Hepatitis TS kursus. Alastair Hansen

Transkript

1 Hepatitis TS kursus Alastair Hansen

2 Klassifikation af medicinske leversygdomme Hepatocyt sygdom galdevejssygdom Hepatitis steatose/steatohepatitis PBC PSC LDO NRH akut kronisk

3 Krav til hepatitis diagnostik Vi skal kunne subklassificere vores hepatitis diagnose: NRH akut hepatitis (aktivitesgrad) kronisk hepatitis (aktivitetsgrad/ fibrosestadie) Vi skal kunne differential diagnostisere hepatitis fra: steatohepatitis galdevejslidelse (PBC, PSO og LDO) Vi skal hjælpe med ætiologi.

4 Oversigt af gennemgang Definitioner: NRH akut hepatitis kronisk hepatitis Leverbiopsien i relation til klinik

5 Nonspecifik reaktiv hepatitis: definition PR: kun nogle få PR er involveret (modsat PBC og LDO) variabel kronisk inflammatoriske celler, mest lymfocytter og få eosinofile/plasmaceller ingen neutrofili (LDO) eller granulomer (PBC) ceroid-holdige makrofager (tidligere nekro-inflammatorisk aktivitet) Galdeveje: normale Interfasen: normal Parenkym: små og lidt større ansamlinger af lymfocytter og makrofager (mikro-granulomer). ceroid-holdige makrofager/kufferceller. ingen fibrose

6 NRH: PR og galdeveje HE: Let portalrum inflammation med spillover

7 NRH: galdeveje og interfasen HE: Let portalrums inflammation og spillover. Normal galdegang.

8 NRH: parenkym/lobuli HE: Små foci med lymfocytinfiltration og makrofager i lobulus

9 NRH parenkym/lobuli HE: Lille fokus med lymfocytinfiltration i lobulus.

10 NRH: PAS-diastase for ceroid-holdige makrofager Kun i parenkym: < 2 ugers nekroinflammatorisk aktivitet I parenkym og PR: > 2 ugers nekroinflammatorisk aktivitet

11 Differential diagnostik og biokemi Hepatitis type differential diagnostik årsager ASAT/ALAT BF NHR akut hepatitis: balloning/nekroser akut hepatit i resolution marginal i.a kronisk hepatitis: fibrose sløv HCV/HBV (PCR) steatohepatitis: ballooning/mallory/fibrose PBC/PSC/LDO: granulom/sklerosering/neutrofili

12 Akut hepatitis: definition PR: fleste PR er infiltreret med dominans af lymfocytter og plasmaceller inflammationen kan være fokal eller diffus Galdeveje: milde-svær galdevejs-påvirkning ses ofte (irregulær epithel/vacuolisering/inflammation) ductulærrealtion (proliferation og/eller metaplasi) Interfasen: stor variation fra normal til svær interfase hepatitis galdevejssydom akut hepatitis interfase hepatitis hepatit kolangitis Parenkym: ballooning og/eller levercellenekroser nekrosegradering (fokale, zone 3, bronekroser (konfluerende)) +/- rosetter +/- ceroid-holdige makrofager +/- fokal apoptose (Councilman bodies = acidofile legemer) +/- lobulær inflammation +/-irregulære levercelle bjælker +/- cholestase ingen fibrose (men derimod kollaps af reticulin netværket)

13 Akut hepatitis: PR PR: kronisk inflammation og ceroid-holdige makrofager Obs : ballooning modsat NRH.

14 Akut hepatitis: PR og galdeveje HE: Galdegangslæsion: Tæt inflammatorisk infiltrat som går ind i epithelet. Dette ligner tidlig PBC eller PSC. Mere karakteristiske træk for hepatitis ses på næste slide.

15 Akut hepatitis: galdeveje Først beskrevet af Hemming Poulsen og Per Christoffersen i % v/ akut viral hepatitis % v/ kronisk viral hepatitis (oftest C 25-90%) % v/ autoimmun hepatitis crowding, atypi, obliteration, intraepitheliale lymfocytter, epithel vacuolisring.

16 Akut hepatitis: Interfasen HE: PR med inflammation, spillover og muligvis galdegangslæsion (pil)

17 Akut hepatitis: parenkym HE: Ballooning PAS+: Rosetter (pil)

18 Akut hepatitis: parenkym HE: Roset med galdetrombe (pil). Ses ofte ved akut men ikke kronisk hepatitis Hvad er det?

19 Akut hepatitis: parenkym HE: Acidofilt legeme og ingen ballooning. HE: Ballooning

20 Akut hepatitis: parenkym HE: Acidofil legeme (pil)

21 Akut hepatitis: parenkym HE: Cholestase

22 Akut hepatitis: parenkym HE: forstyrret arkitektur med zone 3 hepatocytnekroser (huller) og inflammation CV PR

23 Akut hepatitis: parenkym HE: Hepatocyt nekroser (huller), inflammation, blødning og makrofager (pil) CV

24 Akut hepatitis: parenkym HE: Kofluerende nekrose

25 Medikamentel/toxisk hepatitis med konfluerende zone 3 nekroser og minimal/ingen inflammation: acetaminofen, MDMA, cocain. Det er mere akut nekrose end akut hepatitis HE: Konfluerende zone 3 nekrose, blødning, reaktive hepatocytter og makrofager

26 Akut hepatitis: parenkym Kan ses med meget inflammation eller med lidt/ingen inflammation HE: Konfluerende nekrose

27 Akut hepatitis: parenkym HE: bronekroser (pile): centralvene til central vene eller til PR CV

28 Akut hepatitis: parenkym: nekrose gradering Fokal nekrose (spotty nekrosis): mikro hul i levercellepladen med lymfocytter. konfluerende pervinulær nekrose: zone 3 nekrose Konfluerende bro-nekrose: CV-PR eller CV-CV. Panlobulær nekrose: hele lobuli

29 Akut hepatitis: parenkym: nekrose gradering HE: Spotty necrosis: lille focus med lymfocytter HE: Spotty necrosis: lille hul med lymfocytter HE: Zone 3 nekrose Masson Tri: bronekroser

30 Akut hepatitis: Kollaps af reticulinnetværk som følge af bronekrose. RETPS: Kollaps (pile): Passiv septum= paucicellulær og lige

31 Akut hepatitis: Kollaps af reticulinnetværk efter bronekrose. RETPS: Kollaps (pile). lige formation og orceinen er negativ

32 Akut hepatitis: Histologisk kriterier Akut aktivitet: Ballooning Lymfo-histiocytær ophobning Evt. konfluerendenekrose uden inflammation: ecstasy,cocain, acetaminofen. Evt. hepatocyt nekrose (huller med blod/afbrudte bjælker med eosinofil baggrund) Acidofilelegemer Øvrige træk: Portalrums inflammation evt. med galdegangslæsioner af hepatit type Ingen periportal fibrose. Evt. retikulinkollaps ved bronekroser

33 Indikation for leverbiopsi ved akut hepatitis Klinisk tvivl om patienten overhovedet har akut hepatitis Ukendt ætiologi Klinisk sikker akut hepatit diagnose, men man ønsker at se om der er kronicitet/sværhedsgrad

34 Differential diagnostik og biokemi Hepatitis type differential diagnostik årsager ASAT/ALAT BF/GGT NHR akut hepatitis: balloning/nekroser akut hepatit i resolution marginal i.a kronisk hepatitis: fibrose sløv HCV/HBV (PCR) steatohepatitis: ballooning/mallory/fibrose PBC/PSC/LDO: granulom/sklerosering/neutrofili akut hepatit NHR: ingen ballooning eller nekroser medikamentel/toxisk > 10x forhøjet < x4 steatohepatitis: ballooning med neutrofile viral Mallory/steatose/mega mit. autoimmun kronisk hepatitis: fibrose, ej blot kollaps PBC/PSC/LDO: ductopeni/specifik læsion

35 Akut kolestatisk hepatitis vs Pure cholestasis Akut cholestatisk hepatitis Pure (bland) cholestasis Udelukke: Akut LDO. Se tidligere Svær: 1) Icterus 2) hudkløe 3) BF/gamma GT og ASAT/ALAT forhøjelse. 4) Negativ serologi/alkohol 5) Østrogen, anabolske steroider

36

37

38 Kronisk hepatitis: definition Minimum er portalrumsfibrose, uden specifikke tegn på anden leversygdom (især, steatohepatitis, PBC, PSC eller LDO). And that s it i henhold til de fleste scoringssystemer for: aktivitetsgrad fibrose stadie

39 Kronisk hepatitis: Fibrosestadier i DK = METAVIR Septae: inkomplete broer (udløberer) eller komplete broer

40 Let fibrose: afrundet og forstørret PR uden septae/broer: Fibrose stadium 1 RETPS: Øverst og MT: Nederst

41 Let fibrose: PR fibrose og ingen septae/broer: Stadium 1 PR er forstørret og runde fibrøse udløberer uden brodannelse/broer RETPS: Øverst og MT: Nederst

42 Moderat fibrose: få septae/broer: Stadium 2 RET RET RETPS MT

43 Svær fibrose: mange septae/broer: Stadium 3 RETPS MT

44 Cirrose: Stadium 4 RETPS MT

45 Non-invasive metoder versus leverbiopsi til fibrose stadie evaluering Castra L. J Hepatology APRI: ASAT to platelet ratio. Fibrotest: 6 serum markører.

46 Kombination af 2 non-invasive metoder Fibrotest: ALAT, Apolipoprotein, bilirubin, GGT, macroglobulin og haptoglobulin

47 På Herlev anvendes Non-invasiv Fibrosis 4 score: for HCV og NASH

48 Herlev Fibrosis 4 score og leverbiopsi ved HCV: Ikke læse nu

49 Aktivitetsgrad ved kronisk hepatitis: METAVIR 0 1 Absent Focal in some Diffuse in some or focal in all 2 3 Diffuse in all

50 Kronisk hepatitis: Interfase hepatit (Piecemeal nekrose) aktivitet 0 (ingen) HE: normal PR HE: normal PR HE: PR inflammation ( interfase aktivitet 0)

51 Kronisk hepatitis: Interfase hepatit (Peacemeal nekrose) aktivitet 1 (let) HE: let interfase hepatitis med peripolesis (pile)

52 Kronisk hepatitis: Interfase hepatit (Peacemeal nekrose) aktivitet 2 (moderat) HE: Moderat interfase hepatit

53 Kronisk hepatitis: Interfase hepatit (Peacemeal nekrose) aktivitet 3 (svær) HE: Svær interfase hepatit

54 Kronisk hepatitis: Lobulær nekrose aktivitet HE: AO/A1 (Ingen/let) HE: A0/A1 (Ingen/let) HE: A2 (Moderat) HE: A3 (Svær): interfase vs lobulær

55 Samlet aktivitetsscore: interfase hepatitis og lobær inflammation Ingen Let Moderat Svær

56 Histologisk rapport for kronisk hepatitis (viral, autoimmun og medikamentel/toxisk)

57 Differential diagnostik og biokemi Hepatitis type differential diagnostik årsager ASAT/ALAT BF/GGT NHR akut hepatitis: balloning/nekroser akut hepatit i resolution marginal i.a kronisk hepatitis: fibrose-udgår fra zone 1 sløv HCV/HBV (PCR) steatohepatitis: ballooning/mallory/fibrose PBC/PSC/LDO: granulom/sklerosering/neutrofili akut hepatit NHR: ingen ballooning eller nekroser medikamentel/toxisk > x10 < x4 steatohepatitis: ballooning med neutrofile viral Mallory/steatose/mega mit. autoimmun kronisk hepatitis: fibrose-udgår fra zone 1. PBC/PSC/LDO: ductopeni/specifik læsion Kronisk hepatit NHR: ingen fibrose medikamentel/toxisk x5-10 < x4 steatohepatitis: peri-cellulær/sinusoidal viral fibrose-udgår i zone 3. autoimmun akut hepatitis: retikulinkollaps, men ej fibrose PBC/PSC/LDO: se overlap syndrome

58 Fra ren histologi til KLINISK PATOLOGI Din konklusion: histologisk diagnose aktivitetsgrad fibrosestadie biopsifund i relation til anamnese og blodprøver leverkonference

59 Non-specifik reaktiv hepatitis Marginal, men VEDVARENDE forhøjet ASAT/ALAT: Derfor ofte klinisk indikation for biopsi!!! Ætiologi: Overstået akut hepatitis (resolution). Kan ses i op til 1 år efter anfald (se ASAT/ ALAT i journalen). sløv HBV/HCV/med/toxisk (kan blive kronisk) Febrillia,især ved abdominal fokus Intrahepatisk tumor i nærheden

60 Viral hepatitis A - Diagnose IgM antistoffer mod hep. A kommer efter 1 uge og persisterer optil 6 mdr. IgG giver livslang beskyttelse. Histologi: NRH Akut hepatitis. Kan således give akut hepatitis med konfluerende nekroser og bronekroser.

61 Viral hepatitis B - Diagnose Vaccineret eller tidligere smittet, nu rask: HBs-antistof. Akut B hepatitis: HBs-Ag+HBc-IgM. Kronisk B hepatitis: HBs-Ag+HBe-Ag eller HBe-antistof. Kronisk B hepatitis terapi: HBe-Ag eller antistof positiv + HBV-DNA > 2000 IU/ml eller ALAT forhøjelse. plus leverbiopsi med enten moderat aktivitet (A2) eller fibrosestadium 2 (F2) eller mere. Der er kommet nye anti-viral stoffer.

62 Viral hepatitis B - Diagnose Histologi: NRH Akut hepatit Kronisk hepatit Kan gå over i cirrose og HCC. Kendetegn er orcein positive grundglas celler Positiv HBsAg/HBcAg IHC

63 Viral hepatitis B - Diagnose HE: Grund glas celler (HBsAg) Orcein positive grund glas celler.

64 Viral hepatitis B - Diagnose HBsAg: Cytoplasma HBcAg: Kerne og cytoplasma HBcAg: Kerne og cytoplasma

65 Viral hepatitis C - Diagnose PCR til genotype (1,2,3 og 4). Type 1 og 4 mest behandlingsresistent. PCR kvalitativ/kvantitativ til at bestemme viral load. Angiver nylig infektion (delay 2 uger). HCV terapi: Positiv HCV-RNA og lig med eller mere end A2 og/eller F2 på biopsi. Fibroscanning viser overlap mellem < F2 og F2-F4. Der er kommet nye anti-virale stoffer (DAA). SVR = negativ PCR efter mdr. 99% bliver raske. Dette opnås hos ca. 95% af dem som får DAA.

66 Viral hepatitis C - Diagnose Histologi: NRH Akut hepatitis Kronisk hepatitis Hvis det viser akut hepatitis så søg efter anden ætiologi. Kan gå over i cirrose og HCC. Kendetegn er fibrose, steatose og lymfoide follikler i PR +/- galdegangslæsioner.

67 Viral hepatitis C - Diagnose klassisk HCV kontrolbiopsier. Vi mangler flere progressionsmarkører HE: lymfoide follikel i PR. HE: Steatose

68 Hvorfor bioptere pt. med kendt HCV? Ghany MG et al. Gastroenterology. 2003; Progression of fibrosis in chronic hepatitis C. 68

69 Hvorfor bioptere en pt. med kendt HCV?

70 Autoimmun hepatitis - Diagnose AMA 0 90% of PBC few others ANA 0 Increased >160: AIH Increased: PBC, other autoimm. dis. SMA 0 Increased : AIH Increased: PBC, other autoimm. dis, IgG 8-18 g/l Markedly Increased: AIH Increased: chronic hepatitis a.o. IgA 0,8-3,3 g/l Increased: espc. alcoholic liver dis. IgM 0,3-2,2 g/l 0,7-3,0 g/l Increased: espc. PBC

71 Serologisk differential diagnose: AIH versus PBC AIH: GMA og/eller ANA og/eller KLM. Forhøjet IgG. PBC: AMA Forhøjet IgM

72 Autoimmun hepatitis - Diagnose Kvinde vs mand Elevations ratio BF/ALAT < 3.0 IgG over øvre normal grænse (> 1.1) GMA, ANA eller LKM-1 antistoftitre > 1:80 AMA negativ Virus markører, alkohol anamnese og medicin anamnese negativ (se næste slide) Andre autoimmune lidelser

73 Autoimmun hepatitis ADVARSEL!!!!!! Skal ALTID udelukke viral hepatitis ( B og C), idet en kronisk viral hepatitis kan give anledning til auto-antistoffer. Hvis man tolker det som autoimmun hepatitis får steroidbehandlingen katastrofale følger (Gregoroi GV et al. Hepatology 24:520-3; 1996 og J Immunol 162: ; 1999) Man skal ALDRIG slå sig til tåls med medikamentel/toxisk ætiologi. Dette kan medføre cirrose udvikling ved at man overseer en autoimmun hepatitis. Check ALTID autoantistoffer og IgG. OBS: Der er stoffer, som kan inducere autoimmun hepatitis (tetracyclin, nitrofurantion, methyldopa) NAFLD giver øget incidens af ANA, GMA og IgG forhøjelse. Giver klinisk, men ikke patologisk hovedpine.

74 Akut hepatitis Kronisk hepatitis Med mod-svær Interfase aktivitet med plasmaceller Steatohepatit, PBC, PSC, LDO.

75 Autoimmun hepatitis - Diagnose HE: Interfase aktivitet 2-3 HE: Plasmacelle domineret infiltrat (pile)

76 Autoimmun hepatitis sekvensbiopsier efter steroid behandling: +elastin=irrever hmmm. MT: Maj-2000 RETPS: Maj-2000 MT: Juli-2003 RETPS: Juli-2003

77 Overlap syndromes: Ingen consensus: Paris, Barcelona, IAHG PBC: 1) BF > x2,5 eller GGT > x5 2) positiv AMA 3) biopsi med PBC galdevejslæsioner. (2 ud af 3 er nok) AIH: 1) ALAT > x5 2) IgG > x2 eller positiv GMA 3) biopsi med moderat til svær interfase aktiviet (helst alle 3) PSC: 1) positiv cholangiografi eller biopsi (small duct PSC) I) Overlap af PBC og AIH: Mindst 2 ud af 3 kriterier fra PBC+2-3 ud af 3 for AIH. II) Overlap af PSC og AIH: positiv Cholangiografi/biopsi+3 ud af 3 AIH III) Autoimmun cholangitis: AMA negativ PBC

78 Overlap: Terapeutisk relevans: Steroid (interfase hepatitis) vs Ursofalk (galdegangslæsion).

79 Medikamentel ( allergi )/toxisk hepatitis (dosisafhængig og alle rammes) - Diagnose Interval mellem indtagelse og leverskade: 1 uge til 3 mdr. (kortere ved readministration) Regression af abnorm leverbiokemi ved fjernelse af medicin (mere end 50% forbedring den 1 uge). Medikamentelle kan dog være træge. Steroid hjælper ikke. Relaps ved re-administration. Livsfarligt ved Medikamentel. Høj koncentration i blodet af medicin. Medikamentel: nej. Toxisk: ja. Hypersensitivitets manifestationer (feber, kulderystelser, udslet, eosinofili) Medikamentel: ja. Toxisk: nej. Negativ serologi (virus, autoantistoffer, alkohol)

80 I gamle dage: korrelerer histologi med agens?

81 Gamle dage er slut: I dag: DILIN konsensus R = aktuel ALAT/ALAT ULN aktuel BF/BF ULN Indikerer hepatocyte injury Indikerer Bile duct injury ULN: Upper Limit of Normal Husk samme drug kan give forskellige leversygdomme, med vidt forskellige symptomer, biokemi, prognoser og behandlingskrav biopsi, biopsi, biopsi tak.

82 NIDDKD og ACG konsensus til subklassifikation af DILI: Biokemisk (CIOMS kriterier) og histologi Non-kolestatisk DILI (Drug induced hepatocellular injury): 1. ALAT > 3 x ULN og (Kina)/eller (USA) R > akut hepatitis (balloning evt nekroser) 3. kronisk hepatitis (fibrose og autoantistof +/-) Kolestaisk DILI (Drug induced cholestasis): 1. BF > 2 x ULN og R < pure/bland kolestasis (ren galde) 3. kolestatisk hepatitis (akut/kronisk) 4. akut/subakut bile duct injury (kolangitis+/- ductulær reaktion, PBC-agtig, LDO-agtig, PSC-like) 5. kronisk bile duct injury (4 med enten BF forhøjelse > 3 mdr, ductopeni eller orcein granula) 6. VBDS (ren ductopeni: > 50% PR uden galdeveje) Blandet DILI (Mixed hepatocellular- and cholestatic injury): 1. ALAT > 3 x ULN, BF > 2 x ULN og 2 < R < kolestatisk hepatitis (akut eller kronisk)

83 DILI Hepatic histological findings in suspected Drug-induced liver injury: Systematic evaluation and clinical associations. Kleiner DE et al. Hepatology 2014; 59: Anbefalinger fra Drug-induced Liver Injury Network (DILIN). Leverbiopsi ved DILI: 1. Diagnosen er ikke entydig mht DILI (dosis, tidspunkt, flere drugs mm). 2. Andre konkurrerende sygdomsårsager (autoimmun, NAFLD mm). 3. Klinisk ønske om prognose evaluering (konfluerende nekroser, fibrose).

84 Jeres opgave ved hepatitis Confirmation of the diagnosis clinical + biochemical + morphologic exclude other diagnoses: Steatohepatitis and: chronic cholestatic liver disease: PBC eller small duct PSC eller LDO Er orceinen positiv og MRCP i.a så skær til i er blå i hovedet!! - Granulomer (PBS) - Ductopeni (PBC/PSC) - Sklerosering (PSC) Chronic: Grading of activity Chronic: Staging of fibrosis - Early lesion: ødem i PR inflammation i galdeveje 84

85