Immunsystemet - Ib Søndergaard. Biolearning. vores fantastiske forsvar mod sygdom. Kursusprogram. del 1. Hvad skal man vide om immunsystemet?

Transkript

1 Kursus for Folkeuniversitetet i Aarhus april-maj Immunsystemet - vores fantastiske forsvar mod sygdom. Alt materiale i denne fil (undtaget enkelte figurer fra citerede kilder) er Ib Søndergaard,. Materialet er til privat brug og må ikke bruges i kommerciel sammenhæng eller til afholdelse af kurser på universiteter, højere læreanstalter, skoler og lignende. 1 del 1 Immunsystemet - vores fantastiske forsvar mod sygdom Ib Søndergaard Kursusprogram Hvordan virker immunsystemet normalt? Immunsystemets sikkerhedsprocedurer Allergi - en forkert reaktion fra immunsystemet Autoimmune sygdomme - når immunsystemet tager fejl Immunsystemet og sygdomme Hvad skal man vide om immunsystemet?

2 Immunsystemet - et overblik Det innate (medfødte) immunsystem B-celler og antistoffer Antigenpræsentation T-celle aktivering T-cellen på arbejde Lymfesystemet og lymfocyttrafik Hvordan immunsystemet lukkes ned efter en infektion Tolerance og MHC restriktion Immunologisk hukommelse Infektioner og vacciner Immunopatologi: Når immunsystemet tager fejl (autoimmunitet, allergi) Immun-deficiens Cancer og immunsystemet Et kritisk blik på immunsystemet Ib Søndergaard - Biokemiker (cand.scient) Københavns Universitet - Forskningsassistent på Farmakologisk Inst. KU. - Leder af Lab. for Medicinsk Allergologi, Rigshospitalet - Lektor på Kemisk Institut, KVL. (Det Biovidenskabelige Fakultet KU). - Lektor på DTU System Biology. Center for Mikrobiel Bioteknologi (CMB). - Undervist i immunologi og biokemi på DTU specialestuderende og 17 PhD studerende publikationer og 200+ bidrag til kongresser og møder - Startede i Knowledge sharing in biochemistry and immunology Immunsystemet -et overblik You can t understand any immunology until you know all of immunology but Don t worry, it will all fit together in 5 evenings

3 Størrelsesforhold Hvor stor er en celle, en bakterie, en virus eller et antistof i forhold til en kaffebønne? Kaffebønne 12 mm x Saltkorn 0,5 mm x Makrofag 50 mikrometer 4200 x B-celle 15 mikrometer 1250 x Rødt blodlegeme E. coli bakterie Influenzavirus 8 mikrometer 3 x 0,6 mikrometer 130 nanometer 670 x 250 x 10 x Antistof 12 nanometer 1 Hvis et antistof var 1 mm Antistof Ville en kaffebønne være 1000 m Mikro-organisme Antigen (Antibody generator) Overfladestrukturer - proteiner, kulhydrater, lipider Epitoper, der kan genkendes af immunsystemet enkeltvis Receptorer der er specifikke

4 Proteiner består af aminosyrer. Vi har 20 forskellige aminosyrer, der i forskellige kombinationer indgår i proteiner. Proteiner er store molekyler med mere end 50 aminosyrer, som kan kombineres og varieres i antal. Hvis der er færre end 50 aminosyrer kaldes molekylerne peptider. Proteiner folder og skaber unikke 3D-strukturer som f.eks. muskler, enzymer, kollagen, hæmoglobin eller antistoffer.. Mikro-organisme Antigen (Antibody generator) Overfladestrukturer - proteiner, kulhydrater, lipider Epitoper, der kan genkendes af immunsystemet enkeltvis Receptorer der er specifikke To slags beskyttelse Medfødt (Innate) immunitet Fysiologiske barrierer Komplement Mønstergenkendelse af faresignaler (bl.a. toll-like receptors) Forskellige celletyper (makrofager, neutrofile, NK celler og flere andre) Godartede bakterier Adaptiv immunitet Antigen specificitet Diversitet Immunologisk hukommelse Selv/ikke-selv diskriminering To slags beskyttelse Medfødt (Innate) immunitet Fysiologiske barrierer Komplement Mønstergenkendelse af faresignaler (bl.a. toll-like receptors) Forskellige celletyper (makrofager, neutrofile, NK celler og flere andre) Godartede bakterier Adaptiv immunitet Apropos godartede bakterier. Antigen specificitet Vidste I, at vi har 10 gange så mange Diversitet bakterier i og på os, som vi har egne Immunologisk hukommelse celler? Vi er 90% bakterier!!! Selv/ikke-selv diskriminering De er en del af vores forsvar.

5 Vi har et hurtigt indsættende forsvar mod det der angriber os nu og her. Og det forsvar yderligere deles i 2 typer alt efter hvor hurtigt det virker. Det er alt sammen det innate immunsystem. Hvis det så ikke er nok må vi også have et mere specialiseret forsvar, der kan sættes ind mod hvad som helst. Det er langsommere og mere specifikt. Det er det adaptive immunsystem. De 2 typer af forsvar i det innate immunsystem Celler, der kan fagocytere ( æde ) Komplementsystemet, der kan reagere hurtigt på fare. Det adaptive immunsystem: Specificitet Diversitet (kan reagere mod hvad som helst ) Selv/ikke-selv skelnen Hukommelse Vi vil gerne have et effektivt forsvar mod hvad som helst - bare ikke mod os selv Balance på en knivsæg Beskytte mod ydre farer (bakterier, virus, mikrosvampe og parasiter) Ikke angribe godartede bakterier, føde, fostre Ikke angribe os selv

6 Immunsystemet Genkendelse Respons Hud og slimhinder beskytter os. Hud (ca. 2 m2) Slimhinder (ca. 400 m2) Makrofag Makrofag 2,8 x 1014 bakterier en bakterie der har en fordoblingstid på 30 min. bliver (teoretisk) på 24 timer til Vi har ca. 3, celler i kroppen Annals of Human Biology, November-December 2013, Vol. 40, No. 6 : Pages An estimation of the number of cells in the human body

7 Makrofager har receptorer der genkender molekyler (faresignaler) på bl.a. bakterier. De udsender også signaler (cytokiner) Makrofag Faresignaler er fedtstoffer og kulhydrater i f.eks bakteriecellevæggen. De findes på bakterier, men ikke hos os selv Fagocytose lysosom fagosom farvel bakterie Når makrofager æder bakterien udskiller de stoffer som forøger blodgennemstrømningen (rødmen, varme), væske trænger ud i vævet (hævelse) og nerverne stimuleres til at sende et signal til hjernen (smerte). De klassiske tegn på inflammation. Der sendes også signaler til andre celler om at der er noget i gang. Det sker med nogle proteiner der kaldes cytokiner. Lad os lige få cellerne i immunsystemet på plads

8 B-celle Stamceller T-hjælper celle T-cytotoksisk celle Natural killer celle Monocyt Makrofag Neutrophil Dendritisk celle Erythrocytter Basofil granulocyt Eosinofil granulocyt Det adaptive immunsystem Vi kan have angreb, der foregår udenfor cellerne f.eks. de fleste bakterier og Vi kan have angreb, der ender indeni cellerne f.eks. virus. Forsvaret er henholdsvis antistoffer og dræber T-celler Antistoffer og B-celler Let kæde Let kæde Antigen bindende region (Fab) Fc del Tunge kæder

9 Let kæde Let kæde Vi kan lave ekstremt mange forskellige antistoffer (op mod ), men vi har kun ca gener ialt. Antigen bindende region (Fab) Tunge kæder Fc del Tunge kæder V1 V2 V3 D1 D2 J1 J2 CM CD ca. 50 ca ca. 10 Let kæde Let kæde Gen-segmenter udvælges og der indsættes ekstra baser Antigen bindende region (Fab) Fc del Tunge kæder V2 D1 J2 CM CD DNA består af baser der 3 af gangen koder for en aminosyre gennem nogle trin... Proteiner er kæder af aminosyrer. Diversitet kan opnås ved en form for mutation. Så lad os lige se på nogle eksempler på mutationer For eksempel CTA ATA CAA-----> (punkt mutation) -----> CTA ATG CAA For eksempel GAC TTC CTG GAA -----> (læserammeforskydning) -----> GAC TTA CCT GGA A.. GAC TTC CTG GAA A

10 GAC TTC CTG GAA GAC TTA CCT GGA A.. Tunge kæder V1 V2 V3 D1 D2 J1 J2 CM CD ca. 50 ca ca. 10 Let kæde Let kæde Gen-segmenter udvælges og der indsættes ekstra baser Antigen bindende region (Fab) Fc del Tunge kæder V2 D1 J2 CM CD Lette kæder V1 V2 V3 J1 J2 C C ca Let kæde Let kæde Gen-segmenter udvælges og der indsættes ekstra baser Antigen bindende region (Fab) Fc del V3 J1 C C Tunge kæder Når det hele ganges sammen og der indføres ekstra basepar giver det rigelige muligheder for en meget stor diversitet (op mod forskellige antistoffer)

11 Men da vi har et begrænset antal B- celler (ca. 2-3 milliarder) er der jo ikke mange der genkender lige det der angriber os i dag. Derfor vil der gå nogen tid før et angreb kan standses, fordi det tager tid for de rigtige B-celler at formere sig. B-cells on demand = klon selektion Klon-selektion Forskellige B-celler Det vil sige at den B-celle, der genkender et givet antigen begynder at dele sig. B-celler identificerer angriberne og lader andre gøre det beskidte arbejde Antistoffer fra B-celler opsoniserer dvs. gør en fremmed celle nemmere at fagocytere ( at æde ). Makrofag

12 Det virker fint - også med virus. Men kun så længe virus er udenfor cellen. Når de er inde i cellen må der andre midler til. Dræber T-cellen! T-celler stammer også fra knoglemarven, men færdigudvikles i thymus - deraf navnet T-celle CD8 CD4 T-cytotoksisk celle T-hjælper celle Hertil kommer regulatoriske T-celler Vi kan også lave ekstemt mange forskellige T- celle receptorer (igen op mod ) De B-celler og T-celler, som genkender os selv, bliver på forskellig måde eliminerede. Henholdsvis i knoglemarven og i thymus. Antistoffer kan genkende noget direkte T-celle receptorer kan ikke MHC klasse I MHC klasse II T-celler skal have det præsenteret sammen med MHC I eller II

13 MHC klasse I MHC klasse II MHC klasse I har vi på (næsten) alle vores celler MHC klasse II har vi på aktiverede makrofager, dendritiske celler og B-celler MHC klasse I MHC klasse II MHC klasse I præsenterer antigen for dræber T-celler MHC klasse II præsenterer antigen for hjælper T-celler Det der bliver præsenteret er små stumper af proteiner kaldet peptider. CD4 CD8

14 T hjælpercellen aktiveres Antigenpræsenterende celler kan være makrofager, B-celler eller dendritiske celler Th cellen bliver aktiveret af to signaler et specifikt og et uspecifikt (et der er det samme for alle antigener) B7 CD28 B7-1 kaldes også CD80 og B7-2 kaldes CD86. I resten af dette kursus nævnes kun B7 :-) Kommunikation mellem T-celler og makrofager T-hjælper cellen er en cytokin-fabrik der aktiverer de andre celler IL2 IL2 receptor IFN-Ɣ IFN-Ɣ receptor Men hvordan sikrer vi os at indkommende mikro-organismer møder de rigtige af immunsystemets celler, som der i starten ikke er så mange af? Ved at bruge lymfeknuder.

15 Efter et angreb bliver der nogle hukommelses B- og T-celler tilbage så et nyt angreb med de samme mikroorganismer hurtigere kan komme igang. Forskellen mellem det innate og det adaptive immunsystem du har mistet dine sko midt i København du kan bestille et par sko der passer leveringstid 1-2 uger... det adaptive system

16 eller du kan købe nogle her og nu som passer til alle... det innate system og de beskytter da mod det meste Det innate immunsystem beskytter mod det meste og meget vigtigt det kan vise det adaptive immunsystem hvad der er farligt det har det adaptive immunsystem ikke en anelse om... Det innate immunsystem styrer!

17 Det innate (medfødte) immunsystem Komplementsystemet To slags beskyttelse Medfødt (Innate) immunitet Fysiologiske barrierer Forskellige celletyper (makrofager, neutrofile, NK celler og flere andre) Mønstergenkendelse (toll-like receptors) Komplement Adaptiv immunitet Antigen specificitet Diversitet Immunologisk hukommelse Selv/ikke-selv diskriminering B-celle Stamceller T-hjælper celle T-cytotoksisk celle Natural killer celle Monocyt Makrofag Neutrophil Dendritisk celle Erythrocytter Basofil granulocyt Eosinofil granulocyt Komplementsystemet Det virker meget kompliceret. Faktisk er det meget kompliceret. Det består af omkring 20 proteiner, der arbejder sammen om at destruere en indtrængende fjende. Det signalerer også til resten af immunsystemt at et angreb er igang.

18 Komplementsystemet Det virker meget kompliceret. Faktisk er det meget kompliceret. Det består af omkring 20 proteiner, der arbejder sammen om at destruere en indtrængende fjende. Det signalerer også til resten af immunsystemt at et angreb er igang. C3 Den alternative komplement aktiveringsvej C3b C3a Der er nu 60 ms til at reagere med et eller andet C3b Ba Bb C3a farvel bakterie

19 Komplementsystemet kan også aktiveres på 2 andre måder. Lectin aktiveringsvejen der startes af et protein der kaldes mannan bindende lectin (MBL) - et protein der er i stand til at binde et kulhydrat. Endelig er der den klassiske måde nemlig at antistoffer starter kaskaden. Her er der så en forbindelse til det adaptive immunsystem. Opsonisering ved hjælp af inaktiveret C3b ic3b ic3b er inaktiveret C3b som stadig er bundet til en celleoverflade. Det er et faresignal der også bruges af den adaptive del af immunsystemet. B-celle Stamceller T-hjælper celle T-cytotoksisk celle Natural killer celle Monocyt Makrofag Neutrophil Dendritisk celle Erythrocytter Basofil granulocyt Eosinofil granulocyt

20 Natural killer cells (NK-celler) Kill Mål-celle NK-celler kan f.eks. tage sig af cancerceller, men især virusinficerede celler Don t kill MHC I IFN-Ɣ LPS LPS=lipopolysaccharid fra bakterier (f.eks. salmonella og campylobakter) NK-celle Aktiverer makrofager Lad os lige se på to celletyper der er meget vigtige i det innate immunforsvar Vagten: Makrofagen - lever længe og signalerer hvis der er noget galt. Soldaten: Den neutrofile celle - lever kort. Meget effektiv til at destruere indkommende mikro-organismer. Kan føre til vævsødelæggelse og tilkaldes derfor kun når det er nødvendigt. Tilkaldes af signaler fra komplementsystemet, makrofagen og fra bakterie overflademolekyler. B-celle Stamceller T-hjælper celle T-cytotoksisk celle Natural killer celle Monocyt Makrofag Neutrophil Dendritisk celle Erythrocytter Basofil granulocyt Eosinofil granulocyt

21 Makrofag Neutrophil Neutrofil celle med selectin ligand Blodkar ICAM (intercellular adhesion molecule) Makrofag i vævet Neutrofil celle med selectin ligand Blodkar Inflammation (IL-1 og TNF) Makrofag i vævet Neutrofil celle med selectin ligand Selectin Inflammation (IL-1 og TNF)

22 Selectin Inflammation (IL-1 og TNF) Integrin Inflammation (C5a og LPS) Den neutrofile forlader blodbanen Vagten: Makrofagen - lever længe og signalerer hvis der er noget galt. Soldaten: Den neutrofile celle - lever kort. Meget effektiv til at destruere indkommende mikro-organismer. Kan føre til vævsødelæggelse og tilkaldes derfor kun når det er nødvendigt. Vi laver hver dag så det er tit nødvendigt!! = eller 100 milliarder.. Tilkaldes af signaler fra komplementsystemet, makrofagen og fra bakterie overflademolekyler.

23 Sikkerhed Neutrophile kommer ud i vævet ved at interagere med 2 proteiner. Så både selectin og ICAM plus signaler fra cytokiner der gør karvæggen permeabel. Hvorfor ikke kun en ting - f.eks. selectin? Sikkerhed Fordi det ville være for farligt! Et forkert udtrykt selectin og vi får vævsskade. Kombinationen af selectiner og integriner (i øvrigt forskellige for forskellige celletyper) kan bruges som postnumre for forskellige celler og sikre at de ankommer rigtigt. del 2 Immunsystemet - vores fantastiske forsvar mod sygdom Ib Søndergaard Det adaptive immunsystem

24 B-celler og antistoffer Let kæde Let kæde Hvordan laver vi ekstemt mange forskellige antistoffer (op mod ), når vi kun har ca gener alt i alt? Antigen bindende region (Fab) Tunge kæder Fc del Sikkerhed Vi har 2 gener der koder for antistof tung kæde og 2 for den lette kæde. Kun en skal bruges. Winner takes it all. Fordi vi ikke vil have B-celler med 2 forskellige specificiteter dvs. genkender noget forskelligt i de to bindingssteder. Tunge kæder V1 V2 V3 D1 D2 J1 J2 CM CD ca. 50 ca ca. 10 Let kæde Let kæde Gen-segmenter udvælges og der indsættes ekstra baser Antigen bindende region (Fab) Fc del Tunge kæder V2 D1 J2 CM CD

25 Lette kæder V1 V2 V3 J1 J2 C C ca Let kæde Let kæde Gen-segmenter udvælges og der indsættes ekstra baser Antigen bindende region (Fab) Fc del V3 J1 C C Tunge kæder Igβ Igα B-celle receptoren/antistoffer kan sende et signal gennem membranen på B-cellen ved hjælp af Igα og Igβ B-cellen har også receptorer for komplement splitprodukter som kan øge aktiveringen. Komplementreceptor B-cellen aktiveres ved først at interagere med antigen og herefter med en T-hjælper celle. Den kan så udvikle sig til en plasmacelle, der sender antistoffer ud i blodbanen. Første signal CD40L CD40 Andet signal

26 Plasmacelle B-cellen kan også aktiveres uden T-celle hjælp ved at antigener med repeterende epitoper krydsbinder B-celle receptoren. Det kræver dog også et faresignal. T-celle uafhængig aktivering sørger for at vi kan få antistoffer mod ikke-protein antigener (T-celler har kun fokus på proteiner). Meget af det der truer os har kulhydrater og fedtstoffer på overfladen. Sikkerhed Hvis en B-celle genkender egne antigener med repeterende epitoper, men ikke får et faresignal aktiveres den ikke. T hjælpercellen skal også lige aktiveres Antigenpræsenterende celler kan være makrofager, B-celler eller dendritiske celler T hjælper cellen bliver aktiveret af to signaler B7 CD28

27 Klasseskift: B-celler kan skifte antistofklasse uden at ændre specificiteten V D J CM CD CG CE CA S S S S CM CD V D J CG CE CA S S S CG V D J CE CA S S CE V D J CA S Vi har fire forskellige klasser af antistoffer, der alle har deres særlige opgaver og en klasse vi egentlig ikke rigtig ved hvad laver! Vi kan skifte antistofklasse på B-cellerne i en særlig rækkefølge. Antistofklasse IgM IgD Egenskaber Første antistof på banen. God til at opsonisere. Rigtig god til at aktivere komplement.?????? Så hvis nogen står og mangler en Nobelpris... Cytokiner styrer klasseskift så den rigtige antistofklasse laves til det rigtige formål. IgG Kan aktivere komplement. God til at opsonisere. Hjælper NK celler (ADCC). Kan krydse placenta. Husk at forskellige antistofklasser aktiverer komplement forskelligt IgE IgA Allergiantistof. Beskytter egentlig mod parasitter. Beskytter vore slimhinder. Tåler mavesyre. Udskilles med mælk. Aktiverer ikke komplement. Antistofklasser og deres funktioner

28 IgM IgM er det første antistof på banen. Rigtig god til at aktivere komplement IgG Perforin og granzymb CD16 Fc-receptor Målcelle NK-celle Antistof ADCC (antibody-dependant cellular cytotoxicity) IgA IgA er det mest almindelige antistof i kroppen bl.a. på vores slimhinder IgG er det mest almindelige i blodet IgA binder ikke komplement. Og det er godt for ellers ville vi have en konstant inflammation på vores slimhinder. IgE Basophil granulocyt eller mastcelle

29 Somatisk hypermutation -som er en måde B-celler kan finjustere deres antistoffers affinitet Til sidst skal B-celler vælge mellem at blive plasmaceller eller hukommelsesceller Antigenpræsentation MHC klasse I MHC klasse II MHC = major histocompatibility complex eller vævstyper

30 Vi har 3 MHC gener der koder for MHC I HLA-A, HLA-B og HLA-C MHC klasse I Det giver ialt 6 MHC I proteiner da vi arver gener både fra mor og far. MHC I på næsten alle celler Vi har 6 MHC gener der koder for MHC II HLA-DP, HLA-DM og HLA- DOA, HLA-DOB, HLA-DQ og HLA-DR. MHC klasse II Det giver ialt 12 MHC II proteiner. MHC II på antigenpræsenterende celler: Aktiverede dendritiske celler, makrofager og B-celler. Vi er alle meget forskellige i forhold til vores MHC molekyler. Hvorfor? For at beskytte arten. Det betyder også at vi ikke er lige gode til at tage os af alle mulige infektioner. Hvert MHC molekyle kan præsentere et stort repertoire af peptider. MHC klasse I MHC klasse II

31 MHC I præsentation Billede af hvad der foregår inde i cellen Proteasom Peptider TAP transporter Protein MHC I - peptidkompleks Endoplasmatisk reticulum Golgi MHC II præsentation - generelt Billede af hvad der foregår udenfor cellen Endoplasmatisk reticulum Invariant kæde Fagosom Endosom Protein MHC II - peptidkompleks MHC I præsenterer proteinfragmenter (peptider) for dræber T-celler (cytotoksiske T-celler) MHC II præsenterer peptider for hjælper T-celler

32 Antigenpræsentation B7 CD28 Antigenpræsenterende celler Husk at antigenpræsenterende celler er celler der har meget MHC plus de co-stimulatoriske signaler, der skal til at aktivere T-celler. De er: aktiverede dendritiske celler, aktiverede makrofager og aktiverede B-celler. Dendritisk celle Makrofag B-celle Dendritisk celle Kan aktiveres fra en hvilende dendritisk celle af cytokinet TNF (tumor nekrosis faktor), der kommer fra makrofager og neutrofile. Kan også aktiveres af faresignaler, der detekteres af Toll-like receptorer (TLR). TLR4 bruges til at detektere LPS (lipopolysaccharid). TLR7 og TLR9 findes i fagosomer. De detekterer enkeltstrenget RNA og DNA fra bakterier og virus. TLR detekterer generelle mønstre på mikroorganismer der udgør en trussel. En vigtig pointe er at TLR genkender strukturer der er vigtige for patogenet selv. Hvorfor er det vigtig?

33 Aktiverede dendritiske celler Den dendritiske celle er vigtig fordi den - efter den er aktiveret - rejser afsted til den nærmeste lymfeknude. Her er der T-celler Dendritiske celler lever i kort tid. Dendritiske celler tager et billede af hvad der foregår ude ved fronten (infektionsstedet, tumoren) og bringer det tilbage til lymfeknuderne hvor der er T-celler. De lever kort så billedet er up-to date. Før de rejser til lymfeknuderne rekrutterer de monocytter der udvikles til nye dendritiske celler så afløserne er klar. Aktiverede dendritiske celler kan altså rejse til lymfeknuderne og aktivere T-celler. Både Th og Tc celler.

34 Størrelsen af immunresponset vil afhænge af mængden af cytokiner fra makrofager og dermed antallet af dendritiske celler. Da de lever kort afspejler det den aktuelle situation. Dendritiske celler dræber ikke, men rejser - makrofager dræber, men rejser ikke. De første aktiverer naive T-celler og de sidste aktiverer erfarne T-celler. B-celler kan også være antigenpræsenterende celler. Når makrofager ikke rejser til den nærmeste lymfeknude, hvem skal de så præsentere antigen for? Det skal de for de erfarne T- celler, der er blevet aktiverede af de dendritiske celler, men som jævnligt skal re-stimuleres. B-celle som antigenpræsenterende celle Ikke klassisk MHC præsentation

35 CD1 kan præsentere lipider for T-celler. Så reglen om at det kun er proteiner der præsenteres for T-celler har altså en mulig undtagelse. Hvor vigtig dette er vides ikke rigtigt endnu. Sikkerhed Hvorfor antigen præsentation? Hvorfor ikke lade T-celler genkende antigen direkte? Det er et spørgsmål om fokus. Ved MHC I præsentation får vi fokus på dræber T- celler ikke virus og andre patogener udenfor cellen. Det er en mulighed for at få øje på antigen inde i cellen. Antistoffer versus dræber T-celler. B-celler genkender intakt foldet protein. T-celler genkender epitoper overalt på proteinet. Det er for øvrigt også MHC molekyler, der giver problemer ved transplantation. Det ser ud til at stamceller løser dette problem - en eller anden gang... T-celle aktivering

36 T-celle receptoren består af to proteinkæder enten α og β eller ɣ og δ. 95% er αβ og har enten en CD4 eller en CD8 co-receptor på overfladen. αβ T-celler genkender MHC plus peptid. ɣδ T-celler genkender formentlig antigen uden MHC. T-celle receptor plus CD3, der bruges til at sende et signal til cellekernen i T-celler. Er CD3 så en tænd sluk knap? zeta Nej en simpel tænd/sluk knap med 6 proteiner ville være usandsynlig. Fra Lauren Sompayrac: How the immune system works, 4.ed., 2012, Wiley-Blackwell. T-celle receptor plus CD3, der bruges til at sende et signal til cellekernen i T-celler. zeta Signalet kan være: aktivering apoptose (død) anergi afhængig af omstændighederne Fra Lauren Sompayrac: How the immune system works, 4.ed., 2012, Wiley-Blackwell. Sikkerhed CD8 CD4 CD4 og CD8 bruges af T-cellerne til at fokusere på det rigtige MHC molekyle. De stabiliserer også bindingen mellem T- cellen og den celle der præsenterer antigen.

37 Når T-celler modnes i thymus er de på et tidspunkt CD4 + CD8 +. Senere vælges om de skal være CD4 eller CD8 positive celler. Hvordan? Tja... B7 CD28 T-celler behøver også et co-stimulatorisk signal - især naive T-celler. Hvis en T-celle genkender antigen på en antigenpræsenterende celle, som f.eks.en dendritisk celle og der er et co-stimulatorisk signal begynder cellerne at udtrykke adhæsions molekyler. Disse sørger for at cellerne holdes sammen længe nok til at T- cellen kan blive aktiveret. Nu opreguleres også udtryk af CD40L på T-cellen og denne ligand kan interagere med CD40 på den dendritiske celle. Dette fører til forøget udtryk af MHC og B7. Det forlænger samtidig samtidig livet for den dendritiske celle. CD40L er også nødvendig for at aktivere B-celler.

38 Aktivering af B-celler ved hjælp af T-hjælper celler Første signal CD40L CD40 Andet signal Aktivering af dræber T-celler. Her er vi ikke helt så sikre. Dog tyder det på at naive dræber T-celler aktiveres analogt med Th celler. Hvad laver Th celler så her? Det tyder på at Th celler spiller en rolle senere i aktiveringen af Tc (dræber T-celler). Th celler kan også bidrage med IL2 som får Tc celler til at proliferere. T-cellen i arbejde Når T-celler (Th eller Tc) er blevet aktiverede og går på arbejde kalder immunologer det at de bliver effektorceller

39 Th celler kan udskille en række cytokiner der kan bruges til at kommunikere med resten af immunsystemet: TNF, IFN-ɣ, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-17, IL21 Dog ikke alle på en gang. Vi har Th1, Th2 og... Th17 hjælper celler For at Th cellerne skal vide: Hvad der angriber. Bakterie, virus, parasit eller svamp. Hvor angrebet er. Dendritiske celler får input fra mønstergenkendelsesreceptorer (Toll-like receptors) og fra cytokiner. Det fortæller hvad og hvor. Dendritiske celler giver nu informationen om hvad der foregår lige nu til T-cellerne. Det sker gennem cytokiner og co-stimulatoriske signaler der er afhængige af hvem fjenden er og hvor det foregår i kroppen.

40 Fra Lauren Sompayrac: How the immune system works, 4.ed., 2012, Wiley-Blackwell. IFN-ɣ TNF IL-2 Klassiske Th1 cytokiner Th1 IL-4 IL-5 IL-13 IL-17 IL-21 Th2 Th17 Th1 cytokiner aktiverer makrofager, NK-celler og cytotoksiske T-celler. IFN-ɣ bevirker også at B-celler laver IgG3, der er god til opsonisere og til at aktivere komplement. IL2 stimulerer CTL er, NK-celler og Th1 selv. Fra Lauren Sompayrac: How the immune system works, 4.ed., 2012, Wiley-Blackwell. Th2 cytokiner er gode til at få B-celler til at producere antistoffer, der er effektive ved en parasitinfektion (IgE) (IL4) eller til at beskytte slimhinderne (IgA) (IL5). IL13 stimulerer dannelse af slim.

41 Fra Lauren Sompayrac: How the immune system works, 4.ed., 2012, Wiley-Blackwell. Th17 cytokiner fører til at der tilkaldes neutrofile og i mindre grad monocytter. Neutrofile er vigtige ved ekstracellulære bakterieinfektioner og svampeinfektioner. IFN-ɣ LPS Th1 IL-12 IL-12 Th0 Th1 IL-2 stimulerer IFN-ɣ standser Th2 udvikling Th1 IL-10 standser Th1 udvikling IL-4 stimulerer Th2 Det er meget vigtigt at huske på at mange cytokiner kun virker lokalt. De kan ikke bevæge sig ret langt væk før de bliver nedbrudt. Og godt det samme.

42 Hvordan kan Tc celler virke som effektorceller og dræbe andre celler? Dræber T-celler kan bruge en kombination af perforin/granzym B til at få en målcelle til at starte apoptose. De kan også bruge interaktion mellem Fas ligand (FasL) på deres overflade og Fas protein på målcellen. Immunsystemets geografi Lymfesystemet og lymfocyttrafik Lymfoide organer og lymfocyttrafik Der er 3 stadier ved et angreb En fare erkendes (sekundære lymfoide organer) Passende våben produceres Transport af våben til angrebspunktet

43 Hvis der er sekundære lymfoide organer hvad er så de primære lymfoide organer? De er: Knoglemarven Thymus Lymfocytter kan ankomme til lymfeknuden enten fra blodet og komme ud ved de høje endothelceller eller de kan komme med lymfen. Antigen kan komme med dendritiske celler, der medbringer et aktuelt antigenbillede fra vævet eller med lymfen hvorefter det bliver fanget af follikulære dendritiske celler. Fra Lauren Sompayrac: How the immune system works, 4.ed., 2012, Wiley-Blackwell. Områder med høje endothel celler tillader lymfocytter at passere fra blodet og ind i lymfevævet Fra Lauren Sompayrac: How the immune system works, 4.ed., 2012, Wiley-Blackwell. FDC eller follikulære dendritiske celler er ikke det samme som dendritiske celler og deres rolle er at præsentere antigener for B-celler og ikke for T- celler. B-celler Follikulære dendritiske celler Lymfoid follikel

44 Follikulære dendritiske celler Lys zone Mørk zone Lymfoide follikler er specialiserede regioner i sekundære lymfoide organer hvor B-celler bevæger sig gennem et netværk af follikulære dendritiske celler, der har fanget antigen på deres overflader. Germinalt center B-celler B-celler der møder det antigen de genkender og som modtager T-celle hjælp overlever. De kan herefter formere sig, gennemgå somatisk hypermutation og klasseskift. Lymfeknuder virker som en slags filtre som fanger antigen, der kommer fra inficeret væv enten alene eller sammen med dendritiske celler. Lymfeknuderne udgør et koncentreret og organiseret miljø bestående af antigenpræsenterende celler, T-celler og B-celler. Her kan naive B- og T-celler blive aktiverede og erfarne B- og T-celler kan blive restimulerede. I lymfeknuden kan naive B- og T-celler modne til effektorceller, der kan producere antistoffer (B) eller give cytokinhjælp (Th) eller dræbe inficerede celler (Tc). Hvordan finder celler frem til de rigtige steder i lymfeknuden? For eksempel: Follikulære dendritiske celler udskiller et signalmolekyle, et kemokin, der hedder CXCL13. Naive B-celler har en receptor for dette molekyle. Hvis så B-cellen møder et antigen nedreguleres denne receptor og en receptor CCR7 for et andet kemokin opreguleres. Dette kemokin produceres i områder hvor aktiverede Th og B-celler normalt mødes. En lignende koreografi gør sig gældende for Th celler. Peyers patches (jeg kan ikke finde på et godt dansk navn) har ingen indkommende lymfekar. Antigen kommer fra tarmlumen og ind gennem specialiserede M-celler. Fra Lauren Sompayrac: How the immune system works, 4.ed., 2012, Wiley-Blackwell. Kun antigen der binder til M- cellernes overflade og dermed potentielt er farlige transporteres ind. Dermed undgår vi at reagere mod uskadelige fødeemner, der bare passerer forbi.

45 Milten fungerer som et blodfilter. Der ingen lymfekar der bringer lymfe ind i milten. Der er heller ingen høje endothel celler, der tillader B- og T-celler at komme ind. Alle er velkomne. Fra Lauren Sompayrac: How the immune system works, 4.ed., 2012, Wiley-Blackwell. I den marginale del af milten er der mange fastboende dendritiske celler der kan fange patogener og præsentere dem på MHC II. Sekundære lymfoide organer B-celler og T-celler ankommer via blodet eller lymfen. Aktiveres og cirkulerer til andre lymfeknuder. Antigen mærket med komplement ankommer via lymfen og fanges af dendritiske celler. Forskellige kemokin signaler sørger for at cellerne mødes. Peyer s patches virker på lignende måde omkring tarmene dog ingen indkommende lymfe. Milten virker som en slags blodfilter. Ingen indkommende lymfekar. B-celler og T-celler kommer med blodet. T celler har receptorer der sikrer at de cirkulerer hen til de steder hvor der er mest brug for dem. De adhæsionsmolekyler de har på overfladen fungerer som en slags pas, der giver adgang til forskellige steder. Naive T-celler kan komme ind i alle sekundære lymfoide organer, men ikke i inficerede områder. Erfarne (aktiverede) T-celler vender tilbage til de lymfoide organer, hvor de først blev aktiverede. Derfor er der stor sandsynlighed for at de møder andre celler der har mødt den samme fare. Aktiverede T-celler kan også forlade blodbanen ved infektionsstedet. B-celler rejser mindre da de jo kan sende antistofferne.

46 del 3 Immunsystemet - vores fantastiske forsvar mod sygdom Ib Søndergaard Immunsystemet under kontrol Det er vigtigt at immunsystemet ikke overreagerer f.eks. mod harmløse bakterier i vores tarmsystem. Men det skal straks reagere mod patogene bakterier. Løsning: Specielle makrofager indenfor tarmvæggen. De udskiller ikke cytokiner og derved undgås en kraftig immunreaktion. IgA binder ikke til Fc receptorer på immunceller og starter derfor ikke en inflammation.

47 Naive T-celler kan aktiveres til at blive Th1, Th2, Th17, men også itregs (inducerbare regulatoriske T-celler). Det sidste sker ved hjælp af TGF β fra epitelceller. Hvis der er en infektion igang udskilles IL-6 fra dendritiske celler og resultatet er Fra Lauren Sompayrac: How the immune system works, 4.ed., 2012, Wiley-Blackwell. så Th17 T-celler. I husker det co-stimulatoriske signal? B7 CD28 Sikkerhed CD28 findes på hvilende og aktiverede celler CD28 B7 Th celle Makrofag eller anden APC CTLA-4 B7 CTLA-4 findes på aktiverede celler og har meget højere affinitet for B7 end CD28. De våben der er tilstede på infektionsstedet også skal demonteres, når infektionen er bekæmpet. Det er neutrofile, NK celler og plasma B-celler. Det klares ved at de har et kort liv. Makrofager går tilbage til et hvile stadium når der ikke tilføres aktiverende cytokiner (IFN- Ɣ) fra NK celler.

48 Hvad så med T-cellerne der har deltaget i bekæmpelse af en infektion? De lever relativt længe. De fjernes når der ikke er brug for dem ved en proces der kaldes AICD (Activation-Induced Cell Death). Når de har været aktiverede mange gange bliver T-cellerne mere følsomme overfor Fasmedieret drab på dem selv. Tolerance og MHC restriktion B- og T-celler må lære ikke at reagere mod os selv - at være tolerante overfor selv Fra Wikipedia

49 Thymus Sikkerhed T-celler ankommer til thymus uden CD4, CD8 og T-celle receptor Fra Lauren Sompayrac: How the immune system works, 4.ed., 2012, Wiley-Blackwell. Første test: Positiv selektion, som handler om fokus på at kunne genkende antigen præsenteret af MHC Efter denne første test vil T-cellerne enten være CD4+ eller CD8+ Sikkerhed Anden test: Negativ selektion, som for T-cellerne handler om ikke at genkende selv-antigener præsenteret af MHC på thymus dendritiske celler og på epitel celler i medulla i thymus. Hvis de gør elimineres de. Fra Lauren Sompayrac: How the immune system works, 4.ed., 2012, Wiley-Blackwell. Sikkerhed Men hvordan kan det være at T-celler både skal bestå en test der kræver reaktion mod MHC plus selvpeptider og bestå en test der siger at de skal være tolerante overfor MHC og selvpeptider? Den der ved det får nok en Nobelpris! Det kan skyldes hvilke co-stimulatoriske signaler der gives undervejs. Fra Lauren Sompayrac: How the immune system works, 4.ed., 2012, Wiley-Blackwell. PS. Vi ved ikke en gang præcis hvordan de T-celler, der overlever, forlader thymus

50 Sikkerhed T-cellers trafikmønster gør at selvom ikke alle selvreaktive T-celler elimineres i thymus så vil ny T-celler ikke kunne komme ud i vævet og der se antigener de evt. kunne reagere mod. De cirkulerer i de sekundære lymfoide organer og der vil de nok ikke møde andet end de kunne møde i thymus. Sikkerhed Hvis selvreaktive T-celler skulle dukke op kan de nedreguleres ude i cirkulation ved hjælp af naturlige regulatoriske T-celler (ntregs). Vi kender ikke den nøjagtige mekanisme endnu! Sikkerhed Yderligere er det sådan at selvreaktive naive T-celler, der mod forventning skulle dukke op ude i vævet ikke bliver aktiverede fordi der ikke er nok co-stimulatoriske signaler til stede. Kun allerede erfarne T-celler vil kunne aktiveres. Resten går i en tilstand af anergi (reagerer ikke). Dette kaldes perifer tolerance. Sikkerhed Et sidste sikkerhedslag er at selvreaktive naive T-celler, der skulle blive aktiverede alligevel bliver opdagede og dør ved AICD (activation-induced cell death). Dvs. de dør af kronisk overstimulering.

51 Sikkerhed Hvad så med B-celler? Er de bare dækket ind af T-cellernes tolerance? Nej der er også tilsvarende mekanismer som dem vi så for T-celler, der sikrer os mod aktivering af selvreaktive B-celler. Dette sker i knoglemarven, hvor cellerne dannes. Der er så lige et andet problem. B- celler vil efter aktivering være i stand til at lave somatisk hypermutation, som ændrer B-cellens receptor. Og så kan den jo potentielt blive selvreaktiv. Dette undgås ved at B-cellen ikke bliver tilstrækkeligt aktiveret med selvantigen og at de kommer til at mangle hjælp fra Th celler i de germinale centre. Immunologisk hukommelse En af de vigtigste egenskaber ved vores immunsystem er at det husker hvad der tidligere har angrebet os. Det gælder både det medfødte og det adaptive immunsystem.

52 Medfødt immunologisk hukommelse Medfødt immunologisk hukommelse har vi alle i form af Toll-like receptorer eller mønstergenkendende receptorer. Så det er mere en slags kollektiv hukommelse opbygget gennem millioner af år. Receptorer der genkender strukturer på overfladen af mikroorganismer, som samtidig er vigtige for mikroorganismerne - ellers ville de ikke virke i lang tid! Vi ved at man kan have en livslang bekyttelse med antistoffer. For nogle sygdomme gælder, at har vi en gang haft sygdommen, får vi den ikke igen. Men selv det mest langlivede IgG antistof har en halveringstid på mindre en en måned. Så... Adaptiv immunologisk hukommelse B-celler Ved en infektion aktiveres B-celler og der dannes kortlivede plasmaceller, der producerer store mængder af antistoffer. Ved T-celle hjælp dannes også to andre typer B-celler. Den langlivede plasmacelle, der i lang tid kan producere mindre mængder af antistoffer i knoglemarven. Den centrale hukommelses B-celle der kan optræde som en hukommelsesstamcelle, der kan supplere de langlivede plasmaceller og også kan aktiveres senere til ny kortlivede plasmaceller. Fra Lauren Sompayrac: How the immune system works, 4.ed., 2012, Wiley-Blackwell.

53 Adaptiv immunologisk hukommelse T-celler I modsætning til B-celler vil effektor T-celler tage ud til infektionsstedet og deltage i kampen. Efter infektionen er bekæmpet vil de fleste dø ved apoptose på nær nogle hukommelsesceller, der bliver i vævet. Nogle T-celler rejser ikke ud, men bliver som centrale hukommelsesceller i lymfevævet. Fra Lauren Sompayrac: How the immune system works, 4.ed., 2012, Wiley-Blackwell. Så hvorfor virker immunsystemet meget hurtigere næste gang vi får den samme infektion? For det første er der flere celler til at starte med. For det andet kræver disse celler mindre for at blive aktiverede. For B-celler er der en tredie grund. De har allerede lavet klasseskift og laver derfor netop den type antistoffer der er brug for. B- og T-celle hukommelse ligner hinanden ved begge at have stam-cellelignende centrale hukommelsesceller i de sekundære lymfoide organer. De er forskellige ved at B-celler kan fin-justere deres receptor ved somatisk hypermutation - det kan T-celler ikke. Der er heller ikke en T-celle ekvivalent til den langlivede plasma B-celle.

54 Allergi Sygdomme der skyldes svagheder i regulationen af immunsystemet Allergi og IgE antistoffer IgE receptor IgE Histamin og en lang række andre meget aktive stoffer udskilles Mast-celle eller basofil granulocyt Mast celler og basofile giver anledning til de umiddelbare reaktioner (straks-reaktioner), mens eosinofile giver anledning til en forsinket reaktion, da de først skal rekrutteres fra knoglemarven

55 Men hvorfor er det lige vi har IgE? IgE Parasit IgE receptor IgE Parasit død over parasitten IgE receptor Vi bliver nødt til at gå et lille skridt tilbage for at forstå hvad allergi og andre overfølsomhedsreaktioner er. T-celler er nøglen til at forstå allergi

56 Th celler kan udskille en række cytokiner der kan bruges til at kommunikere med resten af immunsystemet: TNF, IFN-ɣ, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-17, IL21 Dog ikke alle på en gang. Nogle af disse cytokiner spiller en stor rolle for udvikling af allergi. IFN-ɣ TNF IL-2 Klassiske Th1 cytokiner Th1 IL-4 IL-5 IL-13 IL-17 IL-21 Th2 Th17 IFN-ɣ LPS Th1 IL-12 IL-12 Th0 Th1 IL-2 stimulerer IFN-ɣ standser Th2 udvikling Th1 IL-10 standser Th1 udvikling IL-4 stimulerer Th2

57 Th1 cytokiner aktiverer makrofager, NK-celler og cytotoksiske T- celler. Bevirker også at B-celler laver antistoftyper, der er gode til opsonisere og til at aktivere komplement. Th2 cytokiner er gode til at få B-celler til at producere antistoffer, der er effektive ved en parasitinfektion (IgE) eller til at beskytte slimhinderne (IgA). Klasseskift: B-celler kan skifte antistofklasse uden at ændre specificiteten Vi har fire forskellige klasser af antistoffer, der alle har deres særlige opgaver og en klasse vi egentlig ikke rigtig ved hvad laver! Vi kan skifte antistofklasse på B-cellerne i en særlig rækkefølge. Antistofklasse IgM IgD Egenskaber Første antistof på banen. God til at opsonisere. Rigtig god til at aktivere komplement.?????? Så hvis nogen står og mangler en Nobelpris... Cytokiner styrer klasseskift så den rigtige antistofklasse laves til det rigtige formål. IgG Kan aktivere komplement. God til at opsonisere. Hjælper NK celler (ADCC). Kan krydse placenta. Husk at forskellige antistofklasser aktiverer komplement forskelligt IgE IgA Allergiantistof. Beskytter egentlig mod parasitter. Beskytter vore slimhinder. Tåler mavesyre. Udskilles med mælk. Aktiverer ikke komplement. Så lad os se på hvad IgE gør

58 Overfølsomhedsreaktioner har traditionelt været kan inddelt i 4 typer: Type 1,2,3 og 4 Det vi til daglig kalder allergi er en type 1 reaktion. P.S.: Det giver nok ikke så meget mening mere at opretholde denne rigide inddeling, da der er overlap mellem typerne. Alligevel omtales de her da det giver en idé om hvilke typer reaktioner, der findes. Hvis T-hjælpercellen er en Th2 celle får vi lavet IgE antistoffer. Første signal CD40 CD40L Andet signal IgE receptor IgE Allergi og IgE antistoffer Histamin og en lang række andre meget aktive stoffer udskilles (leukotriener, prostagandiner, cytokiner) Mast celle eller basofil granulocyt Disse meget aktive stoffer har bl.a. følgende effekter: Sammentrækning af bronkier (sammentrækning af glat muskulatur) Kar-udvidelse Øget kar-permeabilitet Smerte Kløe

59 Almindelige allergener er: Plantepollen: Græsser Birk Nødder Peanuts Æg Mælk Skaldyr Mugsvampesporer Dyrehår og skæl Husstøvmideproteiner Bi- og hvepesegift Vacciner Fremmede proteiner generelt Penicillin Forskellige medikamenter IgE receptor IgE Allergi og IgE antistoffer Histamin og en lang række andre meget aktive stoffer udskilles Degranuleringen er en kompleks serie af reaktioner Mast celle eller basofil granulocyt Symptomerne spænder fra høfeber med røde øjne, løbende næse, eksem, nældefeber til astma. Reaktionen kan også føre til livstruende anafylaktisk chok. Især gift fra stikkende insekter som bi og hveps og visse levnedsmidler kan føre til disse meget alvorlige reaktioner. Der er sket en støt stigning i forekomsten af allergiske sygdomme og nogle mener at op til 30-40% af verdens befolkning har et eller flere allergiske problemer (dette er måske lidt højt sat). Stigningen har især ramt unge. Nogle mener problemer med allergi vil stige yderligere på grund af forurening og stigende temperaturer. Der kunne komme en forøget forekomst af pollen, stikkende insekter osv. Allergiske sygdomme får ofte ikke den bevågenhed som de fortjener (f.eks. manglende speciallægeuddannelse)

60 Et formindsket pres fra mikroorganismer som et resultat af forbedret hygiejne kan formindske antallet af infektioner der fører til Th1 immunstimulering og kan ændre tarmfloraen. Ændring af forholdet mellem omega-6 and omega-3 fedtsyrer (fra fisk) og formindsket indtag af antioxidanter kan begge give et Th2 drejet immunrespons. Hvordan kender man forskel på allergi og forkølelse? 1. Slim og snot Ved en almindelig forkølelse vil det starte med at være vandigt og gradvist udvikle sig til at blive tykt, uklart og gult - og i visse tilfælde grønt. Ved høfeber, vil det altid blive ved med at være tyndtflydende og vandigt. Hvis man bliver forkølet på samme tid hvert år, så kan det skyldes en pollenallergi. 2. Næsen Ved høfeber kan næsen også blive stoppet. Det sker også nogle gange ved en almindelig forkølelse, men bliver det ved over en uge, som en almindelig forkølelse normalt varer, kan det være et symptom på allergi. 3. Øjnene Øjnene kan også være et mål for allergien. Hvis de bliver røde, klør eller hæver, kan det være tegn på en allergisk reaktion. 4. Temperaturen Selv om pollenallergi populært sagt omtales som høfeber, vil man ikke være ramt af en regulær feber. En særlig form for fødevareallergi er de allergiske reaktioner man ser i munden og den øvre del af fordøjelseskanalen ved at indtage frisk frugt, nødder og grøntsager. Denne form for allergi ses typisk hos personer der lider af hø-feber. Det er en allergi der skyldes krydsreaktion mellem visse træ- og græspollen og visse frugter, nødder og grøntsager. Reaktionerne er begrænset til munden, læberne, tungen og svælget. Det vil sige at det IgE personen har dannet mod pollen også reagerer med strukturer der findes på noget andet i dette tilfælde frugter, nødder og grøntsager. Nogle krydsreaktioner: Birkepollen: æbler, hasselnødder, mandler, gulerødder, bananer, selleri, kirsebær, fennikel, koriander Ellepollen: æbler, mandler, kirsebær, hasselnødder, ferskner, pærer, jordbær

61 Krydsallergi ses når den samme struktur (epitop) findes flere steder. F.eks. på birkepollen og på æble. Så vil allergi overfor f.eks. birkepollen kunne medføre allergi overfor æble IgE Fælles epitop Pollenallergen IgE Frugtallergen Konformationel epitop dvs. en epitop der afhænger af foldningen af proteinet Lineær epitop Når foldningen af proteinet ændres forsvinder epitopen Man kan også se at epitoper er skjult når proteinet er foldet Lineær epitop Når foldningen af proteinet ændres bliver en epitop tilgængelig Disse forhold kan have betydning når man vil teste om en person er allergisk. Især ved fødevarer, som jo ofte bliver tilberedt ved at man koger eller steger dem, kan proteiner ofte ændre sig. Ændre deres konformation - deres foldning. Herved kan epitoper dukke op eller forsvinde. F.eks. kan nogle reagere på frisk frugt, men ikke på den samme frugt hvis den er kogt.

62 Intolerance Fødevareintolerance kaldes også ikke-allergisk fødevareoverfølsomhed. En rigtig fødevareallergi kræver at der er IgE mod fødevaren til stede og det er der ikke ved fødevareintolerance. Intolerance kan skyldes fravær af kemiske stoffer eller enzymer, der er nødvendige for at fordøje fødevaren. Intolerance kan skyldes: mangel på de enzymer der skal nedbryde fødevaren f.eks. mangel på lactase. lav-molekylære stoffer der enten forekommer naturligt i fødevaren eller er tilsat som konserveringsmidler, farver, smagsforstærkere eller emulgatorer. at fødevaren ikke optages normalt i mavetarmkanalen. at immunsystemet opfatter fødevaren som fremmed, men ikke reagerer med at danne allergi-antistoffet IgE. Allergiske reaktioner mod fødevarer starter hurtigt mens fødevareintolerance som regel finder sted over et længere tidsforløb. Derfor kan det være sværere at finde ud af hvilken fødevare, der er ansvarlig for reaktionerne. Symptomerne kan komme fra luftvejene, huden og mave-tarmkanalen.

63 Hvis man bliver udsat for infektioner tidligt i barndommen mener man at det drejer immunresponset i retning af et Th1 respons (IgG og IgA) og væk fra et Th2 respons (IgE). Dette kaldes hygiejnehypotesen fordi hypotesen siger at hvis vi lever i et mindre sterilt miljø får vi nogle infektioner, som drejer immunresponset i en gunstig retning. Der er dog også en klart genetisk komponent. Visse MHC typer er hyppige hos allergikere. Diagnostik ved allergiske sygdomme Immunoassay Priktest Immunoassay Allergen enzym IgE anti-ige IgE enzym anti-ige IgE Behandling af allergi. Behandle symptomerne alene som ved antihistaminer. Immunsuppressiv behandling ved langtidsbehandling af astma og andre kroniske allergier. Her bruges f.eks. kortikosteroider. Disse behandlinger er lindrende frem for at være kurerende. Skal ofte tages hele livet og har bivirkninger. Kortikosteroider kan føre til væskeophobning, vægtforøgelse, diabetes, mistet mineral fra knoglerne og tynd hud.

64 Behandling af allergi. Specifik immunterapi - desensibilisering ( vaccinering ). Her injicerer man stigende doser af allergenet og ser ofte en forbedring. Målet er at genskabe tolerancen overfor allergenet ved at reducere IgE produktionen. Nøglen til dette er at inducere regulatoriske T-celler, der udskiller IL-10 og som drejer responset væk fra et IgE respons. Blokkerende antistoffer kan også have en betydning. Man kan også indgive allergenet oralt. Andre potentielle muligheder er at anvende stoffer der ligner bakterielt DNA og som fremmer et Th1 respons. Altså et respons der mindsker dannelsen af IgE. Andre overfølsomhedsreaktioner Den klassiske type 2 reaktion Type 2 reaktion skyldes IgG eller IgM antistoffer rettet mod antigener på celleoverflader. NK-celle Fc-receptor Antistof Målcelle Eksempler er reaktioner ved blodtransfusion med forkert blodtype, autoimmun reaktion mod røde blodlegemer og den reaktion man ser hvis en rhesus-negativ mor venter sit andet rhesus-positive barn. C3b Målcelle med antistoffer kan aktivere komplement Blodtype A har antistoffer mod B Blodtype B har antistoffer mod A Blodtype AB har ingen antistoffer mod A og B Blodtype 00 har antistoffer mod både A og B

65 En rhesus-negativ mor, der føder et rhesuspositivt barn vil efter fødslen danne antistoffer mod barnets rhesus-antigen (findes på de røde blodlegemer). Hvis hun herefter igen bliver gravid med et rhesus-positivt barn vil antistofferne i moderens blod overføres til barnet og det fører til destruktion af det ufødte barns røde blodlegemer. Den klassiske type 3 reaktion C3b C3b Type 3 reaktion skyldes immunkomplekser. Når disse udfældes på overflader i kroppen aktiveres komplementsystemet. Det fører til en inflammation og et stort antal neutrofile vil dukke op i vævet. Immunkomplekser ses ved forskellige autoimmune sygdomme, ved serumsyge efter flere injektioner af fremmede proteiner f. eks. antistoffer mod slangebid og lignende. Den klassiske type 4 reaktion Cytokiner Aktiveret T-celle Type 4 reaktion. Ses f.eks. hvor små molekyler reagerer med egne proteiner og derved gør at immunsystemet opfatter dem som fremmede. Eksempler er bl.a. nikkel allergi og reaktion overfor andre små molekyler f.eks. fra giftig efeu. Reaktionerne ses også med infektioner med intracellulære bakterier (tuberkulose) og mikrosvampe. Aktiverer makrofager eller dræber T-celler. Det kan give vævsskade Det er kun allergi, der skyldes svagheder i reguleringen af immunresponset. De andre typer reaktioner er sådan set naturlige reaktioner fra immunsystemets side.