Fysisk aktivitet og insulinfølsomhed Af Forskningsassistent, Christian Frøsig, Cand. Scient. i Idræt og Forskningslektor, Jørgen FP Wojtaszewski, phd, begge tilknyttet Center for Muskelforskning v/ Institut for Idræt KU. Det er sundt for kroppen at dyrke fysisk aktivitet! Dette er en vending de fleste kender, og indenfor rimelighedens grænser er der da også tale om et veldokumenteret videnskabeligt faktum. Listen over positive effekter af fysisk aktivitet er lang, og indbefatter blandt andet en nedsat risiko for udvikling af visse former for kræft, knogleskørhed, lænde-ryg lidelser og øvre luftvejsinfektioner. Derudover kommer positive effekter i forhold til at modvirke hjerte- karsygdomme som åreforkalkning, forhøjet blodtryk mm. Indenfor de seneste 25 år er det påvist, at fysisk aktivitet desuden kan forebygge udvikling af type 2 diabetes - populært kaldet gammelmands - eller alderssukkersyge. De sidste benævnelser er desværre lidt misvisende, da man de senere år har fundet sygdomssymptomerne selv hos unge mennesker af begge køn! Et centralt træk hos personer, der lider af type 2 diabetes, er en forringet effekt af hormonet insulin. De siges, at have en forringet insulinfølsomhed. I modsætning hertil er personer med type 1 diabetes kendetegnet ved ikke at kunne producere insulin. En forringet insulinfølsomhed kan skyldes genetiske faktorer, men er derudover et livsstilsrelateret fænomen, der blandt andet har vist sig at kunne tilskrives overvægt samt et lavt fysisk aktivitetsniveau. Nyere undersøgelser viser, at forekomsten af type 2 diabetes er markant stigende på verdensplan, og alene i Danmark menes op mod 200.000 personer at lide af sygdommen. Heraf er kun omkring halvdelen diagnosticerede, hvilket skyldes, at de tidlige symptomer på type 2 diabetes er relativt svage. Det vil sige, at ca. 2% af Danmarks befolkning lider af denne potentielt invaliderende og livstruende sygdom, uden at vide det! Det er således ikke overraskende, at der for tiden er fokus på effekten af fysisk aktivitet både med hensyn til forebyggelse men også i behandlingen af type 2 diabetes. På Center for Muskelforskning og Institut for Idræt i København forsker vi i fysisk aktivitets gavnlige effekter på kroppen med en grundvidenskabelig indgangsvinkel. På den baggrund ønsker vi at fortælle, hvad man egentlig ved om mekanismerne bag en bedre insulinvirkning efter fysisk aktivitet, og hvilke råd man bør give med hensyn til type og mængde af fysisk udfoldel- 48
se, hvis man vil forbedre insulinfølsomheden? Figur 1: Illustration af insulins vej fra blodbanen til stimulering af glukoseoptagelsen og glukoselagring som glykogen. Insulin bindes til en receptor i cellemembranen, som aktiverer signalkaskader inde i cellen. Dette fører til en rekruttering af glukosetransportører fra cellens indre til muskelcellemembranen og en aktivering af glykogensyntase. En potentiel rolle for den AMPK-aktiverede proteinkinase i koblingen mellem arbejde og insulins virkning i muskelcellerne er desuden illustreret. Hvad er insulin? Insulin er et hormon, der frigives fra bugspytkirtlens beta-celler som følge af en stigning i indhold af glukose og aminosyrer i blodbanen. Betacellernes insulinsekretion reguleres desuden af signalstoffer afgivet fra tarmsystemet, når tarmindholdet af blandt andet glukose stiger. Insulinfrigivelsen i forlængelse af et måltid er således tæt reguleret i forhold til indholdet af næringssubstrater i føden. Dette er essentielt for insulins overordnede effekt i kroppen, nemlig opretholdelsen af et stabilt næringssubstratniveau i blodbanen. Efter frigivelse transporteres insulin via blodet til de insulinfølsomme vævstyper. En central effekt af insulin er en reduktion af indholdet af glukose, fedt og aminosyrer i blodbanen. Dette sker ved mekanismer, hvor optagelsen af disse næringssubstrater fra blodbanen stimuleres samtidig med, at mobiliseringen af næringssubstrater fra depoter i kroppen hæmmes. Den resulterende effekt er en relativt beskeden stigning i blodets indhold af glukose, fedt og aminosyrer i forlængelse af et normalt måltid. Hos type 2 diabetikere er insulinfølsomheden som nævnt forringet, og specielt en forringet evne til at opretholde et normalt glukoseniveau i blodet danner baggrund for en lang række af de komplikationer, der forekommer som følge af type 2 diabetes. Hvor bliver glukosen af? Under insulinpåvirkning vil op mod 70% af den glukose, der fjernes fra blodbanen blive optaget i skeletmuskulaturen, mens resten bliver optaget i leveren og i fedtvævet. Dette forhold kan tilskrives 49
det relativt store volumen muskulaturen normalt udgør (ca. 40% af kropsvægten), samt at der i muskulaturen er rig mulighed for at forbrænde glukose eller lagre glukose som glykogen. Muskulaturen er altså den kvantitativt vigtigste vævstype, når glukoseindholdet i blodet skal reduceres. Den forbedrede insulinfølsomhed til optagelse af glukose, der observeres som følge af fysisk aktivitet, har vist sig overvejende at manifesteres lokalt i den muskulatur, der har arbejdet. Forskningen på området har derfor primært været rettet mod denne vævstype. For at kunne afdække mekanismerne bag dette fænomen har det i første omgang været vigtigt at forstå, hvordan insulin stimulerer optagelsen af glukose i muskulaturen. Hvordan øger insulin glukoseoptagelsen i muskulaturen? Glukose er et vandopløseligt (hydrofilt) molekyle, der ikke uden videre kan passere igennem den fedtrige (hydrofobe) overflademembran på muskelcellen. Transporten ind i muskelcellen sker derfor via glukosetransportproteiner, der i princippet fungerer som kanaler igennem cellemembranen. Glukoseoptagelsen er overordnet afhængig af mængden af transportproteiner i membranen samt af koncentrationsgradienten af glukose over cellemembranen. En central effekt af insulin i muskulaturen er at øge antallet af transportproteiner, der er placeret i cellemembranen for derved at øge glukosegennemtrængeligheden (Se figur 1). Dette sker ved at rekruttere transportproteiner inde fra cellen. Derudover er det vist, at insulin øger aktiviteten af enzymet glykogensyntase, der er det hastighedsbegrænsende enzym ved opbygningen af glykogen. Herved forhindres en ophobning af fri glukose inde i muskelcellen, hvilket med tiden kunne blive begrænsende for optagelsen af glukose (nedsat glukosekoncentrationsgradient). Efter endt insulinstimulation nedbrydes insulin, glukosetransportørerne trækkes tilbage fra overflademembranen ind i cellen og aktiviteten af glykogensyntase reduceres til udgangsniveauet. Insulin kommer via blodbanen i kontakt med sit receptorprotein insulinreceptoren siddende i overflademembranen på ydersiden af muskelcellerne. Dette starter (aktiverer) en lang række af signalkaskader, der hver især ender med at aktivere cellulære processer som f.eks. rekruttering af glukose transportproteiner samt aktivering af glykogensyntasen. Insulins intracellulære signalvej er kompleks, og på trods af mange års forskning på området, endnu ikke fuldt forstået. Overordnet transmitterer insulin sit signal ved aktivering af såkaldte proteinkinaser og proteinfosfataser, der er enzymer som kan overføre (kinase) fosfat til eller fjerne (fosfatase) fosfat fra andre molekyler.tilstedeværelsen eller manglen af fosfat kan være afgørende for aktiviteten af et enzym. Eventuelle enzymer, der aktiveres/inaktiveres i næste led af en signal kaskade kan selv være signalmolekyler, der igen kan aktivere nye signalmolekyler osv. Insulins signal forgrener sig på den måde i cellen, og en eventuel modificering af insulinsignalet kan altså i teorien ske på mange forskellige niveauer inde i cellen. Glukoseoptagelsen i muskulaturen har vist sig at være afhængig af koncentrationen af insulin og glukose i det ekstracellulære rum (se evt. figur 1). Disse størrelser er både basalt og under insulinpåvirkning mindre end koncentrationerne i blodet. Dette indikerer, at transporten af glukose og insulin fra blodet til muskelcellemembranen kan være begrænsende. De seneste år er det blevet klart, at 50
insulin udover sine effekter inde i muskelcellerne er med til at sikre en effektiv tilførsel af blod til muskulaturen. Det sker ved, at insulin øger mængden af blod, der løber igennem muskulaturen og ikke mindst ved at flere af de mindste blodkar (hårkar / kapillærer) i muskulaturen åbnes, hvorved fordelingen af blodet forbedres. Når insulinmængden i blodet stiger efter et måltid startes altså en række af hændelser, der samlet resulterer i en øget optagelse af glukose i muskulaturen. En bedre insulinfølsomhed hos fysisk aktive personer kan i teorien henføres til ændringer i en eller flere af disse hændelser. Hvordan undersøger man insulinfølsomheden? Den metode, der i litteraturen oftest ses benyttet som markør for insulinfølsomheden, er den orale glukose tolerance test (OGTT). Ved denne test lader man en person indtage en bestemt mængde glukose oralt (normalt i væskeform). I de efterfølgende to timer måles blodglukosekoncentrationen med jævne mellemrum, og udviklingen i blodglukosekoncentrationen kan ses som samlet udtryk for hvor hurtigt glukosen optages fra tarmsystemet, mængden af insulin frigivet fra bugspytkirtlen samt hvor følsom personens væv er overfor den producerede insulin. Som det fremgår, er testen udtryk for mere end blot vævenes insulinfølsomhed til stimulering af glukoseoptagelse, men den er let at anvende og giver mulighed for at sammenligne personer eventuelt med eller uden forudgående arbejde. Den gyldne standard ved undersøgelse af insulinfølsomheden er dog den euglykæmiske-hyperinsulinæmiske clamp. Denne betegnelse dækker over en undersøgelse, hvor en person får tilført insulin udefra igennem et venekateter, således at koncentrationen i blodet holdes konstant forhøjet (hyperinsulinæmi). I henhold til effekten af insulin er det nødvendigt samtidig at tilføre glukose for at holde blodsukkeret konstant (euglykæmi). Mængden af glukose, der bruges til dette, afspejler hvor følsom personen er overfor insulin. Personer med type 2 diabetes vil under denne test, ved den samme insulinmængde, typisk have behov for tilførsel af betydeligt mindre glukose end raske personer. Som nævnt er stofskifteforholdene i muskulaturen vigtige for hele kroppens insulinfølsomhed. For at undersøge muskulaturen kan man med fordel udnytte, at armene og benene primært består af muskelvæv. Ved eksempelvis at indlægge katetre i lyskearterien og -venen til det ene ben er det muligt at måle hvor meget glukose, der forsvinder fra blodbanen (~optages i muskulaturen) under et gennemløb i benet. Hvis man gør det under en euglykæmisk-hyperinsulinæmisk clamp får man et billede af insulinfølsomheden til optagelse af glukose i muskulaturen. Ovennævnte modifikation af clamp-teknikken er blandt andet af flere danske forskningsgrupper blevet udnyttet på en elegant måde til at undersøge effekten af fysisk aktivitet. Forsøgspersoner er således blevet instrueret i at arbejde udelukkende med det ene ben eller isolerede muskelgrupper i det ene ben. Efterfølgende er insulinfølsomheden blevet målt i begge ben. På den måde vil det passive ben fungere som et optimalt kontrolben; optimalt fordi dette ben undersøges samtidigt med arbejdsbenet, og derfor underlagt de samme humorale faktorer som arbejdsbenet. En eventuel forskel i insulinfølsomhed benene imellem vil derfor kunne tilskrives den form for fysisk aktivitet, der har foregået. Forsøgsdesignet vil typisk involvere udtagning af muskelvæv i begge 51
ben (muskelbiopsier), med henblik på at afdække de tilgrundliggende cellulære mekanismer. Hvilke positive effekter har fysisk aktivitet? At påbegynde et mere aktivt liv er oftest et bevidst valg, der som regel involverer en omlægning af livsstil. Ved sammenligning af fysisk aktive personer med en inaktiv kontrolgruppe kan det være et problem at isolere det fysiske aspekt af en sådan ændring. Veltrænede har således ofte en lavere fedtprocent og en øget total muskelmasse, hvilket i sig selv er gavnligt for insulinfølsomheden, ligesom de bevidst eller ubevist udviser en sundere livsstil generelt. Betydningen af disse mere indirekte effekter af et fysisk aktivt liv skal naturligvis ikke nedtones, men er ikke direkte omfattet af denne artikel. Akut arbejde eller træning! Både efter akut arbejde og efter længerevarende træning (gentaget akut arbejde) er der observeret en bedre insulinfølsomhed i muskulaturen. Det har ledt til en del kontroverser om, hvorvidt en bedre insulinfølsomhed med træning blot er en effekt af det sidste akutte arbejde. Det er dog vist, at en bedre insulinfølsomhed som følge af 10 ugers et-bens træning stadigvæk kan måles 6 dage efter træningens ophør. Dette er i modsætning til effekten af akut arbejde, der normalt har fortaget sig fuldstændigt indenfor 24 timer. Dette indikerer, at der er en kvalitativ fordel ved længerevarende træningsperioder med henblik på at forbedre insulinfølsomheden. En effekt af træning kan i teorien anskues som den kumulerede effekt af gentaget arbejde. Det er dog ikke ensbetydende med, at mekanismerne bag bedre insulinvirkninger efter akut arbejde og træning er identiske. Insulinfølsomheden vil for det enkelte individ i mange situationer være påvirket både af træningstilstanden men også af det sidst udførte arbejde, og forskningen har derfor dækket begge felter. Akut arbejde! En times intenst arbejde med lårmuskulaturen i det ene ben har vist sig at resultere i en fordobling af glukoseoptagelsen under efterfølgende insulinstimulation. Dette ses uden nævneværdige forskelle i blodgennemstrømning eller forbrug af insulin benene imellem, hvilket indikerer, at den bedre insulinvirkning efter akut arbejde skal tilskrives et intracellulært fænomen. En times intenst arbejde medfører en markant nedgang i glykogenindholdet i muskulaturen. Hvis man ad anden vej end arbejde sænker musklers glykogenindhold (f.eks. ved faste eller ad farmakologisk vej) observerer man, at muskulaturens insulinfølsomhed til glukoseoptagelse og -lagring er forhøjet. Det er derfor givet, at det lavere glykogenindhold i sig selv er en del af forklaringen på den forhøjede glukoseoptagelse under insulinstimulation efter arbejde. Selv efter at glykogenlagrene er genopbygget, udviser tidligere arbejdet muskulatur en øget insulinfølsomhed, og et lavt glykogenindhold er altså ikke den eneste forklaring på fænomenet. Desuden er det værd at bemærke, at en sænkning af glykogenindholdet er unikt for den akutte arbejdssituation, da længerevarende træning blandt andet er karakteriseret ved at øge glykogenlagrenes størrelse ved en proces, der kaldes glykogensuperkompensation, og til trods herfor udviser muskulaturen stadig en øget insulinfølsomhed. På det cellulære niveau ved vi i dag, at forudgående arbejde forbedrer insulins virkning med hensyn til at rekruttere glukosetrans- 52
portører til overflademembranen og til at aktivere glykogensyntase. Den centrale arbejdshypotese i dag er, at dette sker ved, at et eller flere trin i insulins intracellulære signalkaskader forstærkes af forudgående arbejde. Dette er dog endnu ikke bevist. Hvis denne teori er korrekt kræves det, at det forudgående arbejde aktiverer signalmolekyler som direkte eller indirekte afstedkommer modifikationer i insulins signalkaskade. På det seneste er der kommet fokus på et enzym kaldet AMPaktiveret protein kinase (AMPK), der aktiveres når energiniveauet i muskulaturen falder, eksempelvis under arbejde (se evt. figur 1). Længerevarende farmakologisk aktivering af denne kinase har hos både sunde og diabetiske rotter vist sig at resultere i en forbedret insulinfølsomhed, svarende til den man ser efter arbejde. Den endelige kobling mellem AMPK-aktivering og øget insulinfølsomhed er endnu ikke bevist, men forskningen på feltet er intens, blandt andet fordi forståelsen af disse forhold i teorien kan lede til udviklingen af en tablet, som ville kunne have de samme gavnlige effekter som fysik aktivitet, i det mindste på insulinfølsomheden i muskulaturen. Træning! Længerevarende træning adskiller sig fra akut arbejde ved at kunne resultere i mere grundlæggende adaptationer i muskulaturen, eksempelvis dannelse af flere og/eller nye proteiner i muskelcellerne. Blandt andet inspireret af forskningen i akut arbejde har en del studier fokuseret på intracellulære adaptationer som forklaring på den bedre insulinvirkning med længerevarende træning. Selvom data på området langt fra er entydige, er der dog indikationer på, at træning, i modsætning til akut arbejde, kan forbedre visse dele af den intracellulære signalering, der reguleres af insulin. Træning har også vist sig at medføre markante stigninger i muskelcellernes totale intracellulære indhold af glukosetransportører. Dette øger cellernes potentiale for optagelse af glukose under tilstedeværelsen af insulin. Foruden disse intracellulære adaptationer viser nyere forskning også, at den samme totale blodgennemstrømning kan dække over meget store variationer i hvor effektivt blodet distribueres i muskulaturen. Dette har betydning for tilførslen af både glukose og insulin til muskelcellerne, og dermed også for glukoseoptagelsen i muskulaturen. Som tidligere nævnt har insulin i sig selv en positiv effekt på fordelingen af blodet i muskulaturen blandt andet ved at rekruttere (åbne) flere kapillærer. Denne effekt af insulin har hos rotter desuden vist sig at forbedres med træning. Dette er endnu ikke vist hos mennesker, men det er et hedt forskningsemne.tilsvarende er den veldokumenterede positive effekt af træning på antallet af kapillærer i muskulaturen blevet tillagt markant større betydning med henblik på at forklare en forbedret insulinfølsomhed med træning. Hvilken type fysisk aktivitet bør anbefales? Som gennemgået tyder det på, at der er kvalitative fordele ved længerevarende træning med henblik på at forbedre insulinfølsomheden. Selv for personer, der har trænet i flere år, vil en pause på blot 10 dage kunne medføre en nedgang i insulinfølsomheden. Dette er med til at pointere vigtigheden af en regelmæssig aktiv livsførelse. Da effekten af træning manifesteres i den arbejdede muskulatur, vil arbejde med store muskelgrupper desuden være fordelagtigt. Det har generelt været antaget, at insulinfølsomheden primært øges ved udholdenhedstræning, 53
dvs. træning med moderat intensitet af længere varighed. En sammenfatning af studier fra 1984 og frem demonstrerer således at moderat intens træning 3 gange om ugen af 30-45 minutters varighed er nok til at forbedre insulinfølsomheden. Effekten af udholdenhedstræning er demonstreret både hos unge og ældre, og ikke mindre væsentligt hos personer med type 2 diabetes. Mere markante effekter af træning opnås dog ved en større træningsindsats, men som vejledning vil regelmæssig deltagelse i de fleste af de klassiske idrætsgrene kunne forbedre insulinfølsomheden også på motionistniveau. På det seneste er der kommet fokus på styrketræning som et middel til at forbedre insulinfølsomheden. Den gavnlige effekt af styrketræning hænger givetvis sammen med at muskelmassen forøges. For personer, der af forskellige grunde ikke kan eller ønsker at udføre udholdenhedstræning, er styrketræning altså et alternativ. Det skal slutteligt pointeres, at der til enhver tid er en additiv effekt af fysisk aktivitet og et samtidigt vægttab med hensyn til forbedring af insulinfølsomheden. Det vil sige, at de mest markante effekter opnås ved at kombinere motion med en reduktion af kroppens fedtlagre. Et øget totalt energiforbrug som følge af en mere aktiv livsstil vil for nogle resultere i et samtidigt vægttab, men for de fleste er det nødvendigt samtidigt bevidst at kontrollere energiindtagelsen ved diæt. For at modvirke den dramatiske stigning i forekomsten af type 2 diabetes er det nødvendigt at inspirere unge som ældre til at holde idealvægten og leve et mere fysisk aktivt liv. Selv om de fleste ved at det er sundt for kroppen at være fysisk aktiv, er der mange, der ignorerer det. Dette er en central samfundsmæssig udfordring, der skal løses. Opsummering: En forringet insulinfølsomhed til stimulering af glukoseoptagelsen i Forfatterne kan kontaktes via Email på adresserne: cfrosig@ifi.ku.dk og jwojtazsewski@aki.ku.dk. muskulaturen er en del af forklaringen på en lang række af de komplikationer, der forekommer hos personer med type 2 diabetes. En forringet insulinvirkning kan skyldes genetisk disponering, men kan også tilskrives overvægt og fysisk inaktivitet. Både akut udført arbejde og længerevarende træning forbedrer insulinfølsomheden, specifikt i de muskler, der har været aktive. Baggrunden for de gavnlige effekter af fysisk aktivitet er ikke fuldt forstået, men både tilførslen af glukose og insulin til muskulaturen samt insulins intracellulære signalering synes at kunne forbedres. Regelmæssig deltagelse i de fleste idrætsgrene vil kunne forbedre insulinfølsomheden selv ved moderat intensitet. For yderligere information henvises til: 1) Ugeskrift for Læger, 2002, 16 (indeholder en række relevante oversigtsartikler) 2) Erik A Richter. Glucose utilization. In: Handbook of Physiology. Section 12: Exercise: Regulation and integration of multiple systems, edited by Rowell LB and Shepherd JT. New York: Oxford University Press, 1996, p 912-951 3) Diabetesforeningens hjemmeside: www.diabetes.dk 54