Notat om unge mænds sædkvalitet og pigers pubertetsstart, herunder brystudvikling mv.

Transkript

1 25. marts 2011 J. nr /2/PSJ Notat om unge mænds sædkvalitet og pigers pubertetsstart, herunder brystudvikling mv. Den menneskelige forplantning har været et centralt punkt i offentlig debat gennem en årrække. I medierne omtales det ofte som en kendsgerning, at unge danske mænds sædkvalitet er faldende og har nået et niveau, hvor en væsentlig del af de unge mænd vil få problemer med at forplante sig naturligt. Evt. henvises der samtidigt til andre formodede kendsgerninger, eksempelvis at hyppigheden af ikke-nedstegne testikler (kryptorkisme) ved fødslen er steget kraftigt, samt at hyppigheden af hypospadi (mundingsmisdannelse af urinrøret) ligeledes er stigende, foruden at forekomsten af testikelkræft er den højeste i verden. En dansk forskergruppe har fremsat en forenende og teoretisk attraktiv hypotese om den mulige betydning af minimale påvirkninger fra hormonlignende stoffer i fostertilværelsen omkring tidspunktet, hvor testiklerne anlægges. Inden for rammerne heraf fremstår det mandlige reproduktionspotentiale som et specielt sårbart angrebspunkt for forandringer i det ydre miljø. Samlet vurderer Sundhedsstyrelsen, at det er en afledt udbredt opfattelse i offentligheden, at mænds reproduktive sundhed i bredeste forstand er truet, og allerede har lidt skade. Sundhedsstyrelsen har gennem en årrække anbefalet og støttet, at der blev iværksat overvågning af mænds sædkvalitet, ligesom styrelsen har peget på betydningen af at udforske samspil mellem mandlig reproduktion og faktorer i det ydre miljø, herunder såkaldte hormonforstyrrende stoffer. Og som det vil fremgå, fastholder styrelsen, at sådanne initiativer fortsat er vigtige i de kommende år. Det kan ikke udelukkes, at sådanne anbefalinger fra Sundhedsstyrelsen kan have medvirket til at skabe det nævnte billede i offentligheden. Sundhedsstyrelsen har dog søgt at imødegå overfortolkning ved at understrege de forbehold, der også hører med. Ved sin seneste gennemgang i 2005 udtalte Sundhedsstyrelsen således, at der endnu så ud til at være lang vej at gå før det vil være sikkert afklaret, om og i hvilket omfang mænds reproduktive sundhed faktisk måtte være truet, og før der vil kunne peges på specifikke årsagsfaktorer, som i givet fald ville gøre det muligt at

2 2 forsyne lovgivere og administrative instanser med effektive beslutningsværktøjer. 1 En så negativ beskrivelse af yngre mænds reproduktionspotentiale, som er beskrevet indledningsvist, må antages at kunne influere på nogle unges selvopfattelse med risiko for et velfærdstab i form af selvstigmatisering eller oplevelsen af at være stigmatiseret i omgivelserne øjne. Alle vil helst ønske, at det kan undgås, at en generations unge indirekte bliver gidsler for en række af de meget forskelligartede formål og interesser, som knytter sig til en for øvrigt nødvendig og ansvarlig samfundsdebat. Bl.a. derfor bør der lægges betydelig vægt på at skelne mellem, hvad der er dokumenteret/ikke dokumenteret og/eller videnskabelig konsensus om, og hvad der må betegnes som mere hypotetisk, hypotesegenererende, omdiskuteret eller evt. ligefrem kontroversielt. Disse hensyn er indgået ved udarbejdelsen af nærværende notat. Optimalt set indgår de også med vægt i medierne samspil med andre aktører på området, herunder med hensyn til de forbehold, som forskerne evt. måtte tage. Forskningsmiljøernes kommunikation har også herhjemme udviklet sig med større bevidsthed om betydningen af offentlighedsinteresse og politisk interesse omkring forskningsresultater og forskningshypoteser. Udsagn fra forskere eller forskergrupper er som regel ikke ensbetydende med videnskabelig endegyldighed. Ofte er forskernes input mest gavnligt ved at rette søgelyset mod uløste problemer og mulige sammenhænge. Nærværende notat var i sit oprindelige udgangspunkt planlagt alene som en opfølgning af Sundhedsstyrelsens notat af 13. juli 2005 vedrørende indsamling af oplysninger om mænds sædkvalitet (overvågningsprogrammet på Rigshospitalet). Spørgsmålet om pigers brystudvikling og pubertetsstart blev inddraget på baggrund af en dansk undersøgelse vedrørende pigers pubertet, hvis hovedfund var, at begyndende brystudvikling kunne erkendes væsentligt tidligere end det var blevet fundet i en tilsvarende undersøgelse ti år tidligere. Notatets formål er især at vurdere, om evidensgrundlaget for at betegne unge danske mænds reproduktionspotentiale som truet er bestyrket eller afsvækket i de seneste år, at se på, om der er grundlag for nye anbefalinger eller pege på konkrete initiativer, samt at se tingene i sammenhæng og dermed tjene den 1 Sundhedsstyrelsen Notat vedrørende indsamling af oplysninger om mænds sædkvalitet.

3 3 offentlige debat. Med de begrundelser, som uddybes i notatet, kan følgende hovedpunkter anføres: RESUMÉ AF SUNDHEDSSTYRELSENS VURDERING VEDRØRENDE UNGE MÆNDS SÆDKVALITET M.V.: 1) Unge danske mænds sædkvalitet er ikke faldende. Systematisk dansk monitorering gennem de seneste 15 år (det danske overvågningsprogram inkl.) har nu afkræftet denne formodning. Mænd, som blev født ca. 1977, havde som unge voksne ikke signifikant højere, og ikke signifikant lavere sædtal, end unge voksne mænd, som blev født ca ) En hypotese om, at der i de forudgående år det vil sige inden den systematiske overvågning begyndte kan have været et fald i sædkvaliteten, kan ikke forventes entydigt besvaret (dvs. med videnskabelig konsensus om et ja eller nej). De historiske stikprøver er relativt få, geografisk spredte og metodologisk uensartede, og der er i relevante forskerkredse ikke enighed om, hvordan den samlede evidens skal vurderes. De fleste sten synes nu at være vendt i denne sag, og det er næppe frugtbart at strides om en hypotese, som ikke kan bekræftes eller afkræftes. Som hypotese har den imidlertid tjent til at sætte sædkvaliteteten og mandlig reproduktion under observation. 3) Da sædkvaliteten ikke er faldende, og et fald i tidligere slægtled forbliver hypotetisk, taler dette ikke for at karakterisere unge danske mænds sædkvalitet generaliserende og kategorisk som lav eller foruroligende lav. Unge danske mænd ser desuden ud til at have samme niveau for sædkvalitet (sædtal) som unge tyske og unge norske mænd, hvorimod finske og estiske mænd ser ud til at have et noget højere sædcelletal. 4) Det er ikke bevist, at hyppigheden af ikke-nedstegne testikler (kryptorkisme) ved fødslen, afgrænset efter de traditionelt mest anvendte kliniske kriterier herhjemme, har ændret sig markant i Danmark i det seneste halve århundrede. Det er en ubevist og vanskeligt beviselig hypotese. 5) Det er ikke bevist, at hyppigheden af hypospadi (mundingsmisdannelse af urinrøret), vurderet ved fødslen, var markant højere blandt danske nyfødte omkring år 2000, end den var blandt danske nyfødte , og jf. pkt.4. 6) Det er veldokumenteret, at hyppigheden af diagnosticeret testikelkræft i Danmark som i den øvrige (især vestlige) verden er steget gennem det seneste halve århundrede. Med en årlig aldersstandardiseret diagnoserisiko på næsten 0,01 % er risikoen i Danmark højere end i øvrige lande og kun lidt lavere end i

4 4 Norge. Risikoen i en række andre lande synes over tid at tilnærme sig det norsk-danske niveau. Årsagen til det halvt århundred lange forløb kendes ikke. Anbefalinger vedr. overvågningsprogrammet for mænds sædkvalitet. 1) Sundhedsstyrelsen anbefaler, at den systematiske overvågning af unge mænds sædkvalitet bør fortsætte fremover i en årrække, idet omfanget (herunder antal årligt undersøgte) fortsat kan være genstand for drøftelse. 2) Inden for rammerne af programmet bør det undersøges, om der kan gennemføres en kontrolleret sammenligning mellem effekt af hjemmeudtagning kontra udtagning ved fremmøde, på det observerede sædcelletal mv., hvilket ville gøre det lettere at sammenligne med (nogle) andre studier. 3) Det indsamlede og opbevarede biologiske materiale med tilknyttede data udgør en national forskningsressource, og ved fortsættelsen bør det drøftes hvorledes denne kan udnyttes samfundsmæssigt optimalt, herunder andre forskeres adgang til anvendelse. 4) Selv om det nu er afklaret, at sædkvaliteten ikke er faldende i samtiden ( ), må mænds sædkvalitet fortsat betragtes som værende under observation, og som en følsom og potentielt værdifuld markør for testikeludviklingen i fostertilværelsen. Problemstillingen har en sådan karakter, at når den først er rejst, må den også følges helt til dørs. 5) Mistanken om, at faktorer i vores livsstil og i det ydre miljø, som vi kun har et ufuldstændigt kendskab til, selv i meget små mængder kan have potentielt væsentlig betydning for mandlig reproduktion, kan på nuværende tidspunkt hverken betragtes som definitivt bekræftet eller afkræftet, og der er en væsentlig samfundsmæssig interesse i at få dette afklaret. 6) Stoffer med østrogenlignende eller anti-androgenlignende virkningen (s.k. hormonforstyrrende stoffer), herunder udvikling af egnede testsystemer som en forudsætning for at påvise evt. årsagssammenhænge, forbliver vigtige for forskningen, men som fremført af Sundhedsstyrelsen i 2005 er der måske også brug for, at nogle forskere ser i andre retninger. RESUMÉ AF SUNDHEDSSTYRELSENS VURDERING VEDRØRENDE UNGE PIGERS PUBERTETSTART, BRYSTUDVIKLING MV. 1) En nylig dansk undersøgelse (Aksglæde mfl.) sammenholdt med flere udenlandske undersøgelser indicerer, at brystudvikling begynder tidligere i dag end for ti år siden, men det vurderes, at undersøgelsens design ikke udelukker en overestimering af effektens størrelse (bias).

5 5 2) Undersøgelsen fandt kun lille eller ingen ændring vedr. tidspunktet for 1. menstruation, som er en anden markør for pubertet. 3) En sikker forklaring kunne ikke findes i undersøgelsen; påvirkning fra østrogenlignende stof(fer) ansås for at være en mulighed. Anbefalinger vedr. pigers pubertet, brystudvikling m.v. 1) Der er efter Sundhedsstyrelsens skøn ikke på nuværende tidspunkt grund til at opstille et særligt overvågningsprogram, eksempelvis i stil med den iværksatte overvågning af mænds sædkvalitet. 2) Et allerede igangværende longitudinelt studie i Rigshospitalets regi, dvs. hvor hver forsøgsdeltager følges over tid, forventes at kunne bekræfte, afkræfte eller uddybe resultaterne af den københavnske tværsnitsundersøgelse, herunder vurdere omfanget af evt. ændringer vedr. debutalder. 3) Selv om en mulig indvirkning af stoffer med østrogenlignende eller antiandrogen effekt, overvægt mv. forventes at forblive et vigtigt fokus for forskningen såfremt den tidligere debutalder bekræftes - bør der også være et blik for udforskning af alternative forklaringsmuligheder Hvis alle kigger i én bestemt retning, risikeres det, at noget væsentligt overses. Nogle har peget på de massive visuelle stimuli i børns og ganske unges hverdag (Tv-serier mv), det voksende krav til de unge om at gøre sig parate til voksentilværelsen og arbejdsmarkedet og andre former for pres, som mulige (evt. medvirkende) årsagsfaktorer. Unge mænds sædkvalitet mv. Et vigtigt skridt på vej mod en afklaring af forholdene vedrørende sædkvalitet hos unge danske mænd er taget i kraft af det danske overvågningsprogram på Rigshospitalet, som Indenrigs- og Sundhedsministeriet og Miljøministeriet har bekostet i en længere årrække. Formålet med den prospektive overvågning af sæden har dels været at belyse sædkvaliteten blandt unge danske mænd fra normalbefolkningen, dels at bestemme, om der sker ændringer i niveauet over en årrække. Med dette formål for øje har sædkvaliteten været fulgt fra og med efteråret 1996, med undersøgelse af nye grupper af frivillige sessionsindkaldte mænd hvert år, i alt t.o.m knap unge mænd.

6 6 Figur 1. Unge danske mænds sædcelletal (antal millioner sædceller per ml) inkl. Baseret på oplysninger fra det danske monitoreringsprogram (RH Afdeling for Vækst og Reproduktion forbehold for evt. justeringer af inkl.). Figur 2. Sædcelletal (bedømt ved antal millioner sædceller per ml, intervalfordelt på vandrette akse) fordelt på procentandel af de undersøgte, som har sædcelletal i et givet interval (lodrette akse). Eksempel: knap 10 procent af undersøgte har sædcelletal i intervallet millioner per ml. Data oplyst fra RH monitoreringsprogram. Der er indtil nu fastlagt 15 årlige målepunkter, som ikke afviger signifikant fra hinanden mht. en række relevante parametre for sædkvalitet og hormonkoncentrationer samt forskellige biometriske data hos de undersøgte mænd 2. Man kan få indtryk af resultaterne ved at betragte figur 1, som viser de gennemsnitlige (mediane) sædcellekoncentrationer hos de undersøgte mænd, fordelt efter undersøgelsesår i perioden Resultaterne viser et stort set uændret niveau for sædkvaliteten, idet de mindre svingninger fra år til år ikke fra det statistiske synspunkt kan tillægges betydning. Bag de målte gennemsnit (mediane sædcelletal) gemmer sig en fordeling af alle de undersøgte på indbyrdes meget forskellige celletal. En sådan fordeling er vist i figur 2. De to mørktonede søjler repræsenterer undersøgte med et sædcelletal på under 20 millioner per ml sæd, hvilket vil blive 2 Vurderet ud fra de afrapporteringer, som Sundhedsstyrelsen har modtaget.

7 7 kommenteret nærmere i nedenstående afsnit om WHO s såkaldte normalgrænse. For at sætte tallene i relief kan det endvidere have interesse at sammenligne med vore nordiske naboer. Blandt norske sessionsindkaldte er sædtallet fundet at være svarende til sædtallet hos danske sessionsindkaldte. Blandt sydsvenske sessionsindkaldte, som blev undersøgt i Sverige efter samme principper som i overvågningsprogrammet, fandt Richthoff et al. 53,8 millioner sædceller per milliliter, hvilket blev sammenlignet med Andersen et al. s tidligere fund af 41 millioner sædceller per milliliter blandt danske sessionsindkaldte undersøgt på Rigshospitalets Afdeling for Vækst og Reproduktion 3. Forskellen antoges at kunne være miljømæssigt betinget. Da erfaringerne fra det danske overvågningsprogram viser, at de beregnede sædtal fra år til år varierer mellem ca. 35 og ca. 50 millioner (median), har Sundhedsstyrelsen dog vurderet, at valg af et andet sammenligningsår retrospektivt set lige så godt kunne have ført til bekræftelse af nulhypotesen, i.e. at der ikke var blevet påvist en sådan forskel mellem sessionsindkaldte på hver side af Øresundsbroen. I en anden undersøgelse fandtes, at unge raske finske mænd (sessionsindkaldte) gennemsnitligt havde 54 millioner sædceller per ml, mod 41 millioner per ml hos danske og norske sessionsindkaldte. 4 På denne og en række andre parametre er finnerne (og mænd fra Estland) dermed tilsyneladende noget bedre end danske, norske og muligvis også svenske mænd, men de er også etnisk forskellige, og grundlaget kan evt. være genetisk. 5 Samlet føres man til, at sædkvaliteten hos unge danske mænd ikke er faldende ( ), og den er blandt danske sessionsindkaldte på højde med sædkvaliteten hos norske (samt hos tyske) sessionsindkaldte. 6 3 Richthoff J, et al. Higher sperm counts in Southern Sweden compared with Denmark. Human Reproduction vol.17, No.9, pp (2002). 4 Jørgensen N. et al. East-West gradient in semen quality in the Nordic-Baltic area: a study of men from the general population in Denmark, Norway, Estonia and Finland. 5 Sammenligningerne har særlig interesse i relation til at forsøge at underbygge den tidligere omtalte forenende hypotese (Testikulær Dysgenesi Syndrom). 6 Til smlgn. nåede Bonde et al. på grundlag af et stort antal arbejdsmedicinske sædstudier til en median for sædcellekoncentration hos voksne mænd i mange europæiske lande på 56 millioner per ml ved en medianværdi på 3,0 dage for seksuel abstinens. Det drejede sig dels om mænd med gravide partnere, dels om mænd med ukendt/blandet fertilitet. For københavnske mænd med

8 8 Som et indirekte indicium for faldende sædkvalitet henviser nogle til det voksende forbrug af behandling med kunstig befrugtning. Det er imidlertid ikke bevist, at evnen til at gøre partner gravid inden for 12 måneder med seksuelt samkvem, uden brug af antikonception og korrigeret for mandens og kvindens alder når konceptionsforsøg indledes, har ændret sig væsentligt i de seneste årtier. Den stigende anvendelse af kunstig befrugtning kan forklares ved to omstændigheder: den ene, at mindst procent af par, som forsøger at opnå graviditet, i dag ganske lige som for årtier siden på et tidspunkt bekymrer sig om, at de efter længere tids forsøg endnu ikke har opnået graviditet; den anden, at adgang til kunstig befrugtning har været et voksende tilgængeligt og rimeligt effektivt alternativ, specielt i Danmark. Oplevet infertilitet afspejler i øvrigt vidtgående en kulturel norm, som er et trade-off mellem parrenes livsvaner, tålmodighed og tilgængeligheden af alternativer. WHO REFERENCEVÆRDIER FOR SÆDKVALITET. I den danske diskussion af mænds sædkvalitet har henvisning til WHO s angivelige normalgrænse på 20 millioner sædceller per ml spillet en fremtrædende rolle. Således har Rigshospitalets Afdeling for Vækst og Reproduktion, som forestår den løbende monitorering af unge mænds sæd, i sine afrapporteringer karakteriseret det danske niveau som lavt, bekymrende lavt, bemærkelsesværdigt lavt, eller ringe netop med henvisning til WHO s normalgrænse på 20 millioner per ml. Den anførte grænse (såkaldte fem procent-percentil) har imidlertid i en længere årrække været kritiseret af sagkyndige på området. Og ved WHO s nylige revision af sine referenceværdier blev den hidtidigt gældende officielle standard af WHO selv vurderet som værende: [..] fastsat på grundlag af upræcist definerede referencepopulationer og fra laboratorier med ukendt sammenlignelighed mht. undersøgelsesmetoder. Disse værdier var behæftet med mangel på tilgængelige oplysninger om sædvariable hos nylige fædre, og definerede ikke sande referenceområder eller grænser. 7,8 gravide partnere fandtes 61 millioner sædceller per ml. 7 Cooper T. et al. World Health Organization reference values for human semen characteristics. Human Reproduction Update, Vol.00, No.0, p (2009). [Note: tidl. WHO manualer 1987, 1992, 1999]. 8 Anvendelsen af 20 millioner per ml for sædtallet (eller 40 millioner sædceller per ejakulat) appear to stem from MacLeod s early work (MacLeod, 1950, 1951; MacLeod and Gold, 1951a,

9 9 Figur 3. WHO referencepopulationer med median sædcelletal og spredning angivet. Figurforklaring: TTP<12 (partner gravid inden 12 mdr., i.e. hurtigfædre ); UNSCR (uscreenet gruppe af mænd); NoTTP (gruppe hvor tid indtil partnergraviditet ikke kendes), SCR (Screenet population). Ved sin revision har WHO dannet flere undersøgelsespopulationer, som potentielt hver for sig kunne anvendes som reference, efter de nærmere omstændigheder. To af disse skal omtales nærmere. WHO s elite -referencepopulation ( hurtigfædre ). Denne population er sammensat af hurtigfædre (TTP<12 måneder), dvs. udvalgt ved at screene for høj eller normal fertilitet 9, dermed ikke en population, som er sammenlignelig med Rigshospitalets fertilitetsmæssigt uscreenede kohorter af unge raske mænd med ukendt frugtbarhed. 10 I denne WHO-population havde 5 % af mændene (nederste fem-percentil) en værdi lavere end eller lig med 15 millioner sædceller per ml. Dette lavere tal er imidlertid ikke en normalgrænse, som kan erstatte den gamle på 20 millioner per ml. Elitepopulationen er dannet med et særligt formål for øje, nemlig som et redskab for klinisk diagnostik, i.e. med henblik på at evaluere en mands sædkvalitet og fertilitetsprognose ved kendt infertilitets-status i et par. 11 WHO s uscreenede population. En anden WHO-population er uscreenede mænd, som består af mænd fra den almindelige befolkning med en overvægt b), where there is much discussion of the fertility of men with less than 20 x 10 6 spermatozoa per millilitre. (page 10 WHO). 9 WHO p.3 The men were heterogeneous for definitions of fertility, having a currently or formerly pregnant partner with known TTP up to and including 12 months. This is a population of fertile men from partnerships of high or normal fecundity Fathers with TTP =< 12 months. 10 Rikshospitalet i Norge har etableret sine egne referenceværdier for hurtigfædre: femprocent percentil 10,6 millioner per milliliter, dvs. markant lavere. Se Haugen TB. Et al. Semen Parameters in Norwegian Fertile Men. J Andrology 2006: 27 (No.1). 11 WHO, p.8-9.

10 10 af unge raske mænd, hvis fertilitetsstatus ikke kendes. Denne population af fertilitetsmæssigt uscreenede mænd er ifølge WHO-studiet antaget at være repræsentative for den almindelige befolkning og var oprindeligt kandidat til at være referencepopulation for klinisk diagnostik. Sammenlignet med populationen af hurtigfædre har den, som det må forventes, et signifikant lavere sædvolumen, sædcellekoncentration og procent af normalformer, men den har en højere procentdel af bevægelige spermatozooer (sædceller) end hurtigfædrene. Valget af denne population som standardreference ville således hovedsageligt have givet lavere værdier for referenceområder end dem, som er fundet blandt fædrene i par med en tid til konception på under 12 måneder. I den uscreenede WHO-population havde 5 % af mændene (nederste fempercentil) en værdi lavere end eller lig med 9 millioner per ml, hvilket nogle ville kalde den nye normalgrænse. Der kan da også argumenteres for denne værdi som den nærmeste erstatning for den gamle (og forkert fastsatte) normalgrænse på 20 millioner per ml. Men fra et epidemiologisk synspunkt er heller ikke denne population en gyldig reference for et dansk materiale af sessionsindkaldte. WHO s data er et mix af data fra mange lande fordelt på tre kontinenter, og ukarakteriseret mht. fertilitet, samt inhomogent mht. hvorledes udtagning og undersøgelse foretages. Fra det epidemiologiske synspunkt er det således ikke meningsfuldt at tale om den anførte normalgrænse. Det, som har størst interesse for en vurdering, er, hvilken sammenhæng, hvis nogen, der er mellem sædcellekoncentration og fertilitetspotentiale. Såfremt en sådan sammenhæng bestemmes nærmere kan den danne grundlag for konkrete forudsigelser om en persons sandsynlighed for at gøre sin (fertile) partner gravid, fx udregnet som sandsynlighed per kvindecyklus. Den såkaldte normalgrænse er langt mindre rationel og bør bedst betragtes som helt afskaffet.

11 11 Figur 4. Mandlige partneres gennemsnitlige sædcelletal fordelt på procentdel af dem, som gjorde partneren gravid i én cyklus. Efter Bonde et al FERTILITET OG ANTALLET AF SÆDCELLER I EN AFLEVERET PRØVE Sammenhæng mellem sædcellekoncentration og fertilitetspotentiale er bl.a. blevet belyst i en dansk undersøgelse (Bonde et al ) blandt 430 danske fagforeningsmedlemmer, som var samlevende med en partner af modsatte køn og som ikke havde børn (det vil sige, at fertilitetsstatus var ukendt jf. WHO s population af uscreenede). Den mediane sædcellekoncentration var ca. 61 millioner sædceller per ml. Designet var i øvrigt, at parrene ved observationsperiodens start afbrød antikonception og påbegyndte forsøg på at opnå graviditet på naturlig vis. Mændenes sæd blev undersøgt, og parrene blev observeret i op til 6 måneder. Forsøget viste, at sandsynligheden for naturligt opnået graviditet per cyklus vokser med stigende sædcellekoncentration op til et niveau omkring 40 millioner per ml, hvor graviditetsraten var 0,2. For mænd med niveau omkring 20 millioner per ml var graviditetsraten 0,1, dvs. 10 procent af disse mænd gjorde partner gravid i én cyklus. Hvor stor en andel, der endte med at få børn, viste undersøgelsen ikke, idet den som nævnt blev afbrudt efter 6 måneder. Men rent teoretisk kan det beregnes, at hvis den kumulerede succesrate for en sædcellekoncentration på mindst 40 millioner per ml i 6 cykli er af størrelsesorden ~75 %, kan den samme succesrate opnås for en sædcellekoncentration på millioner per ml efter 12 cykli. Langt de fleste 12 Bonde JP et al. Relation between semen quality and fertility: a population-based study of 430 first-pregnancy planners. Lancet 1998;352: Bonde JP et al. Relation between semen quality and fertility: a population-based study of 430 first-pregnancy planners. Lancet 1998;352:

12 12 har dermed udsigt til at blive gravide inden for et år, og en stor del af resten inden for to år. At en betydelig gruppe mænd har et sædcelletal i området millioner per ml kan således ikke selvstændigt tages til indtægt for at stille en kategorisk ugunstig prognose for de pågældendes mulighed for at få børn på naturlig vis, og deres risiko for at blive stigmatiseret i egne eller andres øjne er formentligt i dag større end deres risiko for ikke at få børn med en fertil partner. Det tilføjes, at den store spredning på sædcelletallet ville næppe være der, såfremt dette havde været markant prohibitivt for forplantning i tidligere generationer. Da menneskelig forplantning i historisk tid som altoverskyggende hovedregel er sket i langvarigt stabile parforhold, har der (uden parternes viden herom) kunnet kompenseres for relativt færre celler med et relativt større antal forplantningscykli per konception. Der har dermed ikke været, og er ikke, et genetisk selektionspres, som massivt favoriserer højere sædcelletal pga. flere afkom, som det ses hos visse dyrearter med konkurrerende parring (competitive mating). Et markant negativt trade-off (bortselektion) hos mennesket optræder for denne betragtningsmåde, som anføres for at understrege den fortolkningsmæssige kompleksitet, først ved et sædcelletal på 0-10 millioner per ml, idet det i denne forbindelse også noteres, at det markant diskontinuerte spring over dette interval (jf. figur 2) ikke umiddelbart ville harmonere med, hvad der kunne forventes fra en aktuel dosisafhængig hormonlignende effekt i disse mænds fostertilværelse. IKKE-NEDSTEGNE TESTIKLER (KRYPTORKISME), MUNDINGSMISDANNELSER AF URINRØRET (HYPOSPADI), OG TESTIKELKRÆFT. Da der efter hypotesen om Testikulær Dysgenesi Syndrom (TDS) muligvis kan være en sammenhæng mellem sædkvalitet, testikelkræft, kryptorkisme og hypospadi, ses der (rent summarisk) på de tre sidstnævnte. Der ses dog her alene på, om der er datagrundlag for entydigt at fastslå, om forekomsten af disse tilstande blandt nyfødte har været stigende eller faldende over tid. For så vidt angår ikke-nedstegne testikler (kryptorkisme) er det vanskeligt at sammenligne publicerede incidensrater af ikke-nedstegne testikler, medmindre kriterier for tilstanden og undersøgelsesteknik samt alder ved undersøgelsen er helt sammenlignelige. Kravene kan i nogen grad opfyldes, når der ses på en række danske opgørelser. Forekomsten af tilstanden blandt nyfødte med fødselsvægt over gram var på Rigshospitalet over perioden

13 13 1,8 %, og den samme blandt nyfødte i I 1966 rapporteredes hyppigheden at være ligeledes 1,8 % af nyfødte med en fødselsvægt på over gram (og hos 17,2 % af nyfødte med fødselsvægt derunder). 14 Hyppigheden blandt danske børn født i 2002 blev for nylig i en retrospektiv kohorteundersøgelse, med samme definition af tilstanden som i de tidligere undersøgelser, fundet at være 2,1 % blandt nyfødte med en fødselsvægt på over gram. 15 Tilstanden kan imidlertid defineres på forskellig måde, eksempelvis således at testikler, som er beliggende højt i pungen, medtages. Med denne definition fandt en anden dansk undersøgelse, at hyppigheden var 9 %, hvoraf de 7 % var i høj skrotal position. 16 Tages der højde herfor, er resultaterne af de to undersøgelser ikke nødvendigvis indbyrdes modstridende eller stridende mod Villumsen og Zachau- Christiansens fund fra Det har formentligt ingen mening at spørge, hvad den sande hyppighed af ikke-nedstegne testikler er, idet dette beror på en delvist arbitrær afgrænsning. For så vidt angår mundingsmisdannelser af urinrøret (hypospadi) tegner der sig et til dels tilsvarende billede, når der ses på danske forhold. I det nylige retrospektive kohortestudie af Cortes et al. (2008) blev der registreret hypospadi hos 0,75 % af københavnske nyfødte, og samme forekomst ved fødslen blev fundet af Boisen et al. (2005) i en anden dansk (prospektiv) undersøgelse af et tilsvarende antal børn. I Boisen et al. (2005) refereres en monografi fra 1953, som baseret på retrospektiv journalgennemgang fandt hypospadi registreret hos 0,33 % af et stort antal fødte i perioden ligesom der refereres ældre registerdata ( ), som indicerer en forekomst omkring 0,1 %. Samme lave forekomst findes imidlertid også i nyere registerdata fra Odense ( , EUROCAT). 14 Villumsen AL, Zachau-Christiansen B. Spontaneous alterations in the position of the Testes. Arch Dis Child 1966;41: Cortes D. et al. The True Incidence of Cryptorchidism in Denmark. J Urol 2008;179: Boisen KA. Et al. Differences in prevalence of congenital cryptorchidism in infants between two Nordic countries. Lancet 2004;363:1264.

14 14 For så vidt angår udviklingen mht. testikelkræft, overgås forekomsten i Danmark kun (i de senere år) af Norge 17, og stigningen over de seneste årtier er indiskutabel. Allerede i 1975 var risikoen for at blive diagnosticeret med testikelkræft i Danmark på et niveau, som mange lande først har nået de seneste år. Til gengæld har stigningen de sidste år været forholdsvist mindre end i de nævnte andre lande. Den aktuelle årlige diagnoserisiko i Danmark er på knapt 0,01 %. Udviklingen i en række af de rige lande synes gradvist at nærme sig det norsk-danske niveau. Pigers pubertet, begyndende brystudvikling m.v. Indledningsvist gøres opmærksom på, at puberteten omfatter flere elementer, først og fremmest (1) brystudvikling (thelarche), (2) udviklingen af kønsbehåring (pubarche), og (3) menstruationens indtræden (menarche). Historisk er det veldokumenteret, at tidspunktet for pubertetens indtræden (vurderet ved alder for 1. menstruation) kan udvise store variationer over tid. Bedst dokumenteret for formentligt Norge, hvilket skyldes, at man i 1970erne, i kælderen under Oslos kvindeklinik, opdagede et komplet arkiv over klinikkens svangrejournaler helt tilbage til Alle disse indeholdt kvindens oplysning om alder ved 1. menstruation. Af disse data fremgik bl.a., at i var den gennemsnitlige menarchealder 15,6 år. I var den faldet til ca. 14,6 år. Herpå faldt den til omkring 13,3 år i Udviklingen var tilsvarende i Danmark og andre vestlige lande og tilskrives i almindelighed forhold som bedre ernæring og leveforhold, ændret familiestruktur (mindre søskendeflokke) mv. Med andre ord har det historisk store fald i tidspunktet for 1. menstruations indtræden ikke været anskuet som noget skadeligt. Fra 1975 til omkring årtusindskiftet ansås denne udvikling for at have nået et stabilt nogenlunde uændret niveau. Siden omkring årtusindskiftet er der fremsat formodninger, bl.a. på baggrund af amerikanske undersøgelser, om, at tidspunktet for brystudviklingens indtræden og/eller kønsbehåring og/eller 1. menstruations indtræden på ny er 17 Manecksha RP, Fitzpatrick JM. Epidemiology of testicular cancer. BJUI 2009;104: Cit. Thorup et al. J Ped Surg (2010) 45, * 18 J.M. Tanner. A history of the study of human growth. New York: Cambridge University Press. 1981: p. 295 ff.

15 15 inde i en udvikling mod lavere debutalder, og specielt hvorvidt øget forekomst af fedme (BMI) kunne være årsag hertil. Spørgsmålet belyses af en sammenligning mellem resultater fra to ens designede og tidsmæssigt nær sammenfaldende undersøgelser ( vs ) af markører for pubertet blandt piger i Københavnsområdet (Aksglaede et al. 19 ). Tidspunktet for 1. menstruation syntes ikke at have ændret sig væsentligt, hvorimod de tidligste tegn på spirende brystudvikling i den seneste af de to undersøgelser blev detekteret 1 år tidligere end i den første. 20 Brystudviklingen repræsenterer en jævn (kontinuert) udvikling, som af undersøgeren skal indpasses i nogle få springvise (diskontinuerte) begrebsmæssige kategorier. I en tværsnitsundersøgelse (som den foretagne) er undersøgerens detektions- og klassifikationstærskel for de anvendte stadiemarkører derfor en væsentlig potentiel bias (fejlkilde). Bias kan bl.a. være bestemt af, at der hos undersøgeren er en forhåndsantagelse om accelereret pubertet (hvilket vurderes at have været tilfældet). Dette kan alt andet lige favorisere at finde det, som man forventer at finde, og det fremgår, at man havde en forhåndsforventning om at finde et fald. En sådan forhåndsforventning gjorde sig ikke gældende på tidspunktet for den første af de to undersøgelser, som sammenlignes med hinanden. Endvidere var den første undersøgelse ikke specielt fokuseret på dette forhold, men den sidste var. Ikke alle mål for pubertetsudvikling vil være lige følsomme for bias hos undersøgeren. F.eks. kan alder ved første menstruation (en anden, senere, markør for pubertet) henføres mere entydigt, til en talskala. Blandt de undersøgte i hhv var den gennemsnitlige alder ved første menstruation 13,4 år hhv. 13,1 år. Denne forskel er langt mindre, end den ovennævnte forskel ved brystudvikling, og knapt nok signifikant. 19 Aksglaede L, Sørensen K, Petersen JH, Skakkebæk NE and A. Juul. Recent Decline in Age at Breast Development: The Copenhagen Puberty Study. Pediatrics 2009;123:e932-e Sundhedsstyrelsen har kommenteret dette i en foreløbig besvarelse af 20. juli 2010, som var foranlediget af et spørgsmål fra Folketingets Sundhedsudvalg (Spørgsmål SUU Alm. Del.)

16 16 Figur 5. I Tanners klassiske arbejde vedr. pigers pubertet hos piger blev brystudvikling registreret fotografisk og pigerne fulgtes over tid. Dette design muliggør, at den tidsmæssige indplacering kan efterprøves af andre observatører (reproducerbarhed af klassifikation). I de to københavnske undersøgelser anvendtes nogle få undersøgeres hhv. én undersøgers følesans i stedet det betyder, at reproducerbarheden ikke kan prøves. Omvendt er det muligt at tilslutning til undersøgelsen var blevet lavere, hvis det fotografiske approach var blevet anvendt. Niveauet harmonerer i øvrigt godt med de normalværdier blandt engelske piger, som refereredes i Tanners klassiske arbejde (Marshall WA, Tanner JM. Arch. Dis. Childh., 1969, 44(235): ). Alt andet lige ville man forvente, at tidligere påbegyndt brystudvikling ville være konsistent med ændringer i pigernes østrogenniveau mv. En sådan konsistens fandtes ikke i undersøgelsen. Dette taler som udgangspunkt mod (størrelsen af) den fremrykkede debutalder. Omvendt, såfremt det lægges til grund at debutalderen er fremrykket, føres man som forfatterne med rette til at overveje en eller flere skjulte variable. 21 Da overvægt (fedme) ikke fandtes korreleret med effekten, kommer stoffer i det ydre miljø, som kan have østrogenlignende virkning, ind i billedet. Generelt hertil bemærkes dog, at en mulig årsagssammenhæng heraf i forhold til human reproduktion og sekundære kønskarakterer trods intensiv forskning igennem en længere årrække fortsat ikke er klarlagt. Størrelsen af den fundne effekt, sammenholdt med det nære tidsmæssige sammenfald af de to undersøgelser, samt den omstændighed, at alle former for bias (indbygget vurderingsskævhed), jf. ovenstående, ikke er udelukket, fører til, at effekten (fremrykning af debutalder) kan være blevet overestimeret i 21 Hypotesen om tidligere pubertet harmonerer ikke umiddelbart med resultatet af de foretagne undersøgelser vedr. gonadotrope hormoner, kønshormoner mv. eller af BMI hos de undersøgte (idet der stort set ikke er forskel mellem de to undersøgelser). Dette er grundlaget for at antage, at andre (udefrakommende) påvirkninger kunne være årsagsfaktorer.

17 17 denne undersøgelse. Medmindre dette har været tilfældet, føres man (da der kun fandtes lille eller ingen effekt på tidspunktet for 1. menstruation) til, at pubertetsfasen begynder tidligere, men går langsommere. Sundhedsstyrelsen er orienteret om, at en longitudinel undersøgelse (dvs. hvor pigerne følges over tid) er påbegyndt, hvilket forventes at kunne bekræfte, afkræfte eller uddybe resultaterne af tværsnitsundersøgelsen.