Kardiovaskulær farmakologi. Kardiovaskulær farmakologi. Hypertension. Behandlingsprincipper. Kardiovaskulær farmakologi

Transkript

1 Kap. 19 Rang & Dale, 6. ed., 2007 Ulf Simonsen Farmakologisk Institut Aarhus Universitet Akut Pulmonal hypertension Forår 2010 Akut Pulmonal hypertension Hypertension Blodtryk (BT) = hjertets minutvolumen (SV x frekvens) x modstand Modstanden er øget Definition: Systolisk BT > 140 mm Hg Diastolisk BT > 90 mm Hg Hvorfor hypertension skal behandles Komplikationer til hypertension Hypertensive Malign hypertension (fundus hypertonicus IV) Hjerneskade (encefalopati) Hjerneblødning (haemorragia cerebri) Venstre ventrikelhypertrofi Kongestiv hjerteinsufficiens/svigt Nyreinsufficiens Aortadissektion Aterosklerotiske Blodprop i hjernen (thrombosis cerebri) Iskæmisk hjertesygdom Angina pectoris, myokardieinfarkt, rytmeforstyrrelser Perifer arteriel insufficiens (claudicatio intermittens) Behandlingsprincipper Risikofaktorer: Familiær disposition til Kardiovaskulær sygdom, Hyperkolesterolæmi (> 6,5 mm eller LDL > 4,0 mm, Mænd > 55 år, kvinder > 65 år, abdominal fedme Lav risiko: Non farmakologisk BT-kontrol hver måned Middel risiko: Nonfarmakologisk intervention under BT-kontrol i 3-6 mdr Høj/meget høj risiko: Farmakologisk intervention 1

2 Farmakologiske behandlingmuligheder Diuretika (fx bendroflumethiazid) Calciumkanal blokkere (fx amlodipin) ACE-hæmmere (angiotensin converting enzyme inhibitors) fx captopril ARB (angiotensin II receptor type 1 antagonist) fx losartan β-adrenoceptor antagonister (fx atenolol) DIURETIKA = farmaka, der øger udskillelsen af Na + og dermed vand Ascenderende ben: 35% reabsorption af Na+ Loop diuretika Distale tubuli: 10% reabs Tiazider Samlerør: 3% Kaliumbesparende Kap. 24 og kommer senere Diuretika; Virkningsmekanismer i behandlingen af hypertension Tiazider Initiel nedsat volumen, på længere sigt nedsat perifer modstand Bivirkninger Hypokaliæmi, forværret lipidprofil, øget serum-urat Loop diuretika Volumen nedsættelse Bivirkninger Hypokaliæmi, kraftig diurese Kaliumbesparende Svagt virkende Anvendes især som supplement til anden diuretisk behandling Bivirkninger Hyperkaliæmi β-adrenoceptor antagonister Propranolol,metoprolol, atenolol, labetolol, pindolol, timolol, sotalol, carvedilol Blokerer β 1/2 -receptorer Selektivitet, egenstimulerende virkning, membranstabiliserende Blodtrykreducerende virkningsmekanisme Nedsætter cardiac output samt (på sigt) perifer modstand Initiel reduktion i minutvolumen autoregulation tendens til faldende modstand Reduktion i renin-sekretion reduceret [angiotensin-ii] Indikationer Hypertensio arterialis, angina pectoris, arytmier, hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt, thyreotoksikose, migræne-profylakse, øsofagusvaricer, glaukom Bivirkninger Træthed, svimmelhed, søvnforstyrrelser, mareridt, depression, GI-gener, bradykardi, AVblok, kolde hænder og fødder, bronkospasmer, ændrer lipidprofil, øger insulinresistens, seponeringssyndrom Calcium kanalblokkere Calcium kanalblokker Verapamil/diltiazem + betaadrenoceptor-antagonist: KONTRAINDICERET -Nedsætter BT og dermed hjertets arbejde -Dilatation af koronararterier øger blodgennemstrømningen til hjertet -Verapamil og diltiazem også negativ ino- og kronotrop virkning -En vis natriuretisk effekt i lav dosering Nifedipin Verapamil Diltiazem Dihydropyridin-derivater (nifedipin, nitrendipin, nicardipin, felodipin) Karselektive Non-dihydropyridiner Papaverin-derivat = verapamil Benzodiazepin-derivat = diltiazem Direkte kardiel effekt 2

3 Renin-angiotensin systemet Renin hæmmer fx aliskiren renin Angiotensinogen Øget Na+og vand reabsorption Angiotensin I ACE Bradykinin aldosteron Angiotensin II ACE-hæmmere fx captopril Vasodilatation Vaskulær vækst Vasokonstriktion AT 1 -receptor Antagonister fx losartan Downloaded from: StudentConsult (on 4 March :06 AM) 2005 Elsevier Captopril Indikation Hypertension Hjerteinsufficiens Farmakokinetik God absorption Elimineres renal + hepatisk (t½=4h) Bivirkninger Hypotension Hoste (20% af patienter) Hyperkaliæmi Sj. Angioneurotisk ødem Sj.Toksisk hepatitis Kontraindikationer Graviditet, nyrearteriestenose (s-kreatinin bør følges) Enalapril Indikation Hypertension Hjerteinsufficiens Farmakokinetik God absorption Elimineres renal + hepatisk (t½=30-35h) Bivirkninger og kontraindikationer Samme som captopril Losartan Indikation Hypertension Hjerteinsufficiens (ved intolerans for ACE hæmmere) Farmakokinetik Metaboliseres (CYP3A4, CYP2C) i lever til aktive metabolit t½=2h og for aktive metabolit t½=6-9h, renal udskillelse Bivirkninger Svimmelhed Hyperkaliæmi Hoste og angioødem sj. end hos ACE hæmmere Forhøjede levertal Angiotensin II-receptor antagonister/at 1 - receptor antagonister Ligeværdigt førstevalg til behandling af hypertension (SCOPE, LIFE, VALUE) Fx losartan, candesartan Særligt fordelagtig ved diabetisk nefropati Til hjerteinsufficiens ved ACEhæmmerintolerans Ingen bivirkninger Svimmelhed, ortostatisk hypotension, hyperkaliæmi S-kreatinin bør følges Hypertensio arterialis; Behandlingsprincipper A C B D Kombinationsterapi med 2-3 præparater er ofte nødvendig for at opnå de rekommanderede mål 3

4 Øvrige præparater Der er kun mangelfuld dokumentation for α- blokkere, central virkende antihypertensiva og aldosteron-antagonisternes effekt på kardiovaskulær morbiditet og mortalitet I ALLHAT-undersøgelsen blev doxazosin-armen (α-antagonist) lukket præmaturt pga øget forekomst af hjertesvigt De hyppigst anvendt centraltvirkende antihypertensiva i DK er; Metyldopa = α 2 -adrenoceptor agonist (ved graviditet) (Monoxidin) Pulmonal hypertension (forhøjet tryk i lungekredsløbet) Akut Pulmonal hypertension Viden om endothelfunktion udnyttet Karakter: Tryk ofte > 30 mmhg i hvile Symptomer Funktionsdyspnøe, Ortopnøe Nærsynkoper Synkoper Tegn på højresidig hjertesvigt Ubehandlet: median overlevelse 2-3 år Downloaded from: StudentConsult (on 4 March :06 AM) 2005 Elsevier Pulmonal hypertension Calciumkanalblokker fx nifedipin, amlodipin virker ved 10-15% Prostacyklinanaloger fx iloprost Bosentan endothelinreceptor-antagonist Sildenafil fosfodiesterase type 5 hæmmer Antikoagulantia Pulmonal hypertension (forhøjet tryk i lungekredsløbet) Akut 4

5 . Hjerteinsufficiens Hjertet ikke i stand til at opretholde et minutvolumen med bevaret fyldningstryk, der er tilstrækkelig til at honorere de iltbehov, som metaboliseringen kræver Definition indebærer minutvolumen kan være normalt, men med øget fyldningstryk KARDIELLE ÅRSAGER: -Iskæmisk hjertesygdom -Myokardit -Kardiomyopati -Klaplidelser -Medfødt hjertefejl EKSTRAKARDIELLE: -Hypertension -Anæmi -Infektion -Endokrine lidelser (myxødem, thyreotoksikose) AKUT = lungeødem eller kardiogent shock HJERTEINSUFFICIENS KRONISK Takykardi, dyspnø, nedsat arbejdstolerance, væskeretension, arytmier Arytmier Pumpesvigt Død Spektrum af hjerteinsufficiens Normal tryk-volumen relation i hjerteventrikel Ventriklens uddrivningsfraktion Ejection fraction (EF) Slagvolumen EF = Slutdiastolisk volumen Overlevelseskurver for diastolisk versus systolisk hjerteinsufficiens Diastolisk HI defineret som EF>50% Owan et al., NEJM, 2006 EF = EDV ESV 100% EDV Bhatia et al., NEJM,

6 Cardiac output Forward failure Hjertets kompensationsmekanismer Ventrikeldilatation + hypertrofi Normal Hjerteinsuff. [T=(Pxr)/w] Backward failure Venstre ventrikels slutdiastolisk tryk ANP Neurohumorale kompensationsmekanismer preload afterload Cardiac output ß 1 1 Blodtryk 2 Sympaticus hypokalæmi 2 ADH Aldosteron Na + + H 2 0 retention ADH Ang. Ang. II Renal blodflow Renin Ang. I ACE Vasokonstriktion Behandling af kronisk hjerteinsufficiens Non-farmakologisk Fysisk træning Ernæring (salt- og væskereduktion, rygestop, alkohol) Vægtkontrol Influenza-vaccination Farmakologisk Kirurgisk/invasiv Farmakologisk behandling af systolisk kronisk hjerteinsufficiens 1. Diuretika + kaliumtilskud 2. ACE-hæmmer/AT1 receptor antagonist 3. ß-adrenoceptor antagonist 4. Spironolakton, eplerenon 5. Digoxin 6. Nitrovasodilator 7. Statiner/antikoagulantia/antihypertensiva/antiarrytmika etc preload Cardiac output 1 Ang. II Blodtryk Aldosteron Renal blodflow spironolakton Ang. Na + + H 2 0 Renin Hydralazin Nitrat retention Ang. I ADH Diuretika hypokalæmi 2 ACE 2 ß 1 captopril afterload metoprolol Sympaticus Vasokonstriktion losartan Behandlingsprincip Diuretika.Spironolakton.Eplerenon Vasodilatation ACE-hæmmere AT II antagonister Hydralazin/nitrat Ca 2+ kanal blokkere Inotrop behandling Digoxin.Dobutamin ß-blokkere.Metroprolol +α-blokade.carvedilol Antiarytmika..Digoxin..Amiodaron Adjuverende.. Coenz. Q10 Symptom lindring Livsforlængende + +? + - -???? Veletableret Post AMI Veldokumenteret Afprøvning Veldokumenteret Evt. amlodipin v. sinusrytme Kun indlæggelse Ved stabil hjerteinsufficiens Atrieflimmer Takykardi 6

7 Digoxin bevirker positiv inotropi ved hæmning af Na-K-ATPasen og øget intracellulært calciuum Klinisk brug af digoxin Digoxin 2 K + 3 Na + 3 Na + Ca 2+ 2H + SR Ca 2+ camp 2H + PDE Ca 2+ 5 AMP Indikationer Hjerteinsufficiens Supraventrikulære takyarytmier (AFLI/AFLA med hurtig ventrikelaktion) Bivirkninger/forgiftning Hyppige! Lille terapeutisk index Kardielle: Ventrikulære extrasystoler, takykardi, VF, forlænget overledning stigende til 2. og 3. grads blok, sinusbradykardi, pauser, atrial takykadi med vekslende AV-blok Ekstrakardielle: GI-gener, søvnighed, hukommelssvækkelse, hovedpine, gynækomasti, muskeltræthed, rastløshed, eufori, psykotiske symptomer, konfusion, depression, gulsyn, pletvis tågesyn ( snefnug ), neuralgier, parastesier Kronisk diastolisk hjerteinsufficiens Diastolisk hjerteinsufficiens Langsom isovolumetrisk afslapningsfase -SERCA2a nedreguleret -altered ADP:ATP SERCA Titin Nedsat eftergivelighed af myokardium (fibrose) RAS βar TGFβ IGF NO ANP Glucokorticoider Kollagen Diastolisk hjerteinsufficiens Behandel årsag (hypertension/diabetes/iskæmi) Øge diastolevarigheden: β-adrenoceptor-antagonister Calcium-kanalblokkere (fx verapamil, diltiazem) obs. neg. inotrope virkning Regression af venstre ventrikelhypertrofi ACE-hæmmere/angiotensin-II-antagonister Ingen effekt på overlevelse! -Candesartan -Perindopril -Digoxin Diuretika/nitrater ved lungestase/øget højresidig fyldningstryk Akut Pulmonal hypertension 7

8 Ca 2+ 2H + Akut hjerteinsufficiens Akut opståede symptomer sekundært til kardiel dysfunktion: Hypertensivt lungeødem Kardiogent shock Dekompenseret kronisk hjerteinsufficiens Farmakologisk behandling af akut hjerteinsufficiens Ilt, loop diuretika i.v. fx furosemid Systolisk BT>100 mmhg Systolisk BT mmhg Systolisk BT<85 mmhg Nitroglycerin/ nitroprussid Oral furosemid/ ACE hæmmer Vasodilatation fx NTG Pos. inotropi -Dobutamin -Milrinon -Levosimendan -Evt. digoxin Pos. inotropi -Dopamin i.v. -V. septisk shock noradrenalin Virkningsmekanismer for andre lægemidler med positiv inotropi - hjertemuskelfiber 3 Na + Digoxin 2 K + 3 Na + SR Levosimendan camp 2H + Milrininon PDE AMP Ca 2+ β 1 camp Dopamin dobutamin Ca 2+ 8