortede version C15-PAL (11), Edmonton Symptom Assessment System (12), Rotterdam Symptom Checklist (13). Herudover findes der hoved-hals-cancer specifikke redskaber: EORTC H&N35 (14), FACT-H&N, Head and neck radiotherapy Questionnaire (15), UW-QOL University of Washington Head and neck Cancer (16), Performance Status Scale for Head and Neck Cancer Patients (PSS-HN) (17), Head and Neck QoL (HNQoL) (18) Quality of life-radiation therapy instrument (QOL-RTI) (19) m.fl. Disse skemaer administreres almindeligvis ved at patienten får et skema sendt med posten eller udleveret på institutionen. Alternativt kan patienten følges op via telefonen, hvor Edmonton Symptom Assessment Scale er administreret med nogen succes (20), især til dårlige patienter (21). Der er talrige scoringssystemer til registrering af lægeobserveret toksicitet. Disse er uundværlige i registreringen af objektive endepunkter, men inferiøre til registrering af subjektive endepunkter og de afledte konsekvenser heraf. I protokollen vil der derfor kun blive registreret objektive bivirkninger i hht. til CTC AE 3.0 der er det nyeste bud på et registreringssystem (22). 3
2 Formål At undersøge effekten af palliativ strålebehandling blandt patienter med hoved- hals kræft 3 Design Prospektivt fase II studie 3.1 Primære endepunkter Symptomfrekvens og intensitet målt før og efter strålebehandling. 3.2 Sekundære endepunkter Overlevelse efter behandlingen Bivirkninger til behandlingen Brugen af anden antineoplastisk behandling i patientens restlevetid 3.3 Patienter, rekruttering og metoder Deltagelse tilbydes alle danske centre der strålebehandler patienter med hoved-hals cancer. Der stiles mod 50 patienter, uafhængigt af fordeling mellem behandlingsregimer, før første analyse. Afhængigt af forholdet mellem effekt og bivirkninger tages herefter stilling til protokolforlængelse til 100 patienter eller protokolafslutning evt. med overgang til fase III forsøg. Styrkeberegning Der er ingen lignende studier der har studeret effekten med sammenlignelige tests hvor der er adgang til middelværdier og S.D. Respons på palliativ strålebehandling målt med et lignende EORTC spørgeskema blandt symptomatiske patienter (score 2 på en skala fra 1-4) varierede mellem 20 og 80% afhængigt af symptom (6). Dvs. vi vil kunne angive en 20% respons rate (lavest tænkelige) med Præcision 1,96* p *(1 p) =8% (p=0,2 N=100). N 3.3.1 Patienter Recidiv, primært karcinom eller sekundær/anden tumor i hoved hals området (ICD10 C00-14 og C30-32) der ikke er tilgængelig for kurativt intenderet behandling, men egnet til palliativ strålebehandling Taler og forstår dansk (af hensyn til spørgeskemaerne) Patienten vurderes intellektuelt og fysik i stand til at udfylde spørgeskemaerne i mindst 2 måneder fra behandlingsstart. Alder 18 år Forventet overlevelse > 3 mdr. 4
3.3.2 Rekruttering Patienterne rekrutteres blandt nyhenviste eller kendte patienter der vurderes at have gavn af palliativ strålebehandling. 3.3.3 Behandling 20 Gy på 4 fraktioner/ 5fx W -1 Behandlingsteknik og planlægning er fri. Patient immobilisation bruges om nødvendigt. Evt. synkrone symptomgivende knoglemetastaser, uden for feltet, behandles med 8 Gy 1 fraktion uden for protokollen, efter vanlige retningslinier. Der er ingen restriktioner på tidligere, konkommitant eller fremtidig behandling. 3.3.4 Metode Ved første samtale informeres egnede patienter om protokollen og der gives behørig betænkningstid før skriftligt informeret samtykke indhentes. Samtykke og information kan ske ved protokolorganisationens deltagere, lokale ansvarlige eller personer der udpeges af de nævnte. Patienten opfordres til at medbringe bisidder ved fremtidige samtaler før underskrivelse af patientinformation. Når underskrift foreligger laves problemorienteret kliniske undersøgelser (se 4.3.5), udleveres spørgeskemaer etc. efter skemaet. Patienten følges efter følgende skema Tid efter behandlings- Dag start 0/1 Dag 8 Dag 15 1 mnd 2 mdr 3 mdr 5 mdr 7 mdr 9 mdr 11 mdr 20 Gy/4 fx /4 fx W -1 Klinisk undersøgelse + Toxicitetsreg. (CTCAE 3.0) On study Form Udfyldelse af Treatment Form Udlevér spørgeskema 3 2 stk. 1 stk. 5 stk. stk. EORTC Spørgeskema Registrering af komorbiditet og udlevering af spørgeskema om socio-økonomiske faktorer Off Study form # EORTC C30 og H&N 35 + 2 (se appendix) EORTC C30 og H&N 35 + 3 5
# Off Study formular udfyldes ved død eller efter 11 mdr. 3.3.5 Klinisk Undersøgelse Der laves toxicitetsregistrering, problemorienteret klinisk undersøgelse, registreres medicinforbrug og evt. anti-neoplastisk behandling. Indlæggelser under observationsperioden sker kun på onkologisk afdeling mhp. antineoplastisk behandling eller palliativ behandling på specialistniveau. Såfremt patienten ikke ønsker den kliniske undersøgelse efter afsluttet behandling fortsættes, om muligt med spøgeskema-delen. 3.3.6 Spørgeskemaer etc. Charlson morbiditets skema er et simpelt skema om nuværende og tidligere alvorlig ko-morbiditet. Det er udviklet til at prædiktere overlevelse (23), og er testet blandt hoved-hals-caner patienter (24). Det skal udfyldes af lægen ved første besøg. Livskvalitetsspørgeskemaerne fra EORTC er velvalideret (14). Der indgår dog to ekstra spørgsmål om gener fra canceren og et om gavn af strålebehandlingen. Vi har selv har afprøvet spørgsmålene i en lille pilotundersøgelse på 10 patienter. Spørgeskemaet om socio-økonomiske faktorer er delvist kopieret fra (25) der har samarbejdet med studiekoordinatoren om at udvikle skemaet til brug ved hoved-hals-cancer. Alle disse skemaer er tidligere anvendt på onkologisk afdeling, Århus. Spørgeskemaerne udleveres i en frankeret svarkuvert, med en kort instruktion af den informerende læge eller sygeplejerske. Hvis patienten ikke kan læse eller udfylde spørgeskemaet hjælpes patienten og evt. pårørende til dette ved fremmøde. Hvis patienten ikke forstår spørgeskemaet pga. sprogvanskeligheder eller intellektuelle problemer (svær psykisk sygdom eller demens) er patienten ikke egnet til studiet. Den lokale forskningssygeplejerske sørger for at spørgeskemaerne returneres om nødvendigt ved at kontakte patienten telefonisk. Især er det vigtigt at alle de første spørgeskemaer er indsamlet inden patienen starter behandlingen. Hvis der er metodologiske eller praktiske spørgsmål kontaktes investigatorgruppen, Onkologisk Afdeling Århus. 4 Etik Behandlingen svarer til standardbehandlingen i Århus, både hvad angår teknik, dosis og indikation. Opfølgningen er grundigere end vanligt for at indhente de nødvendige oplysninger, dels for at tilbyde patienterne en bedre opfølgning efter strålebehandling mht. behandling af sygdomssymptomer og bivirkninger. Livskvalitets-spørgeskemaerne tager ca. 20 minutter at udfylde og indeholder spørgsmål der kan virke mildt stødende eller angstprovokerende. Det er vores erfaring at patienterne er meget imødekommende og engagerede i indhentning i livskvalitetsdata. De ekstra kontroller kan være belastende for patienterne, men patienterne kan til enhver tid ophøre med kontrolbesøgene. Patienterne vil som udgangspunkt ikke være hjemmehørende på onkologisk afdeling med mindre de er i aktiv anti-neoplastisk behandling. 5 Formalia inklusiv økonomi Forsøget vil blive anmeldt til Videnskabsetisk komité, clinicaltrials.gov Protocol Registration System og Datatilsynet. Forsøget er initieret af investigatorgruppen. Der modtages ikke direkte ekstern støtte. Der gives ikke honorar til deltagende forsøgspersoner. Forsøges vil, uanset resultater, blive forsøgt publiceret i internationalt tidsskrift med investigatorgruppen og een deltager per andre bidragende afdelinger som forfattere. Data-indberetning vil, om muligt, foregå via DAHANCAs vanlige web baserede modul. Databearbejdning vil foregå ved investigatorgruppen. 6
6 Lægmandsresumé Prognosen ved behandling for hoved-halskræft er alvorlig og mange patienter får behov for lindrende behandling. Generne, hvis sygdommen kommer igen, efter behandlingen eller er for fremskreden til helbredende behandling, er ofte smerter, spise-, tale- og vejrtrækningsproblemer samt blødende og ildelugtende tumorer. Lindrende strålebehandling er generelt effektiv og relativt skånsom, i forhold til f.eks. kemoterapi, når det gælder lokale symptomer. Normalt ses kun moderate bivirkninger i form af hudrødme og slimhinde-forbændinger. Behandlingsresultaterne er ikke desto mindre dårligt beskrevet med hensyn til sammenhængen mellem dosis og effekt, effekt varigheden og af tidligere strålebehandling. Første trin for at forbedre behandlingen er at vi registrerer hvad effekten er med den nuværende behandling. Formålet med den nærværende protokol, der baserer sig på allerede anvendte lindrende strålebehandlings regimer og behandlingsindikationer, er at undersøge effekten af lindrende standard-behandling på hoved-halskræftpatienter. Effekten af strålebehandlingen på objektive symptomer og overlevelse vil blive registreret og patienten skal udfylde spørgeskemaer om livskvalitet, samt møde op til maksimalt 4 kontrolbesøg (se ovenstående skema). Spørgeskemaerne samt kontrolbesøgene er det eneste der adskiller undersøgelsen fra standard proceduren, set fra patientens synspunkt. Dog har vi i DAHANCA (Dansk Hoved-Halskræft Gruppe) ryddet op i de forskellige behandlinger patienten blev tilbudt, afhængigt af hvilke center han eller hun henvendte sig på. Ved kontrolbesøgene tages stilling til andre behov for onkologisk behandling. Om de ekstra kontrolbesøg er en belastning eller gevinst for deltagerne kan vi ikke sige på forhånd. Hvis patienterne ikke ønsker kontrolbesøgene vil vi spørge om de vil fortsætte i forsøget, kun med udfyldelse af spørgeskemaer. Forsøges støttes ikke af eksterne kilder, og patienten modtager ikke honorar. 7
Reference List 1. Forbes K. Palliative care in patients with cancer of the head and neck. Clin.Otolaryngol. 1997;22:117-22. 2. Shedd DP, Carl A, Shedd C. Problems of terminal head and neck cancer patients. Head Neck Surg. 1980;2:476-82. 3. Mohanti BK, Umapathy H, Bahadur S, Thakar A, Pathy S. Short course palliative radiotherapy of 20 Gy in 5 fractions for advanced and incurable head and neck cancer: AIIMS study. Radiother.Oncol 2004;71:275-80. 4. Paris KJ, Spanos WJ, Jr., Lindberg RD, Jose B, Albrink F. Phase I-II study of multiple daily fractions for palliation of advanced head and neck malignancies. Int.J Radiat.Oncol Biol.Phys. 1993;25:657-60. 5. Onsrud M, Hagen B, Strickert T. 10-Gy single-fraction pelvic irradiation for palliation and life prolongation in patients with cancer of the cervix and corpus uteri. Gynecol.Oncol 2001;82:167-71. 6. Sundstrom S, Bremnes R, Aasebo U, Aamdal S, Hatlevoll R, Brunsvig P et al. Hypofractionated palliative radiotherapy (17 Gy per two fractions) in advanced non-small-cell lung carcinoma is comparable to standard fractionation for symptom control and survival: a national phase III trial. J Clin.Oncol 2004;22:801-10. 7. Corry J, Peters LJ, Costa ID, Milner AD, Fawns H, Rischin D et al. The 'QUAD SHOT'-a phase II study of palliative radiotherapy for incurable head and neck cancer. Radiother.Oncol. 2005. 8. Erkal HS, Mendenhall WM, Amdur RJ, Villaret DB, Stringer SP. Squamous cell carcinomas metastatic to cervical lymph nodes from an unknown head and neck mucosal site treated with radiation therapy with palliative intent. Radiother.Oncol. 2001;59:319-21. 9. Stromgren AS, Goldschmidt D, Groenvold M, Petersen MA, Jensen PT, Pedersen L et al. Self-assessment in cancer patients referred to palliative care: a study of feasibility and symptom epidemiology. Cancer 2002;94:512-20. 10. Bjordal K, Hammerlid E, Ahlner-Elmqvist M, de Graeff A, Boysen M, Evensen JF et al. Quality of life in head and neck cancer patients: validation of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-H&N35. J.Clin.Oncol. 1999;17:1008-19. 11. Groenvold M, Petersen MA, Aaronson NK, Arraras JI, Blazeby JM, Bottomley A et al. The development of the EORTC QLQ-C15-PAL: A shortened questionnaire for cancer patients in palliative care. Eur.J.Cancer 2005. 12. Chang VT, Hwang SS, Feuerman M. Validation of the Edmonton Symptom Assessment Scale. Cancer 2000;88:2164-71. 8
13. Hardy JR, Edmonds P, Turner R, Rees E, A'Hern R. The use of the Rotterdam Symptom Checklist in palliative care. J.Pain Symptom.Manage. 1999;18:79-84. 14. Bjordal K, de Graeff A, Fayers PM, Hammerlid E, van Pottelsberghe C, Curran D et al. A 12 country field study of the EORTC QLQ-C30 (version 3.0) and the head and neck cancer specific module (EORTC QLQ-H&N35) in head and neck patients. EORTC Quality of Life Group. Eur.J.Cancer 2000;36:1796-807. 15. Browman GP, Levine MN, Hodson DI, Sathya J, Russell R, Skingley P et al. The Head and Neck Radiotherapy Questionnaire: a morbidity/quality-of-life instrument for clinical trials of radiation therapy in locally advanced head and neck cancer. J.Clin.Oncol. 1993;11:863-72. 16. Hassan SJ, Weymuller EA, Jr. Assessment of quality of life in head and neck cancer patients. Head Neck 1993;15:485-96. 17. List MA, D'Antonio LL, Cella DF, Siston A, Mumby P, Haraf D et al. The Performance Status Scale for Head and Neck Cancer Patients and the Functional Assessment of Cancer Therapy-Head and Neck Scale. A study of utility and validity. Cancer 1996;77:2294-301. 18. Terrell JE, Nanavati KA, Esclamado RM, Bishop JK, Bradford CR, Wolf GT. Head and neck cancer-specific quality of life: instrument validation. Arch.Otolaryngol.Head Neck Surg. 1997;123:1125-32. 19. Trotti A, Johnson DJ, Gwede C, Casey L, Sauder B, Cantor A et al. Development of a head and neck companion module for the quality of life-radiation therapy instrument (QOL-RTI). Int.J.Radiat Oncol Biol.Phys. 1998;42:257-61. 20. Chow E, Fung KW, Bradley N, Davis L, Holden L, Danjoux C. Review of telephone followup experience at the Rapid Response Radiotherapy Program. Support.Care Cancer 2005;13:549-53. 21. Haddad P, Wilson P, Wong R, Williams D, Sharma N, Soban F et al. The success of data collection in the palliative setting--telephone or clinic follow-up? Support.Care Cancer 2003;11:555-9. 22. Trotti A, Colevas AD, Setser A, Rusch V, Jaques D, Budach V et al. CTCAE v3.0: development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment. Semin.Radiat.Oncol. 2003;13:176-81. 23. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J.Chronic.Dis. 1987;40:373-83. 24. Singh B, Bhaya M, Stern J, Roland JT, Zimbler M, Rosenfeld RM et al. Validation of the Charlson comorbidity index in patients with head and neck cancer: a multi-institutional study. Laryngoscope 1997;107:1469-75. 25. Vedsted P, Fink P, Sorensen HT, Olesen F. Physical, mental and social factors associated with frequent attendance in Danish general practice. A population-based cross-sectional study. Soc.Sci.Med. 2004;59:813-23. 9