Det nyeste inden for brystkræft Ann Knoop Onkolog, Overlæge, Ph.d. Rigshospitalet
Indhold Knogler Gener Immunbehandling Tilbagefald hva så? Kommende behandlinger Opfølgning
Brystkræft i verden 1.7 mill. nye brystkræft tilfælde pr. år 5-10% har fremskreden sygdom på diagnosetidspunktet i i-lande mens 50-80% har det i u-lande www.breastcancervision.com
Brystkræft i DK vs. Norden
Knogler
Knogler og brystkræft
Tidsskrift for Den norske legeforening Bisfosfonater
Tilbagefald Af de kvinder der får tilbagefald vil 50-70% have knoglemetastaser
Den potentielle effekt af BISFOSFONAT - baggrund BP forhindre homing af tumorceller til knogler, hvis givet før tumor-injektion Bisfosfonater - baggrund BP reducerer antallet BP medfører direkte drab på kræftceller og stimulerer immuncellerne BP forhindre kræftceller i at nedbryde knoglevævet af cirkulerende kræftceller i blodbanen BP hæmmer nedbrydende faktorer fra knoglenedbrydende celler
Bisfosfonat GIVET SOM FOREBYGGENDE BEHANDLING
Bisfosfonater - baggrund Diel (2008), Powles (2006), Saarto (2004) Bisfosfonat som piller 2-3 år, knoglemetastaser DBCG (2008) bisfosfonat som piller ingen effekt Siden 5 studier i blandede populationer (præ + post) med forskellige resultater?!?! Undergruppe analyser antydede dog effekt i ØSTROGEN-FATTIGT MILJØ
Præ-menopausale Postmenopausale 24% færre tilbagefald
Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer: meta-analyses of individual patient data from randomised trials The Lancet Ca. 19.000 kvinder Copyright 2015 Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Open Access article distributed under the terms of CC BY Terms and Conditions Volume 386, Issue 10001, Pages 1353-1361 (October 2015) DOI: 10.1016/S0140-6736(15)60908-4
The Lancet 2015 386, 1353-1361DOI: (10.1016/S0140-6736(15)60908-4) Copyright 2015 Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Open Access article distributed under the terms of CC BY Terms and Conditions
The Lancet 2015 386, 1353-1361DOI: (10.1016/S0140-6736(15)60908-4) Copyright 2015 Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Open Access article distributed under the terms of CC BY Terms and Conditions Ca. 19.000 kvinder fra 26 lodtrækningsforsøg Premenopausale kvinder: Bisfosfonat havde ingen effekt på nogle af parametrene Hos 12.000 postmenopausale kvinder fandt man REDUKTION: Tilbagefald 14% Fjernmetastaser 18% Knoglemetastaser 28% Dødligheden af brystkræft 18% Knogle brud 15% Effekt uafhængigt af hvilken slags bisfosfonater, behandlings hyppighed, ER status, Antal N, +/-kemeoterapi Ingen forskel i ikke-brystkræft mortalitet Konklusion: Adjuverende bisfosfonater reducerer recidiv-frekvensen og forbedre brystkræft overlevelsen men KUN hos de kvinder, der var postmenopausale da behandlingen begyndte
DBCG s anbefalinger 2016
San Antonio 2015 Denosumab?
Bisfosfonat GIVET TIL KVINDER MED TILBAGEFALD
Hvis INGEN bisfosfonater eller Xgeva 64% risiko for en knogle event Hvis bisfosfonat piller reduceres risiko for en knogle event med 1/3 Hvis Zometa-infusion reduceres risiko for en knogle event med 50% Hvis Xgeva reduceres risiko for en knogle event med 75%
Gener
Gener Østrogen-receptor Blå-øjne Hurtig deling af cellen At cellen kun kan dele sig Max 500 gange Reparations enzymer, der retter fejl i cellen At cellen kan lave mælk, Insulin, tåre.. At cellen ikke vokser ind i andre organer
Gener kan kører for hurtigt eller for langsomt For meget For lidt/0 Pt. nr. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 Gen 1 Gen 2 Gen 3 Gen 4 Gen 5 Gen 6 Gen 7 Gen 8 Gen 9 Gen 10 Gen 11 Gen 12 Gen 13 Gen 14 Gen 16 Gen 17 Gen 18 Gen 19 Gen 20
Claudin-low Basal-like HER2-enriched Normal Breast Luminal A and B Intrinsic Subtypes Perou et al., Nature 2000 Sorlie et al., PNAS 2001 Sorlie et al., PNAS 2003 Nielsen et al., CCR 2004 Cheang et al., CCR 2008 Parker et al., JCO, Feb 2009 Cheang et al., JNCI 2009 Prat et al., BCR 2010 Nielsen et al., CCR 2010 Relapse-free survival
Genprofil svare ca. til det vi kender Lum A: hormonfølsom og langsomt voksende Lum B: hormonfølsom og hurtigt voksende HER2-styret: HER2-positiv Basallike: Ikke følsomt for Herceptin og anti-hormonbehandling
Genprofiler den gode, den dårlige og den ufortolkelige Kemo + HER2-rettet behandling Kemoterapi INGEN behandling Antihormon-behandling
Genprofil
Kan nogle postmenopausal patienter UNDVÆRER kemoterapi? I dag får kvinder > 60 tilbudt kemoterapi hvis: Spredning til lymfeknuder > 10 mm Grad 2-3 Østrogen u-følsom HER2 positiv
Danske kvinder registreret i DBCG Vævsklodser fra knapt 3000 kvinder Behandlet med antihormonbehandling mellem 2000 og 2003 Alle postmenopausale
Tilbagefald hvis antihormonbehandling alene?
Kan nogle præmenopausale patienter UNDVÆRER kemoterapi? I dag får kvinder < 50 tilbudt kemoterapi hvis: Spredning til lymfeknuder > 10 mm Grad 2-3 Østrogen u-følsom HER2 positiv
Fremtiden På RH, har alle kvinder op. det sidste år fået lavet en genprofil DBCG har nedsat en gruppe der skal forsøge at få implementeret genprofiler i DK.
Tilbagefald hva sker der?
Tilbagefald og subtype Hormonfølsom HER2-styret Hormon - ufølsom JCO 2010: 28:3271-7
SITES OF FIRST RECURRENCE 39% Lymfeknuder 5% Modsatte bryst 29% Hud 9% Lever 4% Hjerne 12% Lungehinde 19% Lunge 31% Knogle From Kamby 1992, mean values compiled from 37 studies
Overlevelsen forbedres hvert 5 år Giordano (N = 834) 3.5 år Ca. 5 år
Udredning ifb med tilbagefald CT-scanning fra hals til bækkenbund Knogleskintigrafi (MUGA, Klinisk foto) Blodprøver Incl. levertal og Kalcium Vævsprøve? Altid ved solitær metastase Altid hvis langt tidsinterval mellem primær og nu Ofte hvis behandlingsmessing konsekvens Evt hvis deltagelse i videnskabelig undersøgelse Som del af den nye rutine?!
Biopsi? Vævsprøve?: Dupont Jensen et al, Breast Cancer Res Treat 2011;
Ændring fra primær tumor ved tilbagefald? Vævsprøve?: Dupont Jensen et al, Breast Cancer Res Treat 2011;
Hvilken behandling er bedst hvis kræften vender tilbage???????????????????????????????
Rækkefølgen af de aktive 472 pt med MBC behandlinger? PFS1: 9 måneder Gavn af behandlingen ved 6 måneders kontrollen: 1 line 64% 2 line: 41% 3 line: 34% 4 line: 23% Bonotto M et al. Oncologist 2015
Kemoterapi aktive stoffer Docetaxel - taxotere paclitaxel (nab-) - taxol Epirubicin det røde stof doxorubicin (liposomal) capecitabin (oral) - xeloda vinorelbine (i.v. or oral) - navalbine PDX AVATAR eribulin cyclophosphamide+methotrexate+fluorouraci le - CMF gemcitabine cisplatinum carboplatinum Og andre.
PDX AVATAR 1. Tam 2. AI 3. Taxan 1. Epi 2. Vin 3. Xeloda 1. AI 2. Tam 3. Taxan
Skræddersyet behandling INDIVIDUALISERET BEHANDLING
Hvor langt er man med det der målrettet/individuel behandling? Har jeg stadig et skud i bøssen? DBO 8.11.15 Middelfart: Seminar for kvinder med tilbagefald
Kære Dr. : Analyse af kræftknuden har vist, at din patients brystkræft har følgende fænotype, og følgende behandling rekommanderes: Tumor Væv omkring tumor PI3K-aktiverende mutation: Everolimus HER2 signalvej aktivering: Herceptin og Pejeta Telomerase aktivering: Tipglu VEGFR signalvej aktivering: ramucirumab Bone tropism: denosumab Den foreslåede behandling vil reducere din patients estimerede 10-års risiko for tilbagefald fra 63% til 4% I Oktober 2008 H-kursus: Ønske for Oktober, 2032
Evidens På nuværende tidspunkt er der kun stærk klinisk evidens for et fåtal af prædiktive markører i selekterede sygdomme HER2 amplification i bryst og ventrikel cancer ER i bryst
Nu
Paraply-forsøg
Basket Trials
Så der er et stykke vej endnu Der mangler ufatteligt meget arbejde Vi (onkologer) skal ikke stikke blår i øjnene på patienter, politikere og skatteydere Manglende data (lige nu) på at det kan gavne andet end meget få Men allerede sikkerhed for, at det koster Vi (læger) har vi et ansvar for at projekterne er ufattelig solide. Ikke bare væv (udtaget via dyre og muligt ubehagelige procedure) over til interessenter. MEN viden er vigtig
HER2-rettet behandling 10-12%
HER2-receptor stimulering medfører at cellen vokser og deler sig HER3 HER2 Ligand-activated HER2 heterodimer RAS SOS GRB2 PDK1 PIP RAF MEK ERK mtor AKT Survival Proliferation Cell cycle control Apoptosis Figure adapted from: 1. Yarden Y & Sliwkowski MX. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2:127 137; 2. Baselga J & Swain SM. Nat Rev Cancer 2009; 9:463 475.
Pertuzumab (Pejeta) og trastuzumab (Herceptin)(eller T-DM1/Kadcyla) binder til forskellige domæner på HER2 HER1, 3, 4 Pertuzumab HER2 Trastuzumab/T-DM1 Pertuzumab binds to subdomain II and inhibits ligand-dependent signalling 1 Trastuzumab binds to subdomain IV and inhibits ligand-independent intracellular signalling 2 The pertuzumab trastuzumab combination offers a more comprehensive HER2 blockade 3,4 The same MOA principles apply to pertuzumab T-DM1 combination 5 Figure adapted from: 1. Franklin MC, et al. Cancer Cell 2004; 5:317 328; 2. Junttila TT, et al. Cancer Cell 2010; 15:429 440; 3. Nahta R, et al. Cancer Res 2004; 64:2343 2346; 4. Scheuer W, et al. Cancer Res 2009; 69:9330 9336; 5. Fields C, et al. AACR 2010. Abstract 5607.
T-DM1 afleverer selektivt kemoterapi til HER2- positive celler T-DM1 binder sig til HER2- receptoren på kræftcellerne Receptor-T-DM1 complex is internalized into HER2-positive cancer cell Inhibition of microtubule polymerization Potent antimicrotubule agent is released once inside the HER2-positive tumor cell
HER2 targeteret behandling har ændret HER-2 positiv brystkræfts natur historie HER2-negative HER2 positive UDEN behandling HER2 positive MED behandling 1991-2007 Dawood et al, J Clin Oncol 28;92, 2009
Immunbehandling
IMMUN-terapi Spritny behandling skal dog først undersøges nærmere ved brystkræft Neoadjuverende til TNC er startet. Til metastatisk TNC brystkræft ca. maj 2016
Immun-celler normalt vs. TNCB
T-celler Celler med receptorer, der hjælper kroppen med at skelne mellem vores egne sunde celler, virus og kræftceller.
Som en scanner i en lufthavn Normal celle
Opdager cancer celler og inficerede celler Inficeret celle Kræftcelle
Og ødelægger dem Inficeret celle Kræftcelle
Nogle cancer celler kommer forklædt
Forklædning = PD-L1
PD-L1 forstyrre T-cellens program sensor og alarm PD-1. T-cellens sensor-system B7.1 T-cellens alarm
Immunterapi Virker ved at ødelægge kræftcellens forklædning Ved at ophæve PD-L1_binding til _PD-1
Altså en update af softwaret i scanneren
Så cancercellerne opdages på trods af deres forklædning
T-celle Cancercelle PD-1PD-L1
Andet nyt fra 2015/16 Ugentligt taxol i stedet for taxotere hver 3 uge Hæmning af æggestokke hvis præmenopausal og østrogen følsom kræft Fertilitet beskyttende medicin under kemoterapi Opfølgning i stedet for kontrol
kontrol Opfølgning
HVORFOR (HOSPITALS-BASERET) OPFØLGNING AF BRYSTKRÆFT? Stor udfordring Kvantitativt Driftsmæssig Økonomisk Psyko-socialt-onkologiske / faglige grunde (?)
Follow up? Hvorfor? Hvem? Hvordan? Hvor? Hvem? Hvor ofte? Hvor længe?
Follow up? Hvorfor? Hvem? Hvordan? Hvor? Hvem? Hvor ofte? Hvor længe? Helbredelse Alle, udvalgte grp. Klinisk, telefonisk Para-klinisk Hospitalsbaseret GP?, Spl. Kons.? Hver 3. - 6. Mdr.? 1-5 - 10 år?
Formål, hvorfor hospitalsbaseret kontrol? DBCG: www.dbcg.dk
Forbedres prognosen? Få randomiserede studier har undersøgt forskel på intensiv vs. basal kontrol to italienske studier fra 1994 (- og ét amerikansk studie 1997) Ingen studier har undersøgt ingen vs. formaliseret kontrol
Forbedres prognosen? Få randomiserede studier har undersøgt forskel på intensiv vs. basal kontrol to italienske studier fra 1994 basal FU intensiv FU Ingen studier har undersøgt ingen vs. formaliseret (hospitals-) kontrol basal FU Ingen FU
De to italienske studier I alt > 2.500 patienter fulgt 5-10 år basal FU intensiv FU Sammenligner intensiv follow-up med basal follow-up Alle patienter fulgt med obj. us. hver 3. måned de første to år herefter hver 6. måned samt årlig mammografi Forskellige intensive regimer rtg. af thorax, knoglescintigrafi, UL af abd, blodprøver Rosselli M et al. JAMA, 1994; 271 (20) 1587-1597
Intensiv vs. basal kontrol (OS) JAMA May 25, 1994 Vol 271 No 20 1587-1592
Det amerikanske studie Retrospektiv identifikation af 129 pt. med tilbagefald over 10 år - via database 27 intensiv gruppe Blodprøver CT, knoglescintigrafi rtg af thorax 99 basal gruppe Anamnese obj us. og mammografi intensiv FU basal FU Tid til tilbagefald: uden signifikant forskel Joseph E et al. Ann Surg Oncol 5(6):522-528, 1998
basal FU Endpoint: DFS intensiv FU
Meta-analyse, Cochrane studie (Rojas et al., 2009) Opfølgningsstrategi for kvinder opereret for brystkræft: Konklusioner Regelmæssig kontrol vs. Intensiv follow-up ingen forskel på recidivfri og total overlevelse Regelmæssig klinisk kontrol kan foregå på hospital eller hos egen læge eventuelt suppleret med telefonkontrol (ét studie)
Mindre senfølger? Nej, det ser det ikke ud til i de italienske studier Psykologisk betydning? Et af studierne målte quality of life hos 1.320 patienter i forløbet over 60 måneder Patienterne vurderede deres generelle helbred og livskvalitet, psykiske velbefindende, kropsopfattelse, sociale færdigheder, symptomer og tilfredshed med den givne behandling incl. follow-up Der fandtes ingen forskel mellem de to grupper Rosselli M et al. JAMA, May 25, 1994 Vol 271, No 20 1593-1597 JAMA May 25, 1994 Vol 271 No 20 1587-1592 Iben Kümler
Kontrol efter operation for brystkræft Patients behov og forventninger try to address additional needs, Montgomery, 2007 Forsikring Psyko-social support Beskæftigelse Kontinuitet Tilgængelighed Information Bivirkninger Risiko for tilbagefald Genetiske aspekter Er et kort ambulant rutine besøg på et ambulatorie så det der skal til? Kimman et al., Eur J Cancer 2008;43:647-53 Regelmæssige kliniske besøg medfører unødig angst vedr. tilbagefald Allen A. Eur J Oncol Nurs 2002;6(3):155-61 Troen på, at tidlig opdagelse af (fjerne) recidiv kan helbredes
the landmark article Onkolog ND with respect to health outcomes (recurrences, medical. psychological etc.) 968 pt R Egen læge one-page FU guide from center Grunfeld et. al. JCO 2006 Ingen forskel i health outcomes (Grundfeld 1996) Samme livskvalitet (Grundfeld 1995) Mere tilfreds med egen læge (Grundfeld 1996) Samme udgifter (Grundfeld 1999) Pt. foretrækker simpel opfølgning (phone) (Gulliford 1997) Opfølgningsplan ens (Grundfeld 2011) Pts uddanelse/skole reducerer unødig undersøgelse (Loprinzi 2000)
Follow-up after curative treatment for breast cancer An alternative more cost-effective follow-up strategy R Standard programme (ESMO/ASCO/NICE) Annual mammography + (educational group programme) + 3-6 mdr., årligt + mammografi hvert 2 år Nurse-led / on demand / - (telephone-) follow-up Montgomery et al. 2007-9, m. fl. * Smith I.,Royal Marsden, Glasgow (EBCC) 2013 Endpoints: QoL and cost effectiveness (survival)
Et væsentligt hensyn omhandler den patientoplevede kvalitet, nemlig at patienters behov søges imødekommet efter faglig vurdering og beslutning, herunder fokus på psykosociale indsatser og senfølger, inddragelse og forventningsafstemning i forhold til den individuelle plan for opfølgning samt øget ensartethed i tilbud på tværs af landet Et andet væsentligt hensyn med de nye opfølgningsprogrammer er, at ressourcerne på kræftområdet skal bruges mest hensigtsmæssigt. Sundhedsvæsenets ressourcer (herunder billeddiagnostik) skal bruges på evidensbaseret diagnostik og behandling - ikke på rutinekontroller uanset sygdomsstadie, på svagt videnskabeligt grundlag. Patienter skal derfor ikke tilbydes billeddiagnostiske rutinekontroller, hvis det ikke er nødvendigt Opfølgningsprogrammerne er baseret på patientens forudsætninger. Patienten skal således instrueres i og have en individuel plan for opfølgning baseret på patientens helbredstilstand, kompetencer, ressourcer, egenomsorgsevne og motivation. Større grad af egenomsorg for nogle patientgrupper. Patienterne støttes til egenomsorg via patientuddannelse/information om sygdommen med henblik på at kunne være opmærksom på nyopståede symptomer og reagere på alarmsymptomer samt på fysiske og psykiske senfølger. Patienterne informeres om muligheder for hurtig kontakt ved behov og tid til undersøgelse ved eventuelle nyopståede symptomer og senfølger
At arbejde indenfor rammerne af en generisk model. Det hedder fremover opfølgning
. og det er så her regionerne kommer på banen! Patientbaseret opfølgning med adgang til at kontakte afdelingen
I praksis Pt. overgår til opfølgning ca. et år efter afsluttet behandling Tilknyttet afdelingen (10-?) Kontaktes pr brev 1 gang årligt Kontaktes telefonisk 1 gang årligt Skal selv tage kontakt Undersøgelser < 50 år: Årlig mammografi 50-79: Screening