Hvilke stoffer er hormonforstyrrende? Hvad betyder de for vækst/fertilitet/sygdomme? Professor Tina Kold Jensen Rigshospitalet Afdeling for Vækst og Reproduktion Syddansk Universitet, Afdeling for Miljømedicin
Formål At vise data, der kan overbevise jer om, at Den føtale udviklingsperiode er et følsomt vindue for senere udvikling af metaboliske sygdomme og sygdomme i reproduktionsorganer Udsættelse for stoffer med hormonforstyrrende virkning i denne periode kan spille en vigtig rolle for udviklingen af disse sygdomme
Effektmål Sædkvalitet Testicular dysgenesis syndrome Hormonforstyrrende stoffer Fedme
Sædkvalitet Volume Koncentration (total sperm count) Morfologi Motilitet
Carlsen et al. BMJ 1992 Year 1940 1950 1960 1970 1980 1990 50 Concentrationr 100 150 Mill/ml Fald i sædkvalitet?
Problemer ved disse studier Deltagerprocent lav Abstinenstid Betydelig biologisk variation (inter- og intraperson) Tid mellem eksponering og prøveopsamling Standardisering af metoder til vurdering af sædkvalitet (volumen, koncentration, morfologi, bevægelighed)
Andersen et al human Reprod 2000. 0 >0 - <10 10- <20 20- <30 30- <40 Categories of sperm concentration (mio/ml) 40- <50 50- <60 60-<70 70- <80 80- <90 90- <100 100- <110 110- <120 120- <130 130- <140 140- <150 0 2 No. of men (%) 4 6 8 10 21%<20 mill/ml 43% < 40 mill/ml 12 Sperm concentration, young Danish men Værnepligtige
Bonde et al. Scand J Work Environ Health. 1998. Year of birth 1935-49 1950-59 1960-69 1970-75 1979-81 0 Median sperm concentration mill per ml (25-75 percentiles) 20 40 60 80 100 120 140 Fødselskohorteeffekter i sædkvalitet
Skal vi være bekymrede og faldet i sædkvalitet?.vi har jo kun brug for en sædcelle til befrugtning.
Sandsynlighed for graviditet i en cyklus sammenholdt med sædkoncentration Threshold 40 mill/ml Bonde et al. Lancet 1998
Sædkvalitet og mortalitet Jensen et al. Am J Epidemiol 2009.
Effektmål Sædkvalitet Testicular dysgenesis syndrome Hormonforstyrrende stoffer Fedme
Trends i testis cancer incidence Richiardi et al. 2004
Testis cancer hos immigranter Relativ risiko (RR) for testiscancer ifht danske mænd 1. generationsindvandrere RR = 0.37 (0.31-0.43) 2. generations indvandrere RR = 0.88 (0.51-1.53) Myrup C et al. J Natl Cancer Inst. 2008
Forskelle i anormaliteter i kønsorganer hos danske og finske drenge Standardized protocols!!! 10,00 9,00 8,00 7,00 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00 cryptorchidism at birth cryptorchidism at 3 months hypospadias Denmark Finland Boisen et al. Lancet 2004;Boisen et al. JCEM 2005
Testicular Dysgenesis Syndrome Skakkebæk, Main & Rajpert-De Meyts 2001 Environmental factors incl. Endocrine disrupters TESTICULAR DYSGENESIS DISTURBED SERTOLI CELL FUNCTION IMPAIRED GERM CELL DIFFEREN- TIATION REDUCED SEMEN QUALITY CIS TESTICULAR CANCER HYPOSPADIAS Genetic defects incl. 45,X/46,XY and point mutations DECREASED LEYDIG CELL FUNCTION ANDROGEN INSUFFICIENCY TESTICULAR MALDESCENT IMPAIRED LEYDIG CELL FUNCTION IN ADULT LIFE
Trends i kvindelig reproduktion? Svært at måle, da det kræver mere invasive studier PCOS, endometriose og aborter er måske stigende men måske diagnose bias Brystkræftincidens stigende Pubertet og brystudvikling tidligere Breast development Menarche Askglæde et al Pediatrics 2009
Effektmål Sædkvalitet Testicular dysgenesis syndrome Hormonforstyrrende stoffer Fedme
Hormonforstyrrende stoffer Udsættelse for miljøkemikalier med hormonforstyrrende virkning især som foster kan medføre senere problemer med den mandlige forplantningsevne Polychlorerede biphenyler (PCBer) DDT/DDE Perfluorinerede oktanforbindelser Phthalater Bisphenol A Mixture effects! Sharpe et al. Lancet 1993
Mixture effekter Hass et al. Environ Health Perspect 2007.
Udsættelse for DES som foster øger risiko for: Misdannelser i mandlige kønsorganer Misdannelser i kvindelige kønsorganer Nedsat sædkvalitet? Testis cencer? Nedsat kvindelig fertilitet Tidlig menopause Uregelmæssig menstruation Tidlig menopause Nedsat fertilitet hos børnebørn (piger)
Perflourinated compounds F PFSs er vand og smuds afvisende Anvendt i stigende grad til genbrugspapir PFSs kan migrere til fødevarer Perfluorooctanesulfonate (PFOS) F F F F F F F F F F F F F Perfluorooctanoate (PFOA) F COOH F F F F F F F F F F F F F F F F F SO 3 H
Isbjørne
PFAA og sædkvalitet hos danske værnepligtige Joensen et al. Environ Health Perspect 2009.
Infertilitet og PFOA/PFOS Fei et al. Hum Reprod 2009
Phthalater Multifunktionelle kemikalier Holder på farve i kosmetikprodukter og cremer Opløsningsmiddel til maling, lim og insektspray Blødgør plastic og medicinsk udstyr inkl. blodposer, dialysekatetre Findes i luft, mad og drikkevand!
Næsten alle har phthalater i urin Mono phthalates % of maternal urine in pregnancy % of placenta homogenate % of breast milk mmp 50 54 95 mep (mehhp) 98 100 100 mbp 97 100 100 mibp 74 mbzp 94 58 100 mehp (mehhp, meohp) 78 (98,94) 100 100 mop 0 mcpp 69 minp 0 100 Main et al, EHP, 2006 and Swan, Calafat and others EHP 2006
For tidligt fødte børn Calafat et al. Environ Health Perspec 2009
Bisphenol A (BPA) Produktion mere end 6.5 mill ton
Effektmål Pubertet Sædkvalitet Testicular dysgenesis syndrome Hormonforstyrrende stoffer Fedme
Udvikling af produktion af kemiske stoffer og fedme Ballie-Hamilton 2002
NOAEL and ADI ADI= acceptabel daily dosis NOAEL/100(0) Effekt NOAEL No Observed Adverse Effect Level Dosis mg/kg
DES i dyreforsøg Newbold et al. Int J Androl 2007
NHANES og BPA Iain et al. JAMA 2008
NHANES og phthalat Stahlhut et al. Environ Health Perspect 2007