DIAGNOSTICERING A) SCREENING

DIAGNOSTICERING A) SCREENING Systematisk populationsbaseret screening For ca. 20 år siden blev 2/3 af prostatacancer (PC) patienterne herhjemme diagnosticeret med avanceret og inkurabel sygdom. I dag har den usystematiske Prostata Specifikt Antigen (PSA) screening sammen med en mere aggressiv behandlingsstrategi medført at ca. 2/3 af PC patienterne på diagnosetidspunktet nu har klinisk lokaliseret og dermed potentielt kurable sygdom (1,2). Aktiv opsøgning herunder screening kan således fremrykke tidspunktet for diagnosen og detektere PC, mens patienterne endnu er indenfor teoretisk rækkevidde af kurativ terapi. Da PC har et yderst varieret og svært forudsigeligt forløb, er det derimod med forhåndenværende screeningsværktøj langt mindre sandsynligt, at screening tillige vil kunne reducere morbiditet og mortalitet af denne sygdom uden en samtidig uacceptabel stor overbehandling. Som forventet har introduktionen af PC screening initialt medført en incidensstigning, en ændret og mere gunstig stadiefordeling, og en markant øgning af intenderet kurative behandlinger i USA og herhjemme (3, 4). PC screening er imidlertid omkostningstung og vil formentlig kun medføre en marginal gevinst i form af vundne leveår, da medianalderen ved død af PC er høj (5-7). En lang naturhistorie og høj prævalens af små cancere, der langt fra alle udvikler sig til klinisk manifest sygdom, vil betyde en risiko for overdiagnostik og overbehandling med deraf følgende tab i livskvalitet (8,9). Dette har såvel et Cochrane review (10) samt to store PC screeningsstudier entydigt dokumenteret (11,12). Det Europæiske studie (ERSPC) fandt i modsætning til det amerikanske at screening medførte en reduktion i PC mortalitet, men dette til gengæld på bekostning af en uacceptabel sygeliggørelse og overbehandlingen - the number needed to screen og the number needed to treat var hhv. 1410 og 48 for hvert sparet prostatacancer relateret dødsfald med en 9 års opfølgning. (11). Den her demonstrerede overbehandling ses forventeligt at aftage i takt med en længere opfølgningsperiode (13). Det er tilmed teoretisk vist, at tager man udover overbehandling højde for den biopsispecifikke dødelighed vil resultatet af PSA screening i ERSPC undersøgelsen tabe fremfor at vinde leveår (14). Den svenske sub-population i ERSPC har med 14 års median opfølgning fundet et mere gunstigt forhold mellem det nødvendige antal screenede og behandlede 293/12 for at forhindre et PC relateret dødsfald (15). Den svenske population (n=4.200) blev testet hvert andet år i modsætning til hvert fjerde år i Rotterdam

populationen (n=13.300). Det svenske fund svækkes ved at udgøre subanalyse af forhold ERSPC og at sygdomsstadiet hos patienterne i kontrol og interventionsarmen ikke fandtes overbevisende sammenlignelige. Endelig modtog under halvdelen af de diagnosticerede patienter i screeningsarmen umiddelbar aktiv behandling. Samtidig er der publiceret 20 års opfølgningsdata fra et andet svensk randomiseret screeningsstudie primært baseret på DRE og siden kombineret med PSA (16). Her fandt man i modsætning til Göteborg studiet ingen statistisk signifikant langtidseffekt af screeningen af de 1.500 patienter. Studiet har flere svagheder, herunder at omkring en fjerdedel af de randomiserede patienter ikke deltog, ligeså mange modtog ingen kurativ intendere behandlingsforsøg og at halvdelen af de diagnosticerede patienter senere døde af prostatacancer. I et tredje svensk studie analyserede man PSA værdi hos knapt 1.200 60 årige mænd som i 1981 havde afleveret en blodprøve og siden fulgt i 25 år (17). I denne periode udviklede 43 mænd PC og 35 døde heraf. PSA værdien som 60 årig fandtes at korrelere signifikant til livstidsrisiko for udvikling af metastaserende PC og død heraf. Med en PSA værdi under 1,0 ng/ml var den 60 årige mand sikret herimod. Aktuelt har sågar US Preventive Services Task Force klart anbefalet afstandtagen fra PSA baseret screening for PC (18). En vis usystematisk PSA-screening må forventes alene på baggrund af medieomtale og pres fra patientgrupper. Mænd, der ønsker PSA måling, bør omhyggeligt informeres om mulige konsekvenser af resultatet. Familiær disposition Der ses en klar tendens til familiær ophobning af PC. Har en mand to eller flere nære slægtninge med PC (far, farbror, farfar, bror, morfar eller morbror) er hans egen risiko for at udvikle PC mere end 10 gange øget i forhold til baggrundsbefolkningen (19,20). I en undergruppe på ca. 10 % af PC tilfældene er der tale om en egentlig arvelig form af PC med 3 eller flere nære slægtninge, heraf mindst 2 med debut < 55 år (21). Arvelig PC debuterer typisk 6-7 år tidligere end spontan opstået PC og adskiller sig ikke i øvrigt med sikkerhed i forhold hertil (22). Derfor anbefales årlig PSA kontrol og rektaleksploration påbegyndt ved 50-årsalderen, dog senest 5 til 10 år før den tidligste debutalder for PC i familien. Kontrollerne bør ophøre, når manden når en alder, hvor kurativ terapi ikke længere er aktuel.

REKOMMANDATIONER På grund af en dokumenteret stor overdiagnosticering og overbehandling kan systematisk screening for prostatacancer med den eksisterende viden ikke anbefales. Det anbefales at mænd med to eller flere nære slægtninge med tidlig opstået prostatacancersygdom årligt får foretaget PSA måling og rektaleksploration påbegyndt ved 50- årsalderen, dog senest 5 til 10 år før den tidligste debutalder for PC i familien. B) PRÆHOSPITALSFASE den asymptomatiske mand Begrundet mistanke om prostatacancer Der er hos den asymptomatiske mand begrundet mistanke om prostatacancer (PC) og dermed grund til henvisning til urolog, hvis rektaleksploration giver mistanke om kræft (hård, uregelmæssig, asymmetrisk prostata), eller hvis PSA overstiger den aldersspecifikke grænseværdi (tabel 1) samtidig med at urinvejsinfektion er udelukket. Vurdering mhp. initiering af et accelereret pakkeforløb sker efter henvisning og/eller patient er vurderet af urolog. Formålet med pakkeforløbet er, at kræftpatienten skal opleve et veltilrettelagt, helhedsorienteret fagligt forløb uden unødig ventetid i forbindelse med udredning, initial behandling og efterforløbet, rehabilitering og palliation, med det formål at forbedre prognosen og livskvaliteten for patienterne. Tabel 1. Aldersrelaterede grænseværdier for PSA Alder Henvisning Under 60 år > 3,0 ng/ml 60 70 år > 4,0 ng/ml Over 70 år > 5,0 ng/ml Da prostatavolumen tiltager med alderen (23), stiger PSA værdien tilsvarende hos den enkelte mand livet igennem (24). Begrundelsen for valget af den differentierede PSA grænseværdi har derfor været et ønske om at øge PSA testens sensitivitet og derved opnå tidligere diagnostik af klinisk relevant sygdom hos yngre mænd, samtidigt med at øge PSA testens specificitet og derved nedsætte risikoen for overdiagnostik og deraf følgende risiko for overbehandling af klinisk insignifikant

sygdom hos ældre mænd. Valget af de eksakte grænseværdier (3-5 ng/ml) er, på trods af deres ligeså arbitrære natur som den hidtil anvendte (4,0 ng/ml), foretaget i et forsøg på at gøre forholdet operationelt i den kliniske hverdag. Der er ikke international konsensus om anvendelse af aldersrelaterede PSA-grænser, men af praktiske grunde kan aldersrelaterede grænser som anført i tabel 1 anvendes. Tabel 2. Fordele og ulemper ved testning for PSA Fordele ved PSA test Ulemper ved PSA test Beroligelse hvis testen er normal Falsk positiv resultat / Falsk negativ resultat Vil kunne opdage kræften på et tidligt tidspunkt, hvor der er mulig effekt af helbredende behandling Ved effektiv behandling kan man undgå symptomerne på avanceret cancer samt tidlig død PSA kan ikke skelne mellem indolent og aggressiv prostatacancer Transrektal biopsitagning er ubehagelig og kan medføre infektion og blødning Risiko for betydelig overbehandling, unødige bivirkninger og sygeliggørelse Har manden efter moden overvejelse besluttet sig for at få foretaget en PSA måling, der senere viser sig at ligge over den aldersmæssige grænseværdi, skal lægen informere vedkommende om, hvad de videre undersøgelser og evt. behandling vil indebærer af ulemper og fordele. Patienten kan herefter ved ønske herom henvises hertil. Hos den praktiserende læge skal patienten således informeres om henvisning med henblik på en transrektal ultralydsundersøgelse med biopsitagning for PC, samt hvor og hvornår undersøgelsen forventes at ville finde sted. RESUME Begrundet mistanke om prostatacancer: abnorm rektaleksploration og/eller forhøjet PSA Et evt. pakkeforløb initieres af urolog PSA stiger med alderen og grænseværdien er dermed aldersafhængig REKOMMANDATIONER PSA måling er ikke indiceret hos symptomfrie mænd med normal rektaleksploration og uden arvelig disposition. Tages prøven alligevel i denne gruppe bør det kun ske efter drøftelse med patienten, C) SYMPTOMATOLOGI om fordele og ulemper.

På baggrund af usystematisk PSA testning diagnosticeres PC til stadighed hyppigere tilfældigt som en symptomfri tilstand. Tilsvarende leder PSA måling i forbindelse med udredning og behandling af obstruktive vandladningssymptomer (LUTS Lower Urinary Tract Symptoms) uden årsagssammenhæng hyppigt til PC diagnosen, da begge tilstande snarere er reglen end undtagelsen efter 60 års alderen (25-27). Nogle mænd diagnosticeres dog fortsat pga. metastasesymptomer. Lokaliseret PC er oftest uden ledsagesymptomer. Hæmaturi, hæmospermi samt nedsat ejakulatvolumen kan optræde som debutsymptomer (28), ligesom den voksende tumor om end ikke typisk kan give anledning til LUTS (25). Lokalt avanceret PC, som vokser uden for prostatas kapsel kan give anledning til ukarakteristiske smerter og ved afklemning af ureteres kan hydronefrose og uræmi være debutsymptom. Regionale lymfeknudemetastaser kan føre til lymfeødem af underekstremiteter og genitalia og kan ligeledes give anledning til obstruktion af ureteres. Metastaserende PC medfører hyppigt knoglesmerter, frakturer og medullær kompression, men også almensymptomer som anæmi, træthed og vægttab kan føre til diagnosen (29). RESUME Lokaliseret prostatacancer er oftest uden ledsagesymptomer herunder vandladningsgener, hvilket vanskeliggør udvælgelsen af mænd til PSA undersøgelse. Ved dissemineret sygdom dominerer symptomer relateret til knogle- og lymfeknudespredningen. D) DIAGNOSTISK UDREDNING De tre etablerede diagnostiske metoder ved PC er rektaleksploration (DRE) med angivelse af det kliniske T-stadie, PSA måling og transrektal ultralydsskanning af prostata (TRUS) med biopsier. Diagnosen verificeres histologisk, medens entydige DRE og PSA fund kun i undtagelsestilfælde alene vil kunne berettige endokrinbehandling som f.eks. kastrationsbehandling. Udredningen bør altid individualiseres og den diagnostiske intensitet indrettes efter patientens samlede situation herunder f.eks. alder og almentilstand og det dermed forbundne terapeutiske mål.

Rektaleksploration (DRE) Ved DRE er den maligne prostata ofte hård og uregelmæssig. De fleste tumorer er beliggende i den perifere zone og er derfor i teorien palpable ved størrelse over 2 ml (30), men mere central beliggenhed og lille tumorvolumen gør størstedelen af tidlige cancere impalpable. DRE har derfor en ringe sensitivitet. Specificiteten ved DRE er tilsvarende lav afhængig af T-kategori (31-33). I et stort amerikansk screeningsstudie fandtes den positive prædiktive værdi af DRE kun at være 21 % (34). Er prostata dårligt afgrænset med induration også udenfor selve kirtlen, er den maligne diagnose mere sandsynlig. DRE bør lede til af angivelse af ct-stadiet. PSA Analyse af PSA er i dag den i særklasse mest betydningsfulde metode til hjælp ved diagnostik af PC (35), men også ved monitorering af sygdommen og dennes behandling (36). Forhøjet PSA i serum udviser bedre sensitivitet og højere positiv prædiktiv værdi end DRE (34). Med hensyn til indikation for og tolkning af PSA måling henvises til særskilt afsnit (Tumormarkører). TRUS Transrektal ultralydscanning (TRUS) er en integreret del i udredningen af PC. TRUS bør derfor udføres på urologiske afdelinger (37). Ved TRUS analyseres kirtlens ekkomønster og der foretages samtidig volumenbestemmelse. Ved påvist PC anvendes TRUS også ved stadieinddeling. PC kan præsentere sig meget forskelligt ved TRUS og den klassiske hypoekkotiske forandring i prostatas periferzone ses langtfra altid (38,39). Mens den billeddiagnostiske værdi ved TRUS er begrænset, er TRUS værdifuld i forbindelse med målrettede biopsier. TRUS med biopsi opdager 50 100 % flere tumorer end DRE og en større del er i et tidligt stadium (40,41). Tre ud af fire TRUS-fund, som leder til biopsi, er dog falsk positive (42). Prostatabiopsier Ultralydsvejledte transrektale 18G biopsier udgør standard materialet til histologisk vurdering. Multiple biopsier kan under antibiotisk dække og under pausering med antikoagulationsbehandling udføres med kun lille og acceptabel risiko for bivirkninger (43,44). Detektionsraten er vist at falde med faldende antal biopsier, og kun i tilfælde med PSA niveau >10 ng/ml og samtidig palpabel tumor findes raten adækvat ved få dirigerede biopsier (45). Det nødvendige antal biopsier for

optimal cancer detektion er fortsat kontroversielt. De fleste studier med et højere antal biopsier ved end de traditionelle sekstantbiopsier finder samstemmende en øget detektionsrate (46). Det rekommanderes derfor at der tages minimum 10 biopsier medinddragende den posterolaterale del af periferzonen fra basis til apeks, som er den mest almindelige lokalisation for tidlig PC. Derimod er der pga. af den ringe cancerforekomst ikke indikation for rutinemæssigt at medinddrage transitionszonen i det primære biopsisæt (47,48). I et retrospektivt opgjort materiale omfattende biopsier på 2.674 patienter påvistes en signifikant højere detektionsrate ved anvendelse af end fire frem for side fire ultralydsprobe (49). Hvis det første sæt biopsier er uden malignitet, kan rebioptering være påkrævet. I det andet sæt biopsier er cancer detektionen da fundet at udgøre 10-35 % (50-52). Ved påvist high-grade prostatic intraepithelial neoplasia (HGPIN) eller atypical small acinar proliferation (ASAP) vil prostata meget hyppigt (>50 %) rumme cancer, hvorfor rebioptering er indiceret (53,54). Ved ekstensiv biopsitagning kan analgesi være relevant. En periprostatisk infiltration med lokal anæstesi synes at yde optimal effekt i forhold til tilgængelighed og komplikationsrate (55). Der anbefales brug af profylaktisk antibiotikum i forbindelse med bioptering af prostata. Hyppigst anvendte antibiotikum er på trods af et stigende antal resistente E. coli stammer ciprofloxacin. Der foreligger ikke tilstrækkelig evidens for at anbefale det ene regime frem for det andet. EAU planlægger retningslinjer på området. RESUME Udredningen bør individualiseres og den diagnostiske intensitet indrettes efter patientens samlede situation og det dermed forbundne terapeutiske mål. Diagnostiske metoder: Rektaleksploration med angivelse af ct-stadiet PSA måling Transrektal ultralydsskanning af prostata (TRUS) med minimum 10 biopsier De fleste tumorer er beliggende i periferzonen. Multiple biopsier kan under antibiotisk dække udføres med kun lille og acceptabel risiko for bivirkninger. Der bør i standardudredningen foretages minimum 10 biopsier. Der er ikke indikation for rutinemæssigt at medinddrage transitionszonen i det primære biopsisæt. Hvis det første sæt biopsier er benignt kan rebioptering være påkrævet, især ved påvisning atypical small acinar proliferation (ASAP). Ved behov for analgesi anbefales en transrektal periprostatisk infiltration med lokal anæstesi.

REKOMMANDATIONER Udredningen bør individualiseres Bør indbefatte: Rektaleksploration med bestemmelse af det kliniske T-stadie PSA måling hos mænd medsymptomer som kan forårsages af prostatacancer Transrektal ultralydsskanning af prostata med minimum 10 biopsier Diagnosen skal som hovedregel verificeres histologisk Hvis det første sæt biopsier er benignt men indeholder atypical small acinar proliferation (ASAP) er rebioptering indiceret Referencer: 1. Borre M, Nerstrøm B, Overgaard J. The natural history of prostate carcinoma based on a Danish population treated with no intention of cure. Cancer 1997; 80:917-28. 2. Borre M, Iversen P, Bendixen A, Iversen MG, Kehlet H. Organising and early results after radical prostatectomy in Denmark January 1th 2004-April 1th 2007. Ugeskr Læger 2008; 170/34:2545-9. 3. Lu-Yao GL, Greenberg ER. Changes in prostate cancer incidence and treatment in USA. Lancet 1994; 343:251-4. 4. Daprocadata årsrapport 2011. https://www.sundhed.dk/content/cms/86/15686_årsrapport_2011_daprocadata.pdf 5. Whitmore WF, Jr. Localised prostatic cancer: management and detection issues. Lancet 1994; 343:1263-7. 6. Optenberg SA, Thompson IM. Economics of screening for carcinoma of the prostate. Urol Clin North Am 1990; 17:719-37. 7. Littrup PJ. Future benefits and cost-effectiveness of prostate carcinoma screening. American Cancer Society. Cancer 1997; 80:1864-70. 8. Torp-Pedersen S, Iversen P. Screening for prostate cancer. Eur Urol Update Series 1993;2:114-9. 9. McNaughton CM, Ransohoff DF, Barry MJ. Early detection of prostate cancer. Serendipity strikes again. JAMA 1997; 278:1516-9.

10. Ilic D, O'Connor D, Green S,Wilt T. Screening for prostate cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD004720. DOI: 10.1002/14651858. CD004720.pub2. 11. Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 360;13 March 26, 2009. 12. Andriole GL, Grubb III RL, Buys SS et al. Mortality results from a randomized prostatecancer screening trial. N Engl J Med 360;13 March 26, 2009. 13. Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ et al. Prostate-cancer mortality at 11years of follow-up. N Engl J Med 2012;366:981 90. 14. Boniol M, Boyle P, Autier P, Ruffi A, Perrin P. Critical role of prostate biopsy mortality in the number of years of life gained and lost within a prostate cancer screening programme. BJU Int. 2012 Sep 18. doi: 10.1111/j.1464-410X.2012.11513.x. [Epub ahead of print]. 15. J. Hugosson, S. Carlsson, G. Aus, et al. Mortality results from the Göteborg randomised population-based prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol, 2010;11:725 32. 16. Sandblom G, Varenhorst E, Rosell J et al.randomised prostate cancer screening trial: 20 year follow-up. BMJ 2011; 342:d1539. 17. A.J. Vickers, A.M. Cronin and T. Bjork, et al. Prostate specific antigen concentration at age 60 and death or metastasis from prostate cancer: case-control study. BMJ 2010, 341;c4521. 18. Moyer VA, on behalf of the U.S. Preventive Services Task Force.Screening for Prostate Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med 2012;157:120 34. 19. Steinberg GD, Carter BS, Beaty TH, Childs B, Walsh PC. Family history and the risk of prostate cancer. Prostate 1990;17(4):337-347. 20. Gronberg H, Damber L, Damber JE. Familial prostate cancer in Sweden. A nationwide register cohort study. Cancer 1996;77:138-43. 21. Carter BS, Beaty TH, Steinberg GD, Childs B, Walsh PC. Mendelian inheritance of familial prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:3367-71. 22. Bratt O. Hereditary prostate cancer: clinical aspects. J Urol 2002;168:906-13. 23. Berry SJ, Coffey DS, Walsh PC et al. The development of human benign prostatic hyperplasia with age. J Urol 1984; 132:474-479.

24. Oesterling JE, Jacobsen SJ, Chute CG et al. Serum prostate-specific antigen in a community-based population of healthy men. Establishment of age-specific reference ranges. JAMA 1993; 18;270(7):860-4. 25. Collin SM, Metcalfe C, Donovan J et al. Associations of lower urinary tract symptoms with prostate-specific antigen levels, and screen-detected localized and advanced prostate cancer: a case-control study nested within the UK population-based ProtecT study. BJUI 2008. 26. Martin RM, Vatten L, Gunnell D et al. Lower urinary tract symptoms and risk of prostate cancer: The HUNT 2 Cohort, Norway. Int J Cancer 2008 Jul 25. 27. Borre M. Screening by lower urinary symptoms vs asymptomatic prostate-specific antigen levels leading to radical prostatectomy in Danish men: tumour characteristics and treatment outcome. BJU int 2009 E-pub. 28. Brawer MK. The diagnosis of prostatic carcinoma. Cancer 1993; 71(3 Suppl):899-905. 29. Rana A, Chisholm GD, Rashwan HM et al. Symptomatology of metastatic prostate cancer: prognostic significance. Br J Urol 1994; 73(6):683-6. 30. Carvalhal GF, Smith DS, Mager DE et al. Digital rectal examination for detecting prostate cancer at prostate specific antigen levels of 4 ng/ml or less. J Urol 1999;161:835-9. 31. Varenhorst E, Berglund K, Lofman O et al. Inter-observer variation in assessment of the prostate by digital rectal examination. Br J Urol 1993; 72(2):173-6. 32. Chodak GW. Early detection and screening for prostatic cancer. Urology 1989; 34:10-2. 33. Pedersen KV, Carlsson P, Varenhorst E et al. Screening for carcinoma of the prostate by digital rectal examination in a randomly selected population. BMJ 1990; 300:1041-4. 34. Catalona WJ, Richie JP, Ahmann FR, Hudson MA, Scardino PT, Flanigan RC et al. Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men. J Urol 1994; 151(5):1283-90. 35. Polascik TJ, Oesterling JE, Partin AW. Prostate specific antigen: a decade of discovery what we have learned and where we are going. J Urol 1999;162:293-306. 36. Oesterling JE. Prostate specific antigen: a critical assessment of the most useful tumor marker for adenocarcinoma of the prostate. J Urol 1991; 145:907-23.

37. Colstrup H, Bagi P, Pedersen KV, Barlebo H, Svanholm H, Torp-Pedersen ST. Tranrektal ultralydsscanning. Ugeskr Laeger 2001; 163:1-4. 38. Ellis WJ, Chetner MP, Preston SD, Brawer MK. Diagnosis of prostatic carcinoma: the yield of serum prostate specific antigen, digital rectal examination and transrectal ultrasonography. J Urol 1994;152:1520-5. 39. Lee F, Torp-Pedersen ST, Siders DB et al. Transrectal ultrasound in the diagnosis and staging of prostate cancer. Radiology 1989;170:609-15. 40. Lee F, Littrup PJ, Torp-Pedersen ST, Mettlin C et al. Prostate cancer: comparison of transrectal US and digital rectal examination for screening. Radiology 1988; 168:389-94. 41. Gustafsson O, Norming U, Almgard LE et al. Diagnostic methods in the detection of prostate cancer: a study of a randomly selected population of 2,400 men. J Urol 1992; 148:1827-31. 42. Norming U, Højsæter PÅ, Norlén BJ et al. Imaging in the diagnosis and assessment of prognosis in localized prostate cancer. Scand J Urol Nephrol 2003; 162:89-106. 43. Aus G, Ahlgren G, Bergdahl S, Hugosson J. Infection after transrectal core biopsies of the prostate risk factors and antibiotic prophylaxis. Br J Urol 1996;77:851-5 44. Collins GN, Lloyd SN, Hehir M, McKelvie GB. Multiple transrectal ultrasound-guided biopsies true morbidity and patient acceptance. Br J Urol 1993;71:460-3. 45. Aus G, Ahlgren G, Hugosson J, Pedersen KV, Rensfeldt K, Soderberg R. Diagnosis of prostate cancer: optimal number of prostate biopsies related to serum prostate-specific antigen and findings on digital rectal examination. Scand J Urol Nephrol 1997;31:541-4. 46. Eskew LA, Bare RL, McCullough DL. Systemic 5 region prostate biopsy is superior to sextant method for diagnosing carcinoma of the prostate. J Urol 1997;157:199-202. 47. Morote J, Lopez M, Encabo G, de Torres I. Value of routine transition zone biopsies in patients undergoing ultrasound-guided sextant biopsies for the first time. Eur Urol 1999;35:294-7. 48. Hwang SI, Lee HJ, Cho JY et al. Should transition zone biopsies be added to 12-core systematic biopsies of the prostate? J Clin Ultrasound. 2009;37:281-4. 49. Ching CB, Moussa AS, Li J et al. Does transrectal ultrasound probe configuration really matter? End fire versus side fire probe prostate cancer detection rates. J Urol. 2009 Mar 13. [Epub ahead of print].

50. Applewhite JC, Matlaga BR, McCullough DL. Results of the 5 region prostate biopsy method: the repeat biopsy population. J Urol 2002;168:500-3. 51. Roehrborn CG, Pickers GJ, Sanders JS. Diagnostic yield of repeated transrectal ultrasound-guided biopsies stratified by specific histopathologic diagnosis and prostate specific antigen levels. Urology 1996;47:347-52. 52. Djavan B, Ravery V, Zlotta A et al. Prospective evaluation of prostate cancer detected on biopsies 1,2,3 and 4; when should we stop? J Urol 2001;166:1679-83. 53. Zlotta AR, Raviv G, Schulman CC. Clinical prognostic criteria for later diagnosis of prostate carcinoma patients with initial isolated prostatic intraepithelial neoplasia. Eur Urol 1996;30:249-55. 54. Haggman MJ, Macoska JA, Wojno KJ, Oesterling JE. The relationship between prostatic intraepithelial neoplasia and prostate cancer: critical issues. J Urol 1997;158:12-22. 55. Leibovici D, Zisman A, Siegel YI, Sella A, Kleinmann J, Lindner A. Local anesthesia for prostate biopsy by periprostatic lidocaine injection: a double-blind placebo controlled study. J Urol 2002;167:563-5.