Evidens for behandling med antispastisk medicin til børn med cerebral parese

Transkript

1 Evidens for behandling med antispastisk medicin til børn med cerebral parese - Et systematisk litteraturstudie Evidence for the use of antispastic medicine as treatment for children with cerebral palsy - A systematic literature study Udarbejdet af Anne Helsted Midtgaard VIA University College Hold: FA10SX Bachelorprojekt Januar 2014 Vejleder: Elisabeth Due Andersen Denne opgave er udarbejdet af studerende på VIA University College, Fysioterapeutuddannelsen i Aarhus som et led i et uddannelsesforløb. Den foreligger urettet og ukommenteret fra uddannelsens side, og er således et udtryk for de studerendes egne synspunkter Denne opgave - eller dele heraf - må kun offentliggøres med de studerendes tilladelse jvf. lov om ophavsret af 31/5-1961"

2 Titelblad Titel: Forfatter: Metodisk vejleder: Kontaktoplysninger: Evidens for behandling med antispastisk medicin til børn med cerebral parese Et systematisk litteraturstudie Anne Helsted Midtgaard Elisabeth Due Andersen, Adjunkt, fysioterapeut, cand. scient. san. Antal anslag: Tlf: Dato: Navn: 1

3 Indholdsfortegnelse Abstrakt... 4 Abstract Baggrund Problemformulering Nøgleord Teori Spastisk cerebral parese Årsag Definition Manifestation Vurdering Behandling Botulinum Toxin Metode Design Litteratursøgning Baggrunden Resultatsøgning Udvælgelse af artikler Vurdering Resultater Ackman et al Resumé Vurdering Kanovsky et al Resumé Vurdering Hawamdeh et al Resumé Vurdering More et al Resumé Vurdering Bottos et al Resumé Vurdering Samlede resultater Deltagere

4 5.6.2 Range of motion GMFM Elementer i gangen Spasticitet Bivirkninger Diskussion Resultatdiskussion Effektmål Interessekonflikt Metodediskussion Litteratursøgning Udvælgelse af studier Kritisk læsning Studiedesign Konklusion Perspektivering Litteraturliste Bilagsliste

5 Abstrakt Baggrund: Cerebral parese er den hyppigste årsag til funktionsnedsættelse hos børn og med en prævalens på 2 er der ca. 150 nye tilfælde hvert år, og ud af tre undergrupper er spastisk cerebral parese den mest almindelige. Der benyttes antispastisk medicin som Botulinum Toxin(BTX) for at reducere spasticitet og øge den motoriske funktion, men der mangler evidens for den langtidsvirkende effekt. Formål: Undersøge om der en langtidsvirkende og vedvarende effekt af Botulinum Toxin på spasticitet sekundært til Cerebral Parese hos børn. Metode: Der blev foretaget en systematisk litteratursøgning i fem relevante elektroniske søgedatabaser. Der blev benyttet tre søgeaspekter; 1. Patienten: Børn med spastisk cerebral parese. 2. Interventionen: BTX og 3. Effektmål: Diverse fysioterapeutiske elementer. De fundne artikler blev efterfølgende kontrolleret og evt. ekskluderet ud fra en række kriterier, hvor de væsentligste var hvis designet ikke var et systematisk review, randomiseret kontrolleret forsøg eller pilotstudie eller hvis interventionsperioden var under 1 år. Validiteten blev vurderet ud fra Sundhedsstyrelsens checkliste 2, PEDro skalaen samt faglig vurdering af forfatteren. Resultater: Af 162 identificerede studier opfyldte fem inklusionskriterierne omkring design, population, intervention, sammenligning, fysioterapeutisk deltagelse og sprog. Studierne viste ikke signifikant forbedring efter 1 år efter indsprøjtninger målt ved passiv range of motion eller spasticitet målt ved den modificerede Ashworth Scale. Der var en signifikant forbedring over 1 år efter sidste indsprøjtning målt ved Gross Motor Function Measure(GMFM) og alle elementer i gangen udover skridtlængde eller ganghastighed. Forbedringer blev ikke set ved BTX alene, men ved gips med eller uden placebo eller BTX+gips. Forbedringer i gangen og GMFM er forventeligt, da dette sker naturligt med alderen. Stort set alle børn oplevede en eller anden form for bivirkning uanset om de fik placebo eller BTX. Bivirkninger var oftest en form for infektion i luftvejene. Konklusion: Der er ikke fundet evidens for langtidsvirkende og vedvarende effekt af behandling med Botulinum Toxin til reduktion af spasticitet sekundært til Cerebral Parese hos børn. Der er god evidens for en kortvarig effekt, der varer op til 7 måneder efter sidste indsprøjtning. Nøgleord: Cerebral Parese, Botulinum Toxin, spasticitet, evidens. 4

6 Abstract Background: Cerebral Palsy is the most common reason for disability in children and with a incidence at 2 there will be approximately 150 new cases every year. Botulinum Toxin(BTX) is used as a anti spastic medicine for the reduction of spasticity and increase motor function, but there is a lack of evidence for the long term effects. Objective: See if there are any long term and lasting effects of Botulinum Toxin on the spasticity secondary to Cerebral Palsy in children. Method: Using af systematic literature search in five relevant search databases. There were three aspects in the search: 1. The Patient: Children with spastic cerebral palsy. 2. The intervention: BTX and 3. Measurements of effect: sundry elements of physiotherapy. The articles were subsequent checked and potentially excluded if they met a series of criteria, of which the most important was the design of the study and the length of the study. The study should be a systematic review, randomized controlled trial or pilot study and the trial should last for at least 1 year. The validity was checked using Sundhedsstyrelsens checkliste 2, the PEDro scale and professional estimation. Results: 162 studies were identified and five of those met the criteria for inclusion towards design, population, intervention, comparison, participation of a physiotherapist and language. The studies showed no significant improvement in passive range of motion and spasticity measured by the modified Ashworth Scale. There were a significant improvement in Gross Motor Function Measure(GMFM) and every gait element except stridelength and speed. The improvements were not seen in the groups with BTX, but in cast with and without placebo and cast with BTX. The improvements in gait and GMFM were though expected since the children grow. Almost every child experienced some sort of adverse effects whether they received BTX or not. Conclusion: There were no evidence for any long term and lasting effects of treatment with Botulinum Toxin to reduce spasticity secondary to Cerebral Palsy in children. There is good evidence for a short term effect lasting as long as 7 months. Key words: Cerebral Palsy, Botulinum Toxin, spasticity, evidence. 5

7 1.0 Baggrund Cerebral parese(cp) er den hyppigste årsag til funktionsnedsættelse hos børn og anses for at være en alvorlig medfødt lidelse. Prævalensen er 2 (Spastikerforeningen, 2013), og med levendefødte i Danmark i 2012 (Danmarks Statistik, 2013) giver det ca. 150 nye tilfælde sidste år. I 90 % af tilfældene er der tale om skader, der er sket før fødslen, overvejende mellem 26. og 32. graviditetsuge. pga. mangelfuld blod- og ilttilførsel. Symptomerne på CP observeres indenfor de første leveår, da børnene ikke opnår de samme færdigheder indenfor f.eks. koordination og smidighed som jævnaldrende børn. Der er stor forskel på, hvor hårdt den enkelte bliver ramt, og hvor nogle kun har svækket postural kontrol eller flekteret albue og hånd, har andre indlæringsvanskeligheder og må sidde i kørestol hele livet (Sonne-Holm, Taudorf, Bencke, & Rasmussen, 2009). CP kan inddeles i 3 hovedgrupper Spastisk CP, der med ca. 75 % af tilfældene, er langt den hyppigste o Der er en yderligere undergruppering af spastisk CP; Monoplegi, hemiplegi, diplegi og tetraplegi. o Ved spastisk CP ses øget tonus med øget modstand mod udspænding og unormal stillings- og bevægemønstre. o De første år vil der ofte være hypotoni, som senere afløses af spasticitet. Dyskinetisk CP, der udgør ca % og har 2 undergrupper o Ved Kereoatetotisk CP er der ufrivillige og vridende bevægelser. Talen af altid afficeret og symptomerne optræder ikke om natten. o Ved dystonisk CP får barnet pludselige, voldsomme og langvarige spændinger i forvredne smertefulde stillinger. Disse børn kommer sjældent til at gå. Ataktisk CP, der udgør ca. 5-7 % af tilfældene o Her optræder abnorme bevægemønstre med mangelfuld koordination. Bevægelser sker med unormal styrke og rytme, hvilket gør dem usikre og upræcise. Talen er langsom og balancen er nedsat (Sonne- Holm, Taudorf, Bencke, & Rasmussen, 2009). 6

8 Det fremgår af en udgiftsoversigt fra Statens Institut for Folkesundhed, at de samlende sundhedsomkostninger for CP, for f.eks. børn i alderen 0-2år, ligger på kr om året(kruse, Michelsen, & Flachs, 2006). Merudgiften er per barn om året i forhold til jævnaldrende og en sådan øget udgift kan give et ønske om, at de gældende interventioner er så effektive og så præcise som muligt. Behandlingen af CP inddeles populært i 4 grupper Fysioterapi og ergoterapi: Herunder ridefysioterapi, passiv og aktiv udspænding, træning af spise- og drikkefunktion, målrettet træning af håndfunktion, styrketræning og bassintræning. Medicinsk behandling: Diazepam(Valium) og Baklofen gives oralt og er begge muskelafslappende. Baklofen kan også gives spinalt. Operation: F.eks. forlængelse af akillessenen, indsprøjtninger med Botulinum Toxin (BTX) direkte i den spastiske muskel. BTX er bedst kendt under mærket Botox fra det amerikanske medicinalfirma Allergan, men England har også en version kaldt Dysport, der er produceret af Ipsen. Bandagering: Barnet lægges i gips eller f.eks. ankel-fod-ortose både som enkelstående behandling til spasticitet, efter en operation eller i sværere tilfælde efter indsprøjtning med BTX. Det medicinske behandlingstilbud med BTX er meget udbredt - 17 børneafdelinger fordelt i hele landet har tilbud om behandling med BTX til børn med CP. Ifølge Lars Kjærsgaard Hansen ( , 22. oktober, 2013), speciallæge på Neurologiske børneambulatorium ved H.C.Andersens Børnehospital, er det her blevet benyttet i 20 år til børn i alderen 1½ -8 år(bilag 1). Med så mange sygehuses hyppige brug af behandling med BTX til børn med CP siden 1990 erne, er det yderst relevant at undersøge, hvilken evidens der er for brugen over længere tid. Et systematisk review fra 2013 konkluderer, at der er god evidens for brugen af BTX som behandling af spasticitet sekundært til CP (Novak, et al., 2013). Dette bliver understøttet af et andet systematisk review fra 2013, der konkluderer, at BTX virker på spasticitet på børn under 2 år, men man kunne ikke finde evidens for, at det skulle hjælpe børnene med at nå deres milepæle, eller forbedre deres motoriske færdigheder. Der bliver heller ikke nævnt, hvilken virkning BTX har over flere år (Druschel, Althuizes, Funk, & Placzek, 2013). 7

9 Der er uenighed i Danmark om behovet for antispastisk medicinering så som BTX til børn med CP, og ifølge Lars Kjærsgaard Hansen har der været en nedgang i antallet af indsprøjtninger efter, at Helene Elsass Centeret har udtalt sig negativt om brugen i bl.a. Spastikeren (Bilag 1). BTX-indsprøjtningerne kan ikke stå alene og bruges i de fleste tilfælde kun som supplement for at kunne gennemføre en form for terapeutisk intervention herunder træning af den afficerede muskels antagonister (Hansen, et al., 2004). Behandling af spasticitet med BTX er et ønske om at udskyde udviklingen af kontrakturer i musklen (Lukban, Rosales, & Dressler, 2009). Et studie fra 2011 fremlægger en teori om, at kontrakturer ikke nødvendigvis stammer fra spasticitet da de alligevel udviklede sig efter, at spasticiteten var fjernet ved selektiv dorsal rhizotomi, hvor de sensoriske nerverødder fra benene overskæres, og den øgede refleksaktivitet fjernes (Tedroff, Löwing, Jacobson, & Åström, 2011). Modsat siger et ældre studie fra 1997, at ubehandlet spasticitet fører til kontrakturer og knogledeformiteter (Boyd & Graham, 1997). I forlængelse af dette, viser et studie fra 1994, med forsøg på spastiske mus, at behandling med BTX forhindrer udviklingen af kontrakturer (Cosgrove & Graham, 1994). Tidligere blev det nævnt, at der er god evidens for BTXs virkning på spasticitet over få måneder, men hvordan ser effekten ud efter et år? Er der en vedvarende effekt og kan reduktionen af spasticitet virke profylaktisk overfor udviklingen af kontrakturer? 2.0 Problemformulering Dette litteraturstudie har til formål at undersøge: Hvilket videnskabeligt grundlag, der forefindes for langtidseffekten af Botulinum Toxin som behandlingsmiddel til spasticitet sekundært til cerebral parese hos børn. 2.1 Nøgleord Videnskabeligt grundlag: Viden erhvervet ved en systematisk indsamling af data, der efterfølgende bearbejdes objektivt og rationelt. Botulinum Toxin: Kraftig nervegift, der forhindrer frigørelsen af signalstoffet acetylkolin og giver en midlertidig muskelafslappende effekt, der varer fra 2 uger til 3 måneder. 8

10 Cerebral parese: Ikke forværrende hjerneskade, der opstår i graviditeten, ved fødslen eller dagene efter ofte pga. iltmangel. I folkemunde kendt som spastisk lammelse. 3.0 Teori 3.1 Spastisk cerebral parese Der er ikke fastslået nogen definition på CP, men overordnet kan det siges, at det er en forstyrrelse af udviklingen i den umodne hjerne, der fører til fysiske begrænsninger, ofte ledsaget af nedsatte sanser, indlæringsvanskeligheder, talebesvær og muligvis epilepsi. Det er grundlæggende en ikke-progredierende sygdom, men da hjernen vokser og modnes, ændres sygdomsudslaget og dermed symptomerne sig også (Koman, Smith, & Shilt, 2004). Som tidligere nævnt er den spastiske CP den hyppigste, og især spasticiteten er fokusområde for mange terapeuter, da den giver mange funktionelle begrænsninger i hverdagen Årsag Gængse lærebøger indenfor neurologi og anatomi er generelt enige om teorien om spasticitet. I en af bøgerne forklares det, at årsagen ligger i, at storhjernen i mindre grad aktiverer de hæmmende Renshaw-celler, som ellers bør være inhiberende overfor de motoriske neuroner, α-neuronerne, der innerverer den tværstribede muskulatur (Schibye & Klausen, 2011). Bjarkam (2009) skriver, at årsagen ligger i en læsion af de centrale motorneuroner; det såkaldte upper motor neuron syndrome, der giver anledning til en central parese. Dette er både Stokes & Stack (2011) og Carr & Shephard(2010) enige i, dog er det mere præcist og korrekt, at kalde det en supranukleær læsion og deraf supranukleær parese i stedet for en central parese (Paulson, 2010). En artikel i Fysioterapeuten fremlægger, at spasticitet ikke skyldes en læsion i det centrale motorneuron, men at spasticitet kræver en læsion af nervebanerne i hjernestammen eller i de styrende elementer i hjernebarken. Her nævnes ligeledes, at det ikke er fordi der er manglende hæmmende indflydelse på rygmarvens reflekser (Nielsen & Lorentzen, 2009). 9

11 3.1.2 Definition Den mest anvendte definition på spasticitet blev beskrevet i 1980 af JW Lance; A motor disorder characterized by af velocity-dependent increase in tonic stretch reflexes( Muscles tone )with exaggerated tendon jerks, resulting from hyperexcitability of the stretch reflex, as one component of the upper motor neuron lesion (Lorentzen, Willerslev-Olsen, Crone, Sinkjær, & Nielsen, 2012). JW Lance er altså også af den opfattelse, at spasticitet skyldes en læsion i det centrale motorneuron. Stokes & Stack (2011) kommer på side 403 med deres definition på spasticitet; hastighedsafhængig forøget modstand mod passiv udspænding af en muskel med overaktiv senerefleks Manifestation Bjarkam (2009) skriver, at en skade på de centrale descenderende motoriske baner vil føre til et overaktivt refleksrespons og reflektoriske bevægelser kan godt udløses, men der kan ikke længere fremkaldes viljestyrede bevægelser. Han nævner yderligere, at muskeltonus er bevaret og ofte forøget pga. en overordnet regulering af refleksbuen, som stadig er intakt. Carr og Shepard (2010) nævner, at spasticiteten er en positiv adaption efter en hjerneskade og oftes rammes anti-tyngdekraft (postural) muskulatur og dermed forhindrer personen i at falde sammen. Denne adaption medfører uheldigvis også et mindsket range of motion(rom). De skriver ligeledes, at muskelsvaghed i f.eks. m. Triceps brachii ikke skyldes en spastisk m. Biceps brachii men fordi m. Triceps brachii ikke kan genenere nok kraft i sig selv til at kontrahere. Ligeledes kan en kontraktur i m. Biceps brachii gøre det besværligt at kontrahere m. Triceps brachii, men dette skal dog ikke fejltolkes som spasticitet. Ligeledes skal man ikke tolke vedvarende ufrivillig muskelaktivitet som spasticitet, da der her er tale om dystoni/spastisk dystoni, hvor der også er aktivitet i hvile (Nielsen, 2011). Han fortsætter med at forklare, at der ofte ses klonus, forøgede senereflekser, forøgede fleksorreflekser, spasmer og en spastisk gang karakteriseret ved at være stiv og bredsporet. Derudover ses der ofte tågang pga. kontrakturer i m. Triceps Surea (equinus)(ibid). Stivheden og det manglende bevægeudslag kan også komme af co-kontraktioner i forsøg på at styre den dyskontrol af kraftudvikling, timing og koordinering, der følger med en spastisk CP (Carr & Shephard, 2010). 10

12 3.1.4 Vurdering Ifølge et studie fra 2010 er det ikke muligt, ud fra de målemetoder vi har i dag at skelne den aktive og den passive modstand mod udspænding fra hinanden (Lorentzen, et al., 2010). Når det handler om at vurdere børnenes motoriske niveau bruges Gross Motor Function Classification System(GMFCS), som blev udviklet i Canada. Fra deres hjemmeside er det muligt at downloade en dansk version, oversat ved hjælp af Helene Elsass Centeret. De fem niveauer kan groft stilles op således (Canchild, 2013): 1. Går uden begrænsninger 2. Går med begrænsninger 3. Behøver hjælp af et håndholdt gangredskab 4. Kan selvstændigt komme omkring med begrænsninger 5. Bliver transporteret i manuel kørestol I samme forbindelse er der udviklet en funktionstest, der viser de grovmotoriske ændringer hos børn med CP. Den er ligeledes fra Canada og hedder Gross Motor Function Measure(GMFM) (Canchild, 2013). Den findes i to udgaver GMFM-88 og GMFM-66 hvor 66 også kan bruges til børn med Downs syndrom. Testen har en god intra- og interreliabilitet og høj validitet, hvilket medfører, at den ofte bliver benyttet i forbindelse med danske og internationale studier. Der er ingen undervisning indenfor afvikling af testen, men det anbefales dog, at den kun benyttes af børnefysioterapeuter med erfaring indenfor børns motoriske udvikling og, at manualen læses grundigt. Modificeret Ashworth Skala(MAS) bliver ofte brugt til at angive graden af spasticitet ud fra et pointsystem fra 0-4 hvor 0 er ingen øgning i tonus og 4 er rigiditet i den afficerede lems fleksion og ekstension. Den er dog blevet kritiseret og eksterne undersøgelser påstår, at den hovedsageligt bruges til at måle hypertoni (Danske Fysioterapeuter, 2013). Babinskis refleks tester, om der er skade på de centrale motoriske baner. Testen udføres ved, at der strygers let men jævnt på fodens underside. Der startes ved hælen og der fortsættes lateralt op til tæerne. Testen er ikke positiv eller negativ, i stedet skal det nævnes om refleksen er til stede. Er dette tilfældet vil der opstå ekstension af 11

13 storetåen og spredning af de øvrige tæer. Testen bruges ligeledes til at differentiere mellem psykisk og fysisk lammelse (Tfelt-Hansen & Ashina, 2009). Et nyere forsøg på at lave endnu en test til at vurdere spasticitet, hedder Tardieu skalaen. Der måles altid på det samme tidspunkt af dagen, i samme stilling og med resten af kroppen i ro. Der måles ud fra to parametre; kvaliteten af muskelreaktionen fra 1-4, hvor 1 er ingen modstand i den passive bevægelse og 4 er utrættelig kontrakturer i en præcis vinkel. Den anden parameter er vinklen ved muskelreaktionen. Testen går også ind og vurderer, ved hvilken hastighed der skete en reaktion (Danske Fysioterapeuter, 2013) Behandling På linje med, at der ikke hersker enighed om, hvad der ligger til grund for spasticitet, er der forskellige behandlingsmetoder i brug i dag. Der er dog fuld enighed om, at fysioterapi er kernelementet i behandlingen af spasticitet sekundært til CP, men hvilken form for terapi og, hvilke supplementer, der er mest ideelle, er der ikke konsensus omkring. Det er blevet nævnt i bøger, at spasticitet anses som en positiv adaption til en hjerneskade (Carr & Shephard, 2010) og mange interventioner medicinske såvel som terapeutiske, har spasticiteten i fokus i et forsøg på at forebygge og udskyde dannelsen af kontrakturer. Udspænding af den spastiske muskel bliver stadig brugt i dag, som en del af det fysioterapeutiske tilbud til trods for, at der har været en del studier, der sætter tvivl ved evidensen (Novak, et al., 2013). For, at manuel udspænding skal have nogen effekt i at forhindre dannelsen af kontrakturer hos børn med CP, skal man udspænde dem 6 timer om dagen (Jackson, 2011). Her kan skinner og gips være et alternativ, da musklen hermed strækkes i længere tid. Der er dog, ifølge et systematisk review fra 2007 ikke tilstrækkelig evidens til at understøtte teorien (Blackmore, Boettcher-Hunt, Jordan, & Chan, 2007) og det kan argumenteres om immobilitet egentlig kan være årsag til dannelsen af kontrakturer, hvorfor skinner og gips ikke kan hjælpe. Selektive dorsal/posterior rhizotomy er en kirurgisk procedure, hvor man skærer udvalgte sensoriske afferente nervetråde over. Der er en øjeblikkelig virkning på spasticiteten, men der skal intens træning over en lang periode på op til 5 år til for, at der kunne ses forbedring på den motoriske funktion (Illum, Torp-Pedersen, Selmar, & Simesen, 2006). Det er ikke særligt udbredt herhjemme og som nævnt i 12

14 Baggrund, forhindrer det ikke dannelsen af kontrakturer (Tedroff, Löwing, Jacobson, & Åström, 2011). Førhen var der forbehold overfor at benytte styrketræning som behandling til CP, da man var nervøs for, at det skulle forværre spasticiteten, dette har dog vist sig ikke at være sandt (Carr & Shephard, 2010). Faktisk viste det sig, at styrketræning kan bedre funktionsevnen hos folk med CP og med specialiseret træning af funktionsrelateret timing kan man muligvis forhindre dannelsen af kontrakturer (Nielsen & Lorentzen, 2009). Med tanken på vigtigheden af specialiseret træning, er der eksperter i CP i Danmark, der er imod behandling med muskelafslappende medikamenter som Baklofen og Diazepam, da de forhindrer de neuroplastiske forandringer i forbindelse med indlæring ved f.eks den fysioterapeutiske træning (Lorentzen, Willerslev-Olsen, Crone, Sinkjær, & Nielsen, 2012). 3.2 Botulinum Toxin Når et aktionspotentiale depolariserer alfa-motorneuronets axonterminal, frigives herfra signalstoffet acetylkolin til den synaptiske kløft, i den motoriske endeplade. Frigivelsen forudsætter at acetylkolin kobles til en proteinkæde, der herefter transporter stoffet ud af terminalen. Acetylkolin vil efterfølgende initiere en kontraktion af muskelfiberen ved at hæfte sig på kolinerge receptorer på dennes overflade. (Bjarkam, 2009). Botulinum toxin er en nervegift, der trænger ind i nerveenden og skærer proteinkæderne over, således af acetylkolin ikke kan trænge ud i kløften. Derved sker der ingen innervering af musklen og der forekommer en kunstig muskelsvækkelse (Dressler & Saberi, 2005). Nerven reagerer på lammelsen ved at danne nye motoriske endeplader, som overtager funktionen af den gamle endeplade indtil den har regenereret proteinkæderne, som blev skåret over. Herefter genoptager den gamle endeplade sin oprindelige funktion, og de nye grene forsvinder. Oprindeligt blev behandling med BTX brugt til patienter med dystoni for at dæmpe den ufrivillige muskelaktivitet (Nielsen, 2011), men i 1993 publicerede L.A Koman sit succesfulde forsøg på at behandle spasticitet sekundært til CP hos børn ved brugen af BTX. Derfra spredte udbredelsen sig hurtigt og i kølvandet fulgte en række forsøg med fokus på den kortsigtede virkning og forebyggelsen af dannelsen af kontrakturer (Druschel, Althuizes, Funk, & Placzek, 2013). 13

15 Et systematisk review fra 2009 viste, at lige præcis børn med CP, der fik BTX oplevede i højere grad bivirkninger end andre brugere af stoffet. Bivirkningerne herunder var bl.a. infektion, bronkitis, muskelsvaghed, inkontinens, fald, astma og anfald. Det systematiske review konkluderede dog stadigvæk at brugen af BTX kan anses for sikkert over en kortere periode (Albavera-Hernández, Rodríguez, & Idrovo, 2009). Herhjemme i Danmark skal behandling med BTX altid suppleres med træning indenfor fysioterapi og ergoterapi. Målet kan være at forbedre den motoriske funktion og aktivitet og deltagelse i hverdagsopgaver for børn i alderen 1-16 år (Sonne-Holm, Taudorf, Bencke, & Rasmussen, 2009). BTX har ingen effekt ved kontrakte muskler og skal udelukkende bruges til at behandle muskler ramt af dynamisk spasticitet for at forebygge kontrakturer og fejlstillinger (ibid). Børnene bliver henvist af egen læge og skal altid tilses af børneneurolog inden behandlingen kan igangsættes. Efter indsprøjtninger skal der følges op med en behandling hos enten en fysioterapeut eller en ergoterapeut, hvor forældre bliver instrueret i daglig udspænding, træning af fin- og grovmotorik samt styrketræning af antagonister til den afficerede muskel(ibid). Barnet skal vurderes ud fra GMFCS og, hvis der er indikationer for, at barnet enten kan bibeholde sin gangfunktion eller forventes af kunne gå, er BTX berettiget. For børn, der er hårdere ramt kan BTX være indikeret, hvis der bla. er natlig uro, smerter og nedgang i ADL-funktioner(ibid). Det er tidligere blevet nævnt, at der er personer i Danmark, der er imod behandling med antispastisk medicin og ifølge dem kan medicineringen benyttes når generne fra spasticiteten opvejer risikoen for nedsat funktionel kapacitet (Lorentzen, Willerslev-Olsen, Crone, Sinkjær, & Nielsen, 2012). 4.0 Metode 4.1 Design Undersøgelsen var et systematisk litteraturstudie, som undersøgte langtidseffekten af indsprøjtninger med BTX som behandling til spasticitet sekundær til cerebral parese hos børn. Der var fokus på BTX eventuelle profylaktiske virkninger overfor dannelsen af kontrakturer. 14

16 4.2 Litteratursøgning Grundlaget for opgaven blev dannet ud fra en systematisk litteratursøgning, hvor målet var at lokalisere originallitteratur i form af videnskabelige studier Baggrunden Før udarbejdelsen af problemformulering, blev der foretaget en orienteringssøgning, hvor litteratur blev indsamlet via videnskabelige databaser (og biblioteker). Orienteringssøgningen hjalp til at indsamle den fornødne viden, således problemformuleringen blev relevant og kunne afdække et præciseret område med tilstrækkelig god litteratur. Yderligere blev der brugt kædesøgning via litteraturens referenceliste for at indhente artikler, der muligvis ikke blev fundet under den oprindelige søgning. Til Baggrund blev følgende hjemmesider gennemlæst for relevant information vedrørende CP og behandling af dette. Spastikerforeningen.dk landsforeningen for Cerebral Parese og udgiver af medlemsbladet Spastikeren CPOP.dk Opfølgningsprogram for Cerebral Parese, der er forsøgt implementeret i Danmark efter stor succes i Sverige. Elsasscenter.dk Helene Elsass Centeret i Charlottenlund, der fungerer som rehabiliteringssted for børn og unge med Cerebral Parese. I forbindelse med indsamling af information om CP i Danmark blev landets større hospitaler kontaktet mht. brugen af BTX og i den forbindelse nævnte speciallæge Lars Kjærgaard Hansen ved OUH, at Helene Elsass Centeret havde udtalt sig om stoffet i en artikel i Spastikeren (bilag 1). Artiklen var relevant for emnet og da det ikke var muligt at skaffe den med hjælp fra en bibliotekar blev redaktionen på Spastikeren kontakt (Bilag 2). Artiklen blev ikke fundet, så i stedet blev Helene Elsass Centeret kontaktet for at få en officiel og aktuel udtalelse omkring om brugen af antispastisk medicin til behandling af CP (Bilag 3) Resultatsøgning Med henblik på at finde original litteratur til besvarelse af problemformuleringen blev der, modsat søgning til Baggrund, udelukkende brugt en bevidst søgning i relevante søgebaser. Til selve søgningen af artikler til resultatafsnittet blev der, med hjælp fra en bibliotekar, udvalgt 5 søgedatabaser der var relevante for problemformuleringens fokus på behandling og effektmål; Medline igennem 15

17 pubmed(1966), Cinahl(1982), AMED(1985), Cochrane Library og PEDro(1999) (Andersen & Matzen, 2010). Ud fra problemformuleringen blev der opstillet en række søgeord, som blev oversat til engelsk, der blev fundet synonymer og derefter blev de tjekket med Medlines indekserede emneord(mesh-termer). Ligeledes blev studier fra Baggrund tjekket for relevante MeSH-termer. Søgeordene blev sat op i søgematrix med patient, intervention, og effektmål. Der er et 4. aspekt; sammenligning men søgningen blev for snæver så det aspektet blev brugt som inklusionskriterie i stedet for. Der blev anvendt forskellige søgeord under hvert aspekt for at gøre søgningen bred og ikke ubevidst udelukke studier pga. terminologien. I den forbindelse blev der benyttet boolsk algebra til at kombinere ordene. Herefter blev søgeordene kombineret med OR i hvert aspekt for at finde foreningsmængden og dermed udvide søgningen og bagefter blev aspekterne kombineret med AND for at finde fællesmængden (Andersen & Matzen, 2010). Der blev taget højde for de enkelte søgedatabasers muligheder og behov for trunkering. Ved hver søgedatabase blev søgningen præciseret ved at udelukke artikler fra før Nedenfor er søgematrixerne, der blev anvendt og de originale søgninger kan ses i bilag 4a-4e. Søgningen blev foretaget fra d hvor der løbende blev søgt råd og vejledning af en bibliotekar omkring søgestrategi og præcisering af søgeord. Tabel 1: Søgematrix for Pubmed og Cochrane Aspekt 1: Patienten Cerebral Palsy(MeSH) Muscle Spasticity(MeSH) Child, Pediatric, Infant, Adolescent (alle MeSH) Antal resultater ved hver søgedatabase: Aspekt 2: Interventionen Botulinum Toxins Botulinum Toxin Type A (Begge MeSH) Aspekt 3: Effektmålet Rehabilitation(MeSH) Gait, Walking(MeSH) Physical therapy Modalities(MeSH) Pubmed: 9 Cochrane: 16 16

18 Tabel 2: Søgematrix, hvor trunkering var nødvendig; AMED & Cinahl Aspekt 1: Patienten Aspekt 2: Interventionen Aspekt 3: Effektmålet Cerebral Palsy Botulinum Toxin* Rehabilitat* Spastic* Gait, Walk* Child*, Infant, Pediatric*, Physical therapy Adolescent Antal resultater i hver søgedatabase: AMED: 10 Cinahl: 19 I PEDro er det ikke muligt at benytte, limits, emneord eller AND og OR så i stedet blev der brugt de væsentligste søgeord i én enkel kombination: Spasticity, Botulinum Toxin, Cerebral Palsy: 13 resultater 4.3 Udvælgelse af artikler Resultaterne blev gennemgået ud fra en række in- og eksklusionskriterier for at sikre det bedst mulige sammenligningsgrundlag studierne imellem. I den primære udvælgelse blev artikler sorteret fra ud fra titel, sprog og abstrakt (Andersen & Matzen, 2010). Sekundært blev de resterende artikler gennemlæst og, hvis de opfyldte nedestående kriterier, og derfor var relevante for problemformuleringen, blev de udvalgt til at indgå i litteraturstudie. Efterfølgende figur 1 er et flow-diagram over udvælgelsesprocessen. Tabel 4 In- og eksklusionskriterier Inklusion Eksklusion Studiedesign Systematisk review, RCT, og Pilotstudier. >1 års varighed. Case-reports, reviews, CT, Cohorte og protokoller. < 1 års varighed. Population Børn og unge <18 år med spastisk CP Voksne, dyr, spasticitet ved akut hjerneskade. Intervention BTX i spastisk muskel Dorsal rhizotomi. BTX på kirtler og skelen. Kirurgi Sammenligning Gips/casting, placebo, fysioterapi Effektmål Fysioterapeutiskevurdering Lægelig vurdering Sprog Dansk, Svensk, Norsk og Engelsk Andre 17

19 Figur 1 Flow-diagram over udvælgelsesprocessen 18

20 De 5 studier udvalgt til vurdering i denne opgave er som følger 1. Ackman, Jeffrey D., Russman, Barry S., Thomas, Susan Sienko., Buckon, Cathleen, Sussman, Michael D., Masso, Peter, Sanders, James, D Astous, Jacques & Aiona, Michael D. (Comparing botulinum toxin A with casting for treatment of dynamic equinus in children with cerebral palsy, 2005) 2. Kanovsky, Petr., Bares, Martin., Severa, Stanislav.& Richardson, Alan (Long-term efficacy and tolerability of 4-monthly versus yearly botulinum toxin type A treatment for lower-limb spasticity in children with cerebral palsy, 2009) 3. Hawamdeh, Z. M., Ibrahim, A. I. & Al- Qudah, A. A. (Long-term effect of botulinum toxin(a) in the management of calf spasticity in children with diplegic cerebral palsy, 2007) 4. More, A.P, Ade-Hall, R.A, Smith C. Tudor, Walsh, H.P.J, Mohamed, K. & Williamson, P.R (Two-year placebo-controlled trial of botulinum toxin A for leg spasticity in cerebral palsy, 2008) 5. Bottos, M., Benedetti, M.G., Salucci, P., Gasparroni, V. & Gianni, S. (Botulinum toxin with and without casting in ambulant children with spastic diplegia: a clinical and functional assessment, 2003) I stedet for at skrive alle navne og titel på studiet, vil der fremover stå navnet på første forfatter et al. og årstal. 4.4 Vurdering For at kunne stole på vurderingen af de 5 inkluderede studiers metode, bruges der 2 forskellige tjeklister; PEDro scale, Sundhedsstyrelsens checkliste 2 for randomiserede kontrollerede studier(rct). PEDro scale bruges til vurdering af randomiserede studier. Skalaen er bygget på Delphi Listen udviklet i afdelingen for epidemiology, University og Maastricht (Verhagen, et al., 1998) og indeholder 11 kriterier, der undersøger den metodiske tilgang og studiets interne validitet. Ifølge anvisningerne bruges kriterie 1 ikke i den endelige score også selvom den er tjekket af, så derfor vil der, ligeledes i denne opgave, kunne blive givet et maksimum af 10 point i alt for hvert studie. Sundhedsstyrelses checkliste 2 bruges ligeledes til at vurdere den interne validitet og metodiske kvalitet. Dernæst skal der opgives i hvor høj grad et kriterie er opfyldt. - I høj grad opfyldt - I tilstrækkelig grad opfyldt - Dårligt opfyldt - Ikke opfyldt - Ikke oplyst - Ikke anvendeligt på den aktuelle randomiserede undersøgelse 19

21 Dette kan dog være en bias i sig selv, da det så er subjekt i hvor høj grad det er opfyldt, trods noter til kriterierne. Det vil i sidste ende være op til læseren at vurdere studiets endelig vægtning og her kan læseren være påvirket af et ønske om at bedre eller mindske studiets troværdighed. 5.0 Resultater Den oprindelige søgning gav 67 resultater. 12 af dem var gengangere og ud fra læsning af titlen på de resterende 52 blev 11 ekskluderes ud fra eksklusionskriterierne om studiedesign. Abstraktet blev læst på 44 artikler og 39 blev frasorteret pga. sprog og for kort interventionsperiode (<1år). Det resulterede i 5 artikler, som blev gennemlæst og alle 5 blev inkluderet til vurdering. Den nedestående tabel er en sammenligning over de 5 inkluderede studier mht. antal deltagere, alder, design og interventionen. Tabel 6 Oversigt over studierne Studie Design Deltagere Mean Age Intervention Ackman et al Kanovsky et al Hawamdeh et al More et al Bottos et al Multicenter, randomiseret, dobbelt blind, placebokontrolleret studie Multinational, multicenter, randomiseret, vurderingsblind, parallel-gruppe studie. Randomiseret, single blind studie Randomiseret, dobbelt-blinde, placebokontrolleret, parallel gruppe studie Randomiseret, single blind pilotstudie 39 børn med spastisk CP. 214 børn med med spastisk CP 60 børn med spastisk CP 64 børn med spastisk CP 10 børn med spastisk diplegi 5 år og 10 måneder 3 år og 8 måneder for gruppe 1 og 4 og 4 måneder for gruppe 2 5 år og 9 måneder for kontrol og 6 år for testgruppen 5,30 for testgruppen og 4,82 for placebo 6 år og 4 måneder 1. BTX alene 2. Placebo og gips 3. BTX og gips 1. BTX hver 4 måned i 2 år 2. BTX 1 gang om året i 2 år 1. BTX 2. Kontrol 1. BTX 2. Placebo 1. BTX 2. BTX + gips 20

22 5.1 Ackman et al Resumé Formål: At sammenligne effekten mellem 3 forskellige behandlingssessioner; 1 BTX alene, placebo + gips og BTX + gips i håndtering af dynamisk equinus hos børn med spastisk CP. Design: Multicenter, randomiseret, dobbelt blindet, placebo kontrolleret studie. Deltagere: 39 børn, mean age 5 år og 10 måneder Inklusionskriterier: Spastisk hemiplegi eller diplegi. Mellem 3 og 10 år gammel og kan gå uden hjælpemiddel. Funktionel tågang på enten den ene eller begge fødder. Neutral ankelposition ved fuld knæekstension. Eksklusionskriterier: Tidligere forlængelse af akillessenen eller kirurgi af det subtalar led. Ingen BTX indsprøjtninger de seneste 6 måneder. Hofte eller knæ kontrakturer med en vinkel større end Intervention: 39 børn med CP blev delt op i 3 grupper. 12 modtog kun BTX, 14 modtog placebo og blev gipset og 13 modtog BTX og blev gipset. Gipsen blev skiftet hver 3 uge. Børnene modtog behandling fra start, 3 og 6 måneder senere. Ud over baseline blev børnene vurderet efter 3, 6, 7½ og 12 måneder. Effektmål: De primære effektmål er ganghastighed, skridtlængde og ankel kinematik af dorsalfleksion ved hælisæt, midtstand og i svingfasen. De sekundære effektmål er spasticitet, styrke i dorsal- og plantarfleksorer, ankel PROM og ankel kinetik. Resultat: Ganghastighed, skridtlængde: Ingen forskel på noget tidspunkt. Den lille forskel i skridtlængde var et resultat af vækst. Ankel kinematik: Gruppe 1 viste ingen forskel. Gruppe 2 viste signifikant forbedring af dorsalfleksion i hælisæt (p 0,007), midtstand (p 0,01) og svingfase (p 0,02) fra baseline til hver måling, dog blev forbedringen mindre efter 7,5 måned, men kom ikke under baseline. Gruppe 3 viste signifikant øgning i standfasen (p 0,03) mellem baseline og måling ved 6, 7½ og 12 måneder og svingfasen var øget ved alle målingen (p 0,02) Ankel kinetik: Ingen forskel i nogen grupper på noget tidspunkt. 21

23 Spasticitet -målt ved Ashworth og the Tardieu scales: Ingen forskel i gruppe 1 ved noget tidspunkt. Gruppe 2 viste signifikant reduktion ved begge skalaerne ved alle målinger (p 0,02). Gruppe 3 viste ingen reduktion ved Ashworth på noget tidspunkt, men viste en reduktion med the Tardieu scale fra baseline til 6, 7½ og 12 måneder (p 0,05). Dog var der en øgning fra 7½ til 12 måneder men var reduceret i forhold til baseline. PROM: Gruppe 1 viste ingen forskel ved ankelfleksion, hverken med ekstenderet eller flekteret knæ. Gruppe 2 viste signifikant forbedring i ankelfleksion ved begge knæstillinger (p 0,03) ved 7½ måneders tjek. Gruppe 3 viste signifikant bedring af dorsalflektion med flekteret knæ (p 0,01) ved 7½ måneders måling. Og ved ekstenderet knæ var bedringen set ved 3,6 og 7½ måneder (p 0,04). Styrke: Ingen grupper viste på noget tidspunkt øget styrke i plantarfleksorer. Der var ingen forskel i styrke ved dorsalfleksorer i gruppe 1 på noget tidspunk. Gruppe 2 viste dog øgning ved 6,7½ og 12 måneders tjek (p 0,04). Gruppe 3 viste øgning fra 7½ måneder til 1 år (p 0,01). Konklusion: Gips eller BTX+gips er en succesfuld og effektiv behandling af dynamisk equinus både langsigtet og kortsigtet Vurdering Ud fra tjeklisten fra PEDro fik studiet scoren 9/10 og ud fra sundhedsstyrelsens checkliste 2 blev studiet vurderet til ++ (Bilag 5a & 6a). Studiets design var velvalgt og anvendeligt til at undersøge effekten af interventionen (Andersen & Matzen, 2010). Det højner troværdigheden, at det er et multicenter forsøg, hvis resultaterne var ens på tværs af centrene. Børnene var tilfældigt fordelt i de 3 grupper og proceduren var ens for alle centrene. Den eneste, der var klar over fordelingen, var koordinatoren og dermed vidste hverken børn, forældre, terapeuter og testere, hvilken behandling der blev givet. Den eneste undtagelse var gruppen med udelukkende BTX, og denne gruppe blev bedt om ikke at diskutere deres behandling med testere og terapeuter, så disse kunne forblive blindet, hvilket var et fornuftigt forsøg på at holde studiet så objektivt som muligt. Der var en tydelig og relevant problemstilling, men der blev ikke opstillet nogen hypoteser omkring studiets resultater. 22

24 Effektmålene var relevante og ved målingen af gangen blev der brugt det samme udstyr og alle testere skulle have en årlig gennemgang af proceduren mht. placering af markører og teknik. Igennem det hele blev deltagere fulgt af den samme tester, hvilket giver en god intrareliabilitet. Studiet valgte at bruge 2 kendte målemetoder mht. måling af spasticitet og forklarer udgangsstilling og procedure, hvilket øget interreliabiliteten. Der blev ikke forklaret, hvordan de udførte muskeltesten udover, at der blev givet point fra 0-5. Muskelstyrke af m. Triceps Surea var målt ved hælløft, men der blev ikke nævnt, hvordan kvaliteten blev vurderet. Ved måling af ROM blev der kun nævnt udgangsstilling, men intet om måleredskaber. Pga. de strikse in- og eksklusionskriterier blev det en meget homogen testgruppe, hvilket øget overførbarheden og gør, at man kan stole på, at resultaterne skyldes interventionen. Men overførbarheden til klinikken kan dog være nedsat da alle børnene var i GMFCS gruppe I eller II og med tanke på teorien om indikationer for behandling med BTX så ville børn i gruppe IV, på grænsen til at miste deres gangfunktion, muligvis også kunne få gavn af behandlingen. Det gav en god gennemsigtbarhed, at der var en forklaring på dropouts især når gruppe 1 havde et frafald på 25 % hvilket er meget, men samlet set var frafaldet kun på 12 %. 5.2 Kanovsky et al Resumé Formål: At sammenligne langtidseffekten og tolerancen af 2 dose-regimer med BTX; Injektioner hver 4. måned og 1 injektion om året. Design: 2 årig, multinational, multicenter, tester-blindet, randomiseret, parallelgruppe studie. Deltagere: 214 børn med diagnosen digplegisk CP i alderen 1 til 8 år fra 18 centre i Europa. Inklusionskriterier: Kunne gå uden eller med gangredsskab. <10 0 dorsal fleksion. Eksklusionskriterier: Hvis der blev vurderet et behov for kirurgi indenfor de næste 2 år. Behov for flere indsprøjtninger af BTX. Foddeformiteter defineret som manglende evne til at opnå neutral stilling af calcaneus under maximal, passiv ankel dorsalfleksion (MPAD). Fået BTX behandling indenfor 9 måneder før studiestart, medmindre de havde deltaget i et tidligere studie. Tidligere kirurgi af den afficerede 23

25 muskel, behandling med phenol, kendt overfølsomhed for BTX, myasthenia gravis, ingen mulighed for at fuldføre studiet og behandling med antiglykosider. Intervention: 214 børn med CP blev fordelt i 2 grupper hvor 110 modtog BTX hver 4 måned i 2 år og 104 modtog BTX 1 gang om året i 2 år. Effektmål: Det primære mål er maximal PROM efter 28 måneder. Sekundært effektmål er maximal PROM ved 4,8,12,16,20 og 24 måneder. Andet sekundært effektmål er GMFM generelt og total score ved 1,4,8,12,13,16,20,24,25 og 28 måneder. Det første tertiære effektmål er subjektiv ganganalyse af blindet tester ved 1,13 og 25 måneder. Det andet tertiære effektmål er global vurdering af effekten efter 28 måneder ved en blindet tester. Og det tredje tertiære effektmål er status af dannelsen af neutraliserende antistoffer mod BTX ved baseline og ved slut. Resultater: PROM: Ved 28 måneders tjekket var der en forskel på 1,67 0 mellem de 2 grupper, hvilket ikke er signifikant med p=0,055 med 95 % CI , patienter (9%) i den 4 månedlig gruppe og 7 patienter (7%) i den årlige gruppe udviklede kontrakturer i forbindelse med studiet. Ifølge tabellen i artiklen er den målte MPAD for den 4 månedlige gruppe under baseline ved 12, 20, 24 og 28 måneder. For den årlige gruppe er MPAD under baseline ved 24 måneder. Der var ingen signifikant forskel i, hvor hurtigt de 2 grupper udviklede kontrakturerne p=0,533 GMFM: Der var en generel bedring hos begge grupper, men der var ingen signifikant forskel mellem de 2. Ganganalyse: Behandlingen blev oftere vurderet til god af forældrene /værgen for patienterne i den 4 månedlig gruppe end for den årlige gruppe; p=0,031. Forskellen der blev vurderet af den blindet terapeut lignede meget p=0,034. Bivirkninger: 89 patienter (81 %) i den 4 månedlige gruppe og 88 patienter (85 %) i den årlige gruppe fik bivirkninger. Det var mest milde bivirkninger, som ramte luftvejene. Globalt effektmål: Både den blindet tester og forældre/værge vurderede effekten til at være forbedret. Antistoffer: Efter 28 måneder var der antistoffer hos 5 patienter (5 %) i den 4 månedlig gruppe og antal af antistofferne var vurderet til lavt. 2 patienter (2 %) i den 24

26 årlige gruppe og 1 havde et lavt antal antistoffer og 1 havde et højt antal, men udviklede dog ikke kontrakturer, hvilket ellers var frygtet. Konklusion: Indsprøjtninger med BTX kan muligvis forhindre nedsættelse af PROM i anklen hos børn med CP. Det blev ikke klart hvilket doserings-regime, der er at foretrække, men sikkerheden var ens for begge grupper Vurdering Studiet scored 7/10 på PEDro scale (Bilag 5b) og ++ på Sundhedsstyrelsens checkliste 2 (Bilag 6b). Studiedesignet var velvalgt og øverst i evidenshierarkiet (Andersen & Matzen, 2010) og det øger troværdigheden, at det både involverede flere lande og flere centre. Studiet havde en tydelig og afklaret problemstilling og forklarede, at de havde et ønske om at bruge placebo, men regnede det for uetisk og i stedet valgte de at bruge en blindet tester når det ikke var muligt at blinde deltagere og forældre. Det var den samme tester, der udførte vurderingerne af ROM med et goniometer og der blevet lavet et gennemsnit over 3 målinger hver gang. Vurderingen af GMFM blev foretaget af en specialiseret fysioterapeut indenfor området mens barnet var barfodet. Den subjektive vurdering af gangen af en forældre blev rangeret ud fra et simpelt 4 points system, der skulle give en grov vurdering. Målemetoden er meget usikker og ikke overførbar og kan ikke bruges til statistik. Samme system blev brugt til den globale vurdering. Med de to effektmål, der blev lavet statistik over, blev der brugt både p-værdi og sikkerhedsgrænser, hvilket gør resultatet mere overskueligt og det er nemt at gennemskue den kliniske relevans. Randomiseringen var skjult for lægen og fysioterapeuten, der vurderede børnene og forældre og deltagere blev bedt om ikke at diskutere deres behandling med behandlerne. Studiet har lavet en intention to treat analyse, hvilket især kan være positivt når der er et stort frafald, men studiet havde kun et frafald på 83 % i hver gruppe, hvilket almindeligvis er acceptabelt. Der er lavet et flow diagram, der viser årsag til dropouts, hvilket gør processen meget gennemsigtig. Der er tydelige in og eksklusionskriterier hvilket giver en god homogen gruppe, men overførbarheden kan være nedsat da mange børn, der måske kunne få gavn af behandlingen, kan blive sorteret fra. 25

27 Der er tydelige grafer over hvert effektmål udover de subjektive som det førnævnte globale, ganganalysen og for de neutraliserende antistoffer, dette giver en god overskuelighed og mulighed for at eftertjekke resultater. Der var ingen forskel ved baseline ved MPAD, men en lille forskel ved GMFM, men det er tvivlsomt, at det har påvirket resultatet. 5.3 Hawamdeh et al Resumé Formål: Fastslå om der er en mulig langtidseffekt af multiindsprøjtninger med BTX på muskeltonus og funktionelle formåen hos børn med CP. Design: Randomiserede, single blind studie Deltagere: 60 børn med spastisk diplegi fra 3-15 år gammel Inklusionskriterier: Dynamisk equinus. Eksklusionskriterier: Kontrakturer, deformiteter, tidligere kirurgi indenfor 1 år før studiestart, tidligere behandling med BTX, behandling med phenol, baklofen eller anden form for antispastisk medicin. Intervention: Allerede eksisterende ledsagende fysioterapi, skinner og hjemmetræningsprogrammer var tilladt under studiet. Deltagerne var delt i 2 grupper ved plant eller krone. 40 modtog 3 indsprøjtninger i læggen med et interval af 3-4 måneder og de 20 der ingenting modtog, blev betragtet som kontrolgruppen. Alle deltagere fik behandling hos en fysioterapeut hver anden dag af en times varighed. Behandlingen gik på muskel udstrækning, fascilitering af dorsalfleksorer, skinner under knæet til korrektion af deformitet ved plantar fleksion, gangtræning og trappetræning. Effektmål: Testgruppen fik vurderet muskeltonus, PROM ved dorsalfleksion og GMF. Deltagerne blev vurderet ved baseline, efter 3 måneder og 18 måneder efter sidste indsprøjtning. Kontrolgruppen blev vurderet ved baseline, efter måneder og efter måneder. 26

28 Resultater: Muskeltonus målt ved modificeret Ashworth Scale: Der var en forbedring af muskeltonus ved 3 måneder p=0,000 og ved 18 måneder p=0,005 sammenlignet med kontrolgruppen. Sammenligning mellem 1 vurdering og 2 vurdering viste en forøgning i muskeltonus p=0,004. GMF: Der blev fundet en signifikant forbedring af GMF ved 18 måneder efter sidste indsprøjtning modsat kontrolgruppen p=0,02. Der var ingen signifikant forskel efter 3 måneder p=0,96, men der var en forbedring mellem første og anden evaluering i testgruppen p=0,00 PROM: Der var en signifikant forskel efter 3 måneder p=0,04 og 18 måneder p=0,007 modsat kontrol gruppen. Der var en signifikant forskel mellem 3 og 18 måneder i testgruppen p=0,00. Alle børn beholdt forbedringen i op til 18 måneder efter sidste indsprøjtning. Konklusion: Der er god evidens for en mulig forlænget evne af BTX til at nedsætte muskel stivhed, forbedre motorisk funktion, og øge ROM i op til 18 måneder hos børn Vurdering Studiet blev vurderet til 6/10 på PEDro scale og fik + ud fra sundhedsstyrelsens checkliste 2 (Bilag 5c og 6c). Der var en klar og præcis problemstilling, men studiet havde ikke opstillet hypoteser mht. studiets resultat. Designet var velvalgt, men randomiseringen med plat eller krone er naturligt tilfældig men fordelingen i grupperne bliver nemt skævt og med hhv. 20 og 40 i hver gruppe kunne det godt være tilfældet her. Allokeringen var skjult for deltagere og forældre. Fysioterapeuten, der administrerede behandlingen var blindet, men den pædiatriske fysioterapeut, der udførte vurderingerne vidste, hvilke gruppe deltageren var i, hvilket gør studiet mindre præcist, da der kan have været et ønske om et bestemt resultat. Deltagerne var ens ved baseline på de målte punkter og der blev redegjort for vurderingerne hen over studiet. Det er svagt forklaret præcist, hvornår målingerne blev gjort og hvor længe studiet stod på, hvilket gjorde resultaterne svære at 27

29 gennemskue. Deltagerne blev tilladt at bibeholde den behandling de allerede var i gang med ved siden af og dette farvede resultatet da deltagerne derfor ikke blev behandlet ens udover studiets valgte intervention. Der blev brugt et goniometer til måling af PROM, hvilket var udført af den førnævnte unblindet terapeut. Fremgangsmåden blev forklaret, hvilket gør det nemt at kopiere i praksis og brugen af goniometer er alment brugt i klinikken og derfor overførbart. Målingen af GMF er gjort ud fra en testmanual og der var ingen yderligere forklaring herpå. Måling af muskeltonus skete ved modificeret Ashworth scale, med en forklaring af målemetoden og hvilke point der gives. Der bliver kun brugt denne ene test, som ofte er brugt i klinikken, men er ved at blive afløst af the Tardieu scale som anses for mere valid mht. vurdering af spasticitet, men da der her fokuseres på muskeltonus kan relevansen diskuteres. Der bliver ikke redegjort for om der var nogen form for dropout hvilket gør studiet mindre reliabelt og der kan sås tvivl om studiets resultat. 5.4 More et al Resumé Formål: At teste den pragmatiske langtidseffekten ved brugen af BTX for behandling af spasticitet i benene ved CP. Design: Randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, parallelgruppe studie Deltagere: 64 børn med spastisk CP mellem 2-6 år gammel. Inklusionskriterier: Fast diagnose af CP, klinisk signifikant spasticitet i et eller begge ben, der giver funktionsnedsættelse, udtalt ufrivillig muskelaktivitet i Gastrocnemius, Soleus, Tibialis Posterior, Hamstrings, hofte adduktorer eller en kombination af disse, mellem 2-6 år gammel, ingen sygdom eller handicap, mulighed og villig til at møde op, ingen kontraindikationer eller tidligere behandling med BTX og skriftlig informeret samtykke fra forældrene. Eksklusionskriterier: Faste kontrakturer. Intervention: De 64 børn blev delt i 2 grupper så 30 modtog BTX og 28 modtog placebo. Efter vurdering ved baseline fik deltagerne indsprøjtninger indenfor 2 uger og fik endnu en indsprøjtninger efter 3 måneder, hvis det var indikeret. Denne 3 månedlig procedure fortsatte i 2 år. Hvilken muskel, der blev behandlet varierede fra 28

30 deltager til deltager og fra gang til gang ud fra indikationerne og effektmålene. Deltagerne fik lov til at fortsætte med deres behandling hos egen fysioterapeut uanset om det gjaldt træning, gipsning eller ortopædkirurgi. Effektmål: Alle fysiske effektmål blev vurderet af en blindet fysioterapeut. De primære effektmål var ændringer i GMFM, vurdering ud fra Pediatric Evaluation of Disability Index(PEDI) efter 2 år ud fra et spørgeskema omkring hverdagen udfyldt af forældrene. Det sidste primære mål var behovet for ortopædisk procedure under studiet. Sekundære effektmål var GMFM ved 1 år, PEDI ved 1 år, vægtændringer over 2 år og bivirkninger. Der blev målt spasticitet med Modificeret Ashworth Scale og bevægelighed ved baseline, 1år og 2 år. De målte muskler var adduktorer, triceps surea og hamstrings. Resultater: PEDI: Ved 1 års vurderingen var der ingen signifikant forskel ved nogen af elementer, hvor den bedste p-værdi var 0,05. Og ved 2 års vurderingen var den bedste p-værdi var 0,12. GMFM: Ved 1 års vurderingen var der ingen signifikant forskel ved GMFM ved total socre p=0,78 95 % CI (-2,09 til 2,77). Der var ligeledes heller ingen signifikant forskel ved GMFM ved total score p=0,40 95% CI (-4,81 til 1,90) ved 2 års vurderingen. Modificeret Ashworth Scale: Der var ingen signifikant forskel ved nogen af de målte muskler ved hverken 1 år eller 2 år. Bevægelighed: Der var ingen signifikant forskel ved nogen af de målte muskler ved hverken efter 1år eller 2 år. Bivirkninger: Der var ingen klinisk signifikant forskel imellem grupperne. Vægtændringer: Der var en ikke signifikant forskel mellem grupper med en tendens til vægtøgning hos testgruppen p=0,891 Konklusion: Der var ingen evidens for en samlet eller vedholdende effekt fra gentagende BTX i en cyklus af 3 måneder gennem 2 år. Dosen var ikke høj nok til at ændre spasticiteten i den heterogene gruppe. 29

31 5.4.2 Vurdering Vurdering ud fra PEDro scale var 8/10 (bilag 5d) og + ud fra sundhedsstyrelsens checkliste 2 (bilag 6d). Studiet havde en klar og relevant problemstilling dog uden hypotesedannelse i mht. resultatet af studiet. Det valgte studiedesign er velvalgt og relevant i forhold til undersøgelse af en interventionseffekt. Allokeringen var skjult og først afsløret efter alle data var indhentet. Der var blinding af terapeuter, testere, deltager, og pårørende, hvilket øger troværdigheden af resultatet. Studiet lavede en spørgeskemaundersøgelse hvori de involverede skulle gætte hvilken gruppe de var i for at teste om deres blinding virkede tilstrækkeligt. Dette var ikke tilfældet da 67 % ved BTX gruppen gættede rigtigt efter 2 år. Pga. de omfattende inklusionskriterier og knap så omfangsrige eksklusionskriterier var det en ret heterogen gruppe, hvilket kan blive svært at udlede nogle klinisk relevante anbefalinger ud fra da målgruppen så er meget bred. Resultaterne kan være mindre gennemsigtige da musklerne til indsprøjtning og antal gentagelser varierede fra deltager til deltager og fra gang til gang ud fra indikationer. Dette kan besværliggøre at sige noget konkret om effekten. Det samlede resultat farves også af, at der ikke redegøres for den supplerende behandling hos den enkelte deltager. Så det er ikke til at vide om effekten kan have været pga. træningen eller interventionen. Målemetoderne, der er brugt er valide og veldokumenteret, hvilket højner resultaternes troværdighed. Der er et flow diagram over dropouts og randomiseringen som tydeligt viser, at der var et frafald på 29 % fra baseline til 2 års tjek. Der var 6 deltager, der ikke mødte op allerede ved 1 års tjek og derfor angik de ikke i nogen af vurderingen. Der står ikke hvad grunden var, hvilket kunne have været relevant for forståelsen af proceduren og interventionen hvis årsagen f.eks. var pga. bivirkninger. Studiet forsøgte efter bedste evne at mindske bias og har i deres diskussionsafsnit en række forslag til hvad, der kunne gøres bedre og anderledes i et andet studie. 30

32 5.5 Bottos et al Resumé Formål: Sammenligne det kliniske og funktionelle resultat af behandling med BTX med og uden gips hos børn med dynamisk equnius, Design: Randomiseret, single blindet pilot studie Deltagere:10 børn med CP og dynamisk equnius i alderen 4 til 11 år. Inklusionskriterier: I alderen 4-11 år gammel, mild spastisk diplegi, equinus og selvstændig gang. Eksklusionskriterier: Faste deformiteter i muskler, knogler og led eller ortopædisk kirurgi indenfor det sidste år. Intervention: 10 børn var tilfældigt delt i 2 grupper hvor 5 børn modtog BTX i m. Triceps Surea og 5 børn modtog BTX +gips. Gruppe 1 fik også en ankel-fod ortose og modtog fysioterapi af en blindet terapeut indenfor et par dage. Gipsen hos gruppe 2 blev skiftet hver 3. uge og hver gang gipsen blev fjernet fik deltagerne fysioterapi. Behandlingen havde fokus på styrketræning af agonisten og aktiv kontraktion af antagonist. Efterfulgt af træning i stand når det var muligt. Effektmålt: Deltagerne blev vurderet ved baseline og efter 1,4 og 12 måneder. Der skete vurderinger af PROM af dorsalfleksion og plnatarfleksion med ekstenderet knæ, ændringer ved GMFM for del 52 til 74 der handler om stand og gang funktion. Ændringer i spasticitet blev vurderet ved Ashworth scale og analyse af gangen med fokus på skridtlængde, hastighed, dynamisk EMG, sving- og standfase. Resultater: PROM: I begge grupper var der ingen signifikant forbedring i dorsalfleksion efter den første måned og herefter blev PROM mindre igen. Ved 12 måneders måling kom resultatet under baselineniveau. Der var ingen signifikant forskel for plantarfleksion. 12 måneders vurderingen var baseret på 6 børn. GMFM: Med fokus på stand var der forskel ved vurderingen efter 1 måned p=0,052. Denne forskel vedblev hos gruppe 2 ved 4 og 12 måneders vurderingen. Gruppe 1 havde en lavere score. Effektmålene mht. gangen var der en forbedring hos gruppe 2 ved 4 måneders undersøgelsen i forhold til gruppe 1, p= 0,007. Målingerne ved 12 måneders vurderingen var baseret på 6 børn. 31

33 Spasticitet: Begge grupper viste reduktion af spasticitet efter 1 måned p=0,002. Ved gruppe 2 holdt reduktionen ved 4 måneder p=0,003 og 1 år p=0,052. For gruppe 1 var spasticiteten tæt ved baseline efter 4 måneder. Sammenligningen grupperne imellem ved 4 måneder var p=0,006 og ved 12 måneder var de tættere på hinanden p=0,09. Målingerne ved 12 måneder blev baseret på 6 børn. Gangen: Ved 4 måneder forbedrede hastigheden sig hos gruppe 2 sammenlignet med gruppe 1, p=0,04, men dette kunne være pga. vækst da skridtlængden som procent af højden gav p=0,028. Der var ingen signifikant forskel ved stand- eller svingfase og dynamisk EMG. Målingerne skete ved baseline, 1 og 4 måneder. Konklusion: BTX reducerer spasticitet og forbedrer funktionel præstation ved stand og gang. Ved yderligere kombination med gips kan resultaterne være mere markeret og længerevarende Vurdering Studiet scorede 5/10 på PEDro og + ved sundhedsstyrelsens checkliste 2 (Bilag 5e & 6e). Designet for dette pilotstudie var randomiseret og single blindet, hvilket er positivt, men der nævnes intet om allokeringen og om den var skjult eller ej og her kan fordeleren påvirker randomiseringen (Hagen, Herbert, Jamtvedt, & Mead, 2008). Det er svært at sige noget overfattende med et studie når det kun involverer 10 deltagere, men det lægger grund for en større undersøgelse. Der er en sikker problemstilling, men studiet kan ingen teser om, hvad resultatet bliver. Der var en række klare inklusion og eksklusionskriterier, hvilket giver en god homogen gruppe, men der står intet om udgangspunktet da baseline for deltagerne ikke er oplyst. Det gode ved en homogen gruppe er, at man kan stole på, at resultaterne skyldes interventionen og ikke forvrænges af forskelligheder i gruppen. Børnene i gruppe 1 fik udover behandling med BTX også iført en ankel-fod ortose som kan have påvirket resultatet da der her også sker en udspænding i løbet af dagen og kan også regnes som en yderligere behandlingsintervention. Så sammenligningen var ikke kun mellem BTX og BTX+gips. 32

34 Det var ikke oplyst om fysioterapeuten, der stod for træning af deltagerne var blindet, hvilket ellers ville have givet et mere sikkert resultat. Der blev brugt en række valide målemetoder, hvilket øger gennemskueligheden af studiet. Der blev ikke foretaget nogen intention to treat analyse, hvilket ville have været at foretrække når effektmålene ved 12 måneder blev baseret på kun 60 % af børnene. Der blev ikke oplyst hvorfor disse børn ikke deltog i de sidste analyser og informationer vedrørende dropout eller with-drawal kunne have påvirket studiets troværdighed. 5.6 Samlede resultater En sammenligning af de mest brugte effektmål af de 5 inkluderede studier. Der var flere effektmål, der ikke egnede sig til sammenligning da de ikke blev brugt af mere end et studie Deltagere Mean age for børnene i studierne gik fra 3 til 6 år og grundet inklusionskriterier havde de fleste børn et GMFCS niveau I eller II, hvilket betyder, at de kunne gå uden eller med et håndholdt gangredskab. Ingen af børnene havde faste kontakturer over 10 grader og de fleste af børnene havde dynamisk equinus og deraf påvirket funktionel formåen Range of motion Studierne testede alle den passive range of motion ved dorsal fleksion, nogle med flekterede knæ men alle med ekstenderet knæ. Overordnet viste vurderingerne, at placebogrupperne hos More et al og Hawamdeh et al.2007 ingen signifikant forbedring på noget tidspunkt, hvilket muligvis heller ikke var forventet. Grupperne, der kun modtog BTX uden anden for form for behandling hos Bottos et al og Kanovsky et al.2009 var der ingen signifikant forbedring på noget tidspunkt og hos Bottos et al.2003 kom bevægeligheden under baseline ved 12 måneders vurderingen. Hos Kanovsky et al.2009 kom målingerne også under baseline efter 12 måneder og frem til 28 måneder og samlet 17 patienter ud af 214 udviklede kontrakturer. Ackman et al viste heller ingen forbedring ved deres gruppe med kun BTX på noget tidspunkt. Hos Hawamdeh et al var der dog en signifikant forskel efter 3 og 18 måneder modsat kontrolgruppen. Grupperne der modtog BTX+gips hos Bottos et al oplevede ingen forbedring men det gjorde gruppen med BTX+placebo og BTX+gips hos Ackman et al op til tjekket ved 7½ måneder. 33

35 Generelt var der størst forskel når gips blev involveret og kun Hawamdeh et al.2007 viste forbedring kun med BTX, men her modtog deltagerne ikke registreret supplerende behandling ved siden af. Og 2 af studierne viste en forværring af PROM med behandling kun med BTX GMFM Hos studierne blev der især fokuseret på stand og gangelementer indenfor GMFM. Hawamdeh et al viste en forbedring 18 måneder efter indsprøjtninger for testgruppen og Bottos et al viste en forbedring hos BTX+gips ved 4 måneders vurdering. Hos Kanovsky et al og More et al var der ingen signifikant forbedring på noget tidspunkt, men der var en tendens til en lille forbedring, hvilket i følge Kanovsky et al.2009 sædvanligvis sker naturligt med alderen. Bottos et al havde en forbedring, der dog ikke var signifikant med p=0, Elementer i gangen Der blev fokuseret på ganghastighed, skridtlængde, hælisæt, svingfase, standfase og tåafsæt. Ackman et al.2005 og Bottos et al viste ingen signifikant forskel i skridtlængde ved nogen af grupperne. Begge studier forklarer den lille forbedring med, at skridtlængden naturligt øges med alderen pga. vækst. Ackman et al viste forbedring ved de andre elementer for placebo+gips og BTX+gips og den subjektive vurderingen hos Kanovsky et al for begge grupper med BTX var ligeledes forbedret. Der var igen ingen forbedring hos BTX alene og her ses, at placebo+gips havde lige så gode resultater som BTX+gips. Det er svært at medregne resultaterne fra Kanovsky et al da det er bygget på en subjektiv holdning hos en terapeut eller værge Spasticitet Studierne benyttede sig enten af Ashworth scale og the Tardieu Scale, som begge er valide måleredskaber. Gruppen med BTX alene hos Ackman et al viste ingen forbedring og placebo+gips viste reduktion ved alle vurderinger men BTX+gips viste en reduktion ved 6, 7, 12 måneder ved the Tardieu scale men nærmede sig derefter baseline. Der var en forbedring ved testgruppen hos Hawamdeh et al i forhold til 34

36 kontrolgruppen, men imellem målingerne i testgruppen var der en forøgelse. Der var ingen signifikant forskel på noget tidspunkt hos More et al.2008 og hos Bottos et al var der ligeledes en kortvarig signifikant reduktion der varede op til 4 måneder Bivirkninger Kanovsky et al registrerede bivirkninger i begge grupper med 81 % i den 4 månedige gruppe og 85 % i den årlige gruppe. Der blev opgjort, hvilke bivirkninger der blev oplevet og her gi det oftest ud over luftvejene. Studiet fremlægger, at der ingen signifikant forskel er i udviklingen af bivirkninger uanset, hvor ofte indsprøjtningerne blev givet. More et al viste ligeledes en oversigt over bivirkninger hos både testgruppen og placebogruppen med antal tilfælde og antal patienter. Bivirkningerne var jævnt fordelt imellem de 2 grupper og med 97 % af deltagere i testgruppen og med 96 % deltagere i placebogruppen oplevede stort set alle patienter bivirkninger i forbindelse med studiet. 6.0 Diskussion 6.1 Resultatdiskussion På trods af det kliniske relevante emne fandt dette systematiske litteraturstudie kun 5 studier, der undersøgte behandling med BTX i en periode på mindst 1 år. At studierne skulle vare over et 1 år var udelukkende besluttet af forfatteren baseret på, at mange studier kiggede på effekten op til 6 måneder og nævnte i deres konklusion, at der var behov for studier af længere varighed. For at få en reel langtidseffekt blev 1 år valgt da det var let at afgrænse, men det hvor længe et studie skal vare før det kan kaldes for langvarigt kan diskuteres og nogle eksperter ville muligvis hævde, at 1 år er for længe. Er dette tilfældet kan der med nød ses bort fra konklusionen af dette studie og udelukkende kigge på resultaterne. Rent sammenligningsmæssigt kan der være nogle bias, da studierne havde forskellige tilgang. 3 af studierne undersøgte langtidseffekten efter indsprøjtninger hver 3 måned og 1 studie indsprøjtede kun 1 gang og undersøgte så effekten op til 1 år efter. Det kunne have været svært at sammenligne, men omvendt så gav det et udtømmende billede af effekten. Her var det sidste studie perfekt da det sammenlignede præcis effekten af enten indsprøjtninger hver 4. måned eller 1 gang om året. Ulempen ved det sidste studie er, at det kun kigger på forskellen imellem de 2 regimer, men ikke effekten af BTX. For at konkludere ud fra inklusionskriteriet om langtidseffekten på 35

37 1 år vil signifikante effektmål på 12 måneder eller derover vurderes som de væsentligste, dog uden at minimere tidligere vurdering af effektmål. Studierne forsøgte generelt at mindske bias så vidt muligt, men der var visse problemer mht. behandlingsvariationen. Børnene ved More et al og Hawamdeh et al tillod intervention ved siden af behandlingen, hvilket i høj grad sår tvivl om deres resultater, da man ikke kan skelne imellem effekten fra den ene intervention og den anden. Deltagerne hos Bottos et al blev delt i 2 grupper hvor begge fik BTX, men kun én fik gips. Resultaterne bliver farvet af at den anden gruppe også fik en ankel-fod ortose på og dermed også var immobiliseret til en hvis grad. Her fremlægger Ackman et al.2005 en bedre differencering med 3 grupper, der hhv. fik BTX alene, placebo + gips og BTX+gips og giver dermed præcis effekt for hver intervention. Den fysioterapeutiske relevans af dette litteraturstudie ville have været højere hvis alle studierne have benyttet sig af en streng træningsprocedure ved siden behandlingen med BTX, da det allerede er slået fast, at BTX ikke virker alene. More et al testede om deres blinding virkede ved at bede forældre/værge og terapeuter om at gætte hvilken gruppe deltagerne var i. Deres konklusion var, at blindingen kun var moderat effektiv da 67 % gættede rigtigt. Denne form for eftertjekning ville øge validiteten, hvis blindingen havde været mere effektiv Effektmål At benytte passiv eller aktiv range of motion, er relevant i sammenhæng med undersøgelsen af spasticitet og virkning på den funktionelle formåen. Det hjælper med sammenligningen, at alle studierne har benyttet sig af dette effektmål. More et al har dog ikke gjort det til et primært effektmål, men har medtaget det i vedlagte tabeller. Da ønsket om mindsket spasticitet især henholder sig til forbedring af den motoriske funktion er det yderst relevant og klinisk overførbart at vurdere ændringer i gangen. Ikke alle studier benyttede sig specifikt af en ganganalyse, nogle brugte i stedet elementer omkring gang og stand i GMFM. Det var ikke muligt at købe adgang til en testmanual omkring GMFM. Det kunne ellers have været relevant og se om der er forskel på en almindelig ganganalyse og elementer i GMFM. Testen er dog specifikt udviklet til vurdering af fysisk handicap så det kan antages, at den er dækkende. 36

38 More et al og Hawamdeh et al benytter sig udelukkende af GMFM, hvor de 3 andre studier også benytter sig af en reel ganganalyse. Kanovsky et al og More et al registrerede hvilke bivirkninger, der opstod under studiet, hvilket giver en bredere forståelse for sikkerheden ved brugen af BTX og da børn med CP har støtte risiko for at udvikle bivirkninger (Albavera-Hernández, Rodríguez, & Idrovo, 2009), ville det have været relevant hvis alle studierne have benyttet det som et effektmål, eller som minimum nævne, hvis det var årsag til dropouts eller with-drawal. Ifølge de 2 studier oplevede næsten alle børnene en eller anden form for bivirkninger i forbindelse med studiet. Dog forekom disse også i placebogruppen, så ikke alle tilfælde kan skyldes stoffet. Alle studierne har fokus på behandling af spasticitet hos børn, så det er naturligt, at der bliver benyttet et effektmål omkring vurdering af præcis dette. More et al bruger modificeret Ashworth scale, men denne registrering var udelukkende på et elektronisk dokument, der ikke var tilgængeligt da artiklen blev bestilt gennem biblioteket på VIA University College. Der har været tvivl om brugen af den modificeret Ashworth scale til vurdering af spasticitet, da den i højere grad vurderer hypertoni, hvilket ikke er reel spasticitet. Her ville det have været en fordel for mange studier, hvis de, ligesom Ackmen et al. 2005, også valgte at benytte sig af the Tardieu scale, da den er anbefalet til vurdering af spasticitet. Der var en vigtig reel forskel hos Ackman et al. 2005, da kun placebo+gips var den eneste gruppe der fik en signifikant forskel her, hvor også BTX+gips fik en signifikant forbedring med the Tardieu scale. Dette kunne give anledning til en diskussion om BTX har nogen indvirkning på hypertoni? Selve vurderingen af spasticitet kan diskuteres, da den varierer fra patient til patient og egentlig ikke er målbar i sig selv. Derfor er det ekstra relevant at benytte andre effektmål, der fokuserer på den fysiske formåen. Ud over de fysiske effektmål, kunne det have været relevant at vurdere interventionens effekt på børnenes livskvalitet f.eks. igennem et spørgeskema udfyldt enten af børnene selv eller forældre/værge. Den forhåbentlig øget fysiske formåen skulle gerne give anledning til forøget livskvalitet, men en fast gips eller ortose kunne evt. være en begrænsning i barnets hverdag og derfor mindske interessen og engagementet i studiets forløb. 37

39 6.1.2 Interessekonflikt Resultaterne viste, at der var en kortvarig forbedring af PROM hos nogle, mens der hos andre senere skete en forværring og udvikling af kontrakturer. Spasticiteten havde ligeledes en tendens til at vende tilbage efter 4 måneder og den lille forbedring i GMFM blev tildelt vækst. Der hvor der blev set størst forbedring var i gangen og her fik placebo+gips ligeledes et godt resultat. Studierne viste derfor foreløbigt god evidens for kortvarig effekt, moderat evidens for langtidsvirkende effekt for behandling med BTX forbundet med anden intervention, og ringe evidens for effekten med BTX alene. Tabel 7 Oversigt over studiernes konklusion Studie Ackman et al Kanovsky et al Hawamdeh et al More et al Bottos et al Konklusion Baseret på resultaterne af studiet, gentagende behandling med enten gips eller BTX og gips demonstrerer succesfulde forbedringer og dermed beviser effekten for dynamisk equinus både kortsigtet og langsigtet for børn med CP. Forværring af bevægeligheden kan muligvis forhindres med BTX indsprøjtninger i gastrocnemius hos børn med diplegisk CP. Det var ikke muligt at bestemme hvilket doseringsregime, der var bedst, men sikkerhedsprofilen var ens for begge. Resultaterne giver god evidens for muligvis forlængende fordele med BTX-behandling hos børn med forøget muskulær stivhed, forbedre motorisk funktion og forbedre range of motion op til 18 måneder efter 3 succesfulde indsprøjtninger. Der var ingen evidens for samlet eller vedvarende forbedring ved gentagende behandling med BTX i flere cyklusser gennem 1 eller 2 år. Dosis var ikke stor nok til at reducere effektmålet spasticitet og deraf GMFM. BTX reducerer spasticitet og forbedrer den funktionelle formåen i forbindelse med stand og gang. Suppleret med gips opnås mere markeret og langvarige resultater. 38

40 Ud fra studiernes konklusioner har diverse forfattere dog en mere positiv opfattelse af deres resultater, se tabel 7, hvor kun More et al synes at betvivle evidensen, men trækker så i land ved at give skylden på doseringen. Samme studie lægger fokus på resultaterne regimerne imellem, men ikke effekten i sig selv. At forfatterne, trods dårlige resultater, alligevel fremhæver effekten af BTX kan det være fordi de fik BTX i form af Dysport gratis fra producenterne, der ligeledes dækkede eventuelle uforudsete udgifter. Kanovsky et al.2009 sammenlignede også kun regimer med hinanden og så ikke på effekten af BTX generelt. Her var der faktisk en forværring af PROM i begge grupper og 17 ud af 214 udviklede kontrakturer i perioden. Forfatterne forsøgte ikke at skjule disse data, men forværringen blev ikke beskrevet i selve artiklen og studiets konklusion var alligevel positiv. Deres konklusion bygges på den lille fremgang i GMFM, som de også til dels tildelte alm. vækst. Den positive konklusion kan muligvis skyldes, at studiet var finansieret af Ipsen der producerer Dysport. Bottos et al konkluderer, at der var en langvarig effekt til trods for, at der var et uspecificeret frafald på 40 % ved 12 måneders målingerne og gangen blev kun målt efter 4 måneder. Forfatterne her var ligeledes finansieret af Ipsen. Ackman et al blev ligeledes finansieret af medicinalindustrien, her af Allergen, der producerer Botox. Ackman et al viste egentlig at placebo+gips opnåede matchende resultater som BTX+gips men fremhævede især i sin diskussion BTX som det bedste alternativ, hvor man kunne diskutere om de reelt set ikke have bevist at gips i sig kunne give lige så gode resultater uden de bivirkninger som BTX ofte inkluderer. Det vil sige, at 4 ud af de 5 involverede studier blev finansieret af medicinalindustrien. Grundet deres gode og moderate metodiske kvalitet kan man ikke afvise deres resultater, men deres konklusioner skal ikke godkendes uden visse forbehold. Yderligere konkluderer et systematisk review fra 2013, at halvdelen af studierne, der vurderede effekten af BTXA-behandling til CP, var sponsoreret af medicinalindustrien. Reviewets resultater viser, at de sponsorerede studier havde en større tilslutning til brugen af BTX over de studier, der ingen støtte fik fra medicinalindustrien (Sung, et al., 2013). Studiet konkluderer derfor at klinikere bør være opmærksomme på industriens interesse i en positiv effektmåling af BTX. 39

41 6.2 Metodediskussion Studiedesignet blev valgt for systematisk at afdække den eksisterende originallitteratur på området da litteraturstudier er velvalgte til at evaluere den nuværende forskning og derudfra vurdere om en specifik behandling har en bestemt effekt (Lindahl & Juhl, 2007). I forbindelse med processen er der naturligvis valg og fravalg og eventuelle konsekvenser af dette vil blive behandlet i de efterfølgende afsnit Litteratursøgning Der blev foretaget en systematisk søgning i de mest relevante søgedatabaser indenfor rehabilitering. Da der blev brugt 5 forskellige databaser ville der være en lille risiko for at nogle artikler har sluppet uset forbi. Den eneste yderligere database, der ville have været relevant, men som ikke blev inkluderet var SveMed+ og det var kun fordi den ikke blev nævnt i Evidensbaseret Medicin. Da der allerede var benyttet 5 søgedatabaser blev det ikke opfattet som nødvendigt at foretage endnu en søgning sent i forløbet. For at få de nyeste artikler blev der lavet en årgangsafgrænsning på 10 år. Efter en gennemgang af referencelisterne ved alle artiklerne involveret i dette litteraturstudie er der en del artikler, der ud fra titlen muligvis ville have været relevant, men som er fra 2003 eller før og dukkede derfor ikke op ved den systematiske søgning. Mange af disse artikler blev brugt til at understøtte teorier i studiernes diskussionsafsnit og derfor læst. Nogle af artiklerne ville have været relevante i forbindelse med studiet, men ønsket om at finde nutidig studier står fast og deraf kan der i stedet være et ønske om der laves nyere forskning inden for området. Det er et kritikpunkt at søgningen kun skete over en kort periode, så der er en risiko for at studier, der blev publiceret senere ikke kom med, men da dette studie strækker sig over en tidsbegrænset periode er det ikke af væsentlig betydning. Grundet problemstillingen ville det have været relevant at have et søgeord det omhandlede den ønskede tidsperiode på over 1 år. Ifølge en bibliotekar på VIA University College ville dette dog have indskrænket søgning for meget da ord som long term sjældent er en del af hverken titel eller subkategorier. Det var derfor mere relevant at gøre det til en del af eksklusionskriterierne, der derfor også var årsag til størstedelen af fravalgene for artikler der var relevante for gennemlæsning. Det var desværre ikke muligt at bruge emneord i alle søgedatabaser, hvilket ellers gav en bred søgning. Og ved nogle søgebaser var der behov for brugen af trunkering 40

42 for ikke udelukke artikler pga. endelser. Dog blev det ikke vurderet passende at udelukke databaserne selvom der ikke var mulighed for brug af emneord Udvælgelse af studier For at få det bedste grundlag for sammenligning blev der lavet en række in- og eksklusionskriterier. Der kunne vare lavet en del flere, heriblandt kunne der være et inklusionskriterie omkring udviklingen af kontrakturer da dette var en del af fokus for dette studie. Men da det kun var et fokus og ikke hovedemnet ville der have været en risiko for at ekskludere relevante studier, eller søgning ville have været for snæver og ikke givet nogen resultater da der i forvejen ikke var voldsomt meget materiale grundet kravet til langtidseffekten. Manifestationen af spasticitet hos patienter med akut hjerneskade adskiller sig fra CP og ville derfor ikke have været relevant at medtage. BTX bliver også brugt på sved- og spytkirtler og skelen hos børn med CP, men da dette litteraturstudie vil undersøge effekten på den fysiske formåen var det ikke relevant at inddrage dem. Man kunne have sat kirtlerne og skelen ind som NOT i søgeordene, men dette ville have indskrænket søgning og der ville være en risiko for at ekskludere relevante artikler. For at gøre resultaterne så fysioterapeutisk relevant som muligt blev studier ekskluderet, hvis der udelukkende var vurdering af en læge eller anden kliniker eller hvis en fysioterapeut ikke blev inkluderet i træningen. Inklusionskriterierne var brede i form af deltagernes alder og fysiske formåen ved studiets start og det kan argumenteres at BTX har bedst effekt på børn i en ung alder og derfor burde teenagere ikke medtages, men igen ville et sådant kriterie have udelukket evt. relevante studier og ifølge baseline var mean age for deltagerne kun fra 3-6 og derfor spændte deltagerne alligevel ikke så vidt som frygtet. Grundet virkningen hos børn var voksne naturligvis også en del af eksklusionskriterierne. For at få så høj en metodisk kvalitet som muligt var der et eksklusionskriterie omkring design der blev bygget på evidenshierarkiet (Andersen & Matzen, 2010). Derfor blev der ikke medtaget studier der var under A i styrke Kritisk læsning PEDro skalaen er et valideret og kvalitetssikret redskab og med en række grundige noter mht. opfyldelse af kriterier er den nem at udfylde (de Morton, 2009). Den vægter dog blinding meget højt, hvilket ikke altid var muligt i studierne, hvor nogle af børnene skulle have gips og andre ikke skulle. Derfor blev der inddraget en yderligere skala for at sikre kvalitetsvurderingen og her blev der fundet 41

43 sundhedsstyrelsens checkliste 2. Denne har dog visse usikre elementer da der er rum til en subjektiv holdning mht. hvor godt et kriterie er opfyldt og det kan være besværligt at komme med en kvalificeret vurdering når man ikke er mere erfaren Der kunne være inddraget et 3. redskab som f.eks. Jadad skalaen og men da den indeholdt mange af samme elementer som PEDro skalaen blev det ikke vurderet som nødvendigt. Ellers kunne der være brugt CASP tjeklisten til randomiseret kontrolleret forsøg, men igen så dækkede PEDro skalaen sundhedsstyrelsens checkliste 2 samlet set alle elementerne. Udover tjeklisterne blev kvalitetsvurderet ud fra forfatterens subjektive vurdering da checklisterne ikke forholder sig til målemetoder og effektmål og om de var valide og relevante. Det ville have været bedre hvis mere end 1 person havde tjekket artiklerne så vurdering kunne diskuteres og se om man når frem til det samme Studiedesign Det systematiske litteraturstudie er et velvalgt studie for at afdække, hvilken relevant og aktuel viden, der foreligger indenfor et emne. Alternativt kunne der være brugt en kvalitativ tilgang med et fokusgruppeinterview. Her kunne man have inviteret relevante eksperter indenfor brugen af BTX og rehabilitering af CP. For at få så bred en gruppe af synspunkter som muligt og for ikke at deltagerne bliver kvalt i hinanden kunne 4 personer være passende (Præstegaard, 2011). En talsperson for Helene Elsass Centeret, der er imod brugen af BTX En læge, der erfaren indenfor brugen af BTX En fysioterapeut, der har behandlet børn med CP En talsperson for de pårørende, evt. fra spastisker foreningen De 4 personer burde være fyldestgørende for at få dækket alle sider af debatten. Interviewet ville kunne give et dybere indblik i de forskellige aspekter, der er indenfor behandling af CP og brugen af BTX, men med et ønske om at kortlægge signifikant evidens for effekten af antispastisk medicin vil det ikke være passende da resultaterne ikke kan generaliseres. Dog kunne det have været et fornemt supplement til litteraturstudiet, men det ville ikke have været muligt grundet begrænsningerne indenfor tid og studiets omfang. 42

44 7.0 Konklusion Dette litteraturstudie lavede en systematisk søgning og ud fra en række in- og eksklusionskriterier blev 5 studier inkluderet til systematisk læsning og kvalitetsvurdering. Ud fra effektmål omkring passiv range of motion, GMFM, ganganalyse og vurdering af spasticitet var der god evidens for kortvarig forbedring af fysisk funktion efter behandling med Botulinum Toxin suppleret med gips i op til 7 måneder. Den største forbedring blev målt ved GMFM, men dette skyldtes til dels også vækst relateret til alder. Ved behandling med Botulinum Toxin alene blev der hos 2 studier registreret en forværring og udvikling af kontrakturer. Der blev ikke fundet god evidens for, at der var nogen signifikant vedvarende langvarig effekt på spasticitet efter behandling uanset om indsprøjtninger blev foretaget 1 eller flere gange om året. 43

45 8.0 Perspektivering Når dette litteraturstudie viste, at der var god evidens for behandling med BTX mht. kortvarig reduktion af spasticitet og forbedring af fysisk funktion er det relevant at kigge på elementer ved diagnosen spasticitet. Ifølge et studie fra 2013 vist at en række børn egentlig ikke var spastiske da de i stedet havde forandringer i muskelvævet det medførte at musklen i sig selv ar mindre elastisk. (Willerslev-Olsen, Lorentzen, Sinkjær, & Nielsen, 2013). Hermed kan det argumenteres om behandling med BTX kan retfærdiggøres da det karakterises som et antispastisk middel. Midlet har ikke den optimale effekt hvis stivheden skyldes passive ændringer i bindevæv og muskulatur. Ifølge dette litteraturstudie var der også en tendens til at PROM ville var langvarigt signifikant forbedret og målt ud fra den modificeret Ashworth skala var der ofte ingen reduktion. Skalaen måler i højere grad forhøjet muskeltonus og ikke spasticitet og da der ingen reduktion var, kunne det tyde på, at modstanden skyldtes forøget tonus og ikke refleksmedieret stivhed. Da antispastisk medicin ikke udelukkende påvirker de ufrivillige bevægelser, men også evnen til at udføre frivillige bevægelser bl.a. under træning, kan der være et øget behov for at udvikle bedre undersøgelsesteknikker så børn med CP ikke fejlagtigt blev vurderet som spastiske, hvis muskelstivheden skyldes andre elementer. Deraf skal det ikke udelukkes af BTX kan have en plads i behandlingen af CP hos børn. Ackman et al var det eneste studie der havde et effektmål omhandlende styrke. Der var ingen signifikant øgning i plantarfleksor, hverken ved BTX alene, BTX+gips eller placebo+gips, men heller ingen degeneration. Ud fra studiet kan det derfor ikke konkluderes, at BTX mindsker muskelstyrke. Der var dog en signifikant øgning af styrken i dorsalfleksorerne med for placebo+gips med p=0,04 både efter 6, 7½ og 12 måneder efter indsprøjtning. Gruppen der fik BTX+gips havde en nedgang ved 7½ måneders vurderingen, men fik så en øgning ved 12 måneders vurderingen p=0,01. Der blev ikke redegjort for en træningsintervention ved siden af indsprøjtningerne, og derfor kan det være besværligt at udlede noget klinisk relevant. Alternativt kunne studiets give anledning til at undersøge effekten af intens styrketræning af dorsalfleksorer sammen med BTX indsprøjtninger i m. Triceps Surea i mindst 1 år for at kortlægge langtidseffekten. I samme studie kunne man bruge en placebo gruppe for at undersøge om en lignende effekt kunne opnås uden brug af BTX. 44

46 Litteraturliste Ackman, J. D., Russman, B. S., Thomas, S. S., Buckon, C. E., Sussman, M. D., Masso, P.,... Aiona, M. (2005). Comparing botulinum toxin A with casting for treatment of dynamic equinus in children with cerebral palsy. Developmental Medicine & Child Neurology, 47(9), s Albavera-Hernández, C., Rodríguez, J. M., & Idrovo, A. J. (2009). Safety of botulinum toxin type A among children with spasticity secondary to cerebral palsy: a systematic review of randomized clinical trials. Clinic Rehabilitation, 23(5), s Andersen, P., & Matzen, I. (2010). Evidensbaseret Medicin. København: Gads Forlag. Bjarkam, C. R. (2009). Neuroanatomi. København: Munksgaard Danmark. Blackmore, A. M., Boettcher-Hunt, E., Jordan, M., & Chan, M. D. (2007). A systematic review of the effects of casting on equinus in children with cerebral palsy: an evidence report of the AACPDM. Developmental Medicine & Child Neurology, 49(10), s Bottos, M., Benedetti, M., Salucci, P., Gasparroni, V., & Giannini, S. (2003). Botulinum toxin with and without casting in ambulant children with spastic diplegia: a clinical and functional assessment. Developmental Medicine & Child Neurology, 11, s Boyd, R., & Graham, H. (1997). Botulinum Toxin type a in the managements of children with cerebral palsy: indications and outcome. Developmental Medicine & Child Neurology, 6(4), s Buus, L., & Rasmussen, H. M. (2013). Cerebral Parese. I H. Stegger, & H. Harboe, Pædiatrisk fysioterapi (s ). København: Munksgaard. Canchild. (29. Oktober 2013). GMFM Overview. Hentet fra Canchild. Centre for Childhood Disability Research: Canchild. (29. Oktober 2013). GMFSC - Expaned and Revised (2007). Hentet fra Canchild. Centre for Childhood Disability Research: Carr, J. H., & Shephard, R. B. (2010). Neurological Rehabilitation. Optimizing Motor Performance (2. udg.). London: Elsevier Churchil Livingstone. Cosgrove, A., & Graham, H. (1994). Botulinum toxin A prevents the development of contractures in the hereditary spastic mouse. Developmental Medicina & Child Neurology, 36(5), s Danmarks Statistik. (28. Oktober 2013). Fødsler og adoptioner - Fødsler. Hentet fra Danmarks Statistik : Danske Fysioterapeuter. (5. November 2013). Tardieu Skala(Modificeret). Hentet fra Fysio.dk: 45

47 Danske Fysioterapeuter. (07. November 2013). The Modified Ashworth Scale. Hentet fra Fysio.dk: de Morton, N. (2009). The PEDro scale is a valide measure of the methodological quality and clinical trials: A demographic study. Australian Journal of Physitherapy, 55, s Dressler, D., & Saberi, F. A. (2005). Botulinum Toxin: Mechanisms of Action. European Neurology, 53(1), s Druschel, C., Althuizes, H. C., Funk, J. F., & Placzek, R. (2013). Off Label Use of Botulinum Toxin in Children under Two Years of Age: A Systematic Review. Toxins, 5(1). Hagen, K., Herbert, R., Jamtvedt, G., & Mead, J. (2008). Evidensbaseret praksis. København: Munksgaard. Hansen, L. K., Pedersen, N. R., Westphall, I. T., Pedersen, L. T., Jensen, H., & Villads, A. (2004). Botulinumtoksinbehandling af spastisk cerebral parese. Ugeskrift for læger, 166(34), s Hawadeh, Z., Ibrahim, A., & Al-Qudah, A. (2007). Long-term effect of botulinum toxin(a) in the management of calf spasticity in children with diplegic cerebral palsy. Europa Medicophysica, 43(3), s Illum, N. O., Torp-Pedersen, L., Selmar, P. E., & Simesen, K. (2006). Rhizotomibehandling af børn med svær spastisk cerebral parese. Ugeskrifttet for læger, 168(8), s Jackson, J. (2011). Specific Treatment techniques. I M. Stokes, & E. Stack, Physical Management for Neurological Conditions (3. udg., s. 249). London: Elsevier Churchil Livingstone. Kanovsky, P., Bares, M., Severa, S., & Richardson, A. (2009). Long-term efficacy and tolerability of 4-monthly versus yearly botulinum toxin type A treatment for lower-limb spasticity in children with cerebral palsy. Developmental Medicine & Child Neurology, 51, s Koman, L. A., Smith, B. P., & Shilt, J. S. (2004). Cerebral Palsy. The Lancet, 363(9421), s Kruse, M., Michelsen, S. I., & Flachs, E. M. (28. Oktober 2006). Viden og indsigt - Livstidsomkostninger ved Cerebral Parese. København: Statens Institut for Folkesundhed. Hentet fra Statens Institut for Folkesundhed: Lindahl, M., & Juhl, C. (2007). Den sundhedsvidenskabelige opgave. Vejledning og værktøjskasse. Århus: FADL's Forlag. Lindahl, M., Zeeman, P., & Tongeren, H. V. (2010). Den fysioterapeutiske undersøgelse. I P. S. Sørensen, O. B. Paulson, & F. Gjerris, Nervesystemets sygdomme. Neurologi for fysioterapeuter, ergoterapeuter og neurologisk personale (3. udg., s. 130). København: Gads Forlag. 46

48 Lorentzen, J., Grey, M. J., Crone, C., Mazevet, D., Biering-Sørensen, F., & Nielsen, J. B. (2010). Distinguishing active from passive components of ankle plantar flexor stiffnes in stroke, spinal cord injury and multible sclerosis. Clinical Neurophysiology, s Lorentzen, J., Willerslev-Olsen, M., Crone, C., Sinkjær, T., & Nielsen, J. B. (2012). Ny viden om spasticitet og dens behandling. Ugeskrift for læger, 179(9), s Lukban, M. B., Rosales, R. L., & Dressler, D. (2009). Effectiveness of Botulinum Toxin A for upper and lower limb spasticity ind children with cerebral palsy: a summary of evidence. J Neural Transm, 116, s More, A., Ade-Hall, R., Smith, C., Rosenbloom, L., Walsh, H., Mohamed, K., & Williamson, P. (2008). Two-year placebo-controlled trial of botulinum toxin A for leg spasticity in cerebral palsy. Neurology, 71(2), s Nielsen, J. B. (2011). Det motoriske system. I E. Wæhrens, A. Winkel, & J. Gyring, Neurologi og neurorehabilitering (s ). København: Munksgaard. Nielsen, J. B., & Lorentzen, J. (2009). Spasticitet - hvad det nu lige, det er. Fysioterapeuten, 91(4), s Novak, I., Mcintyre, S., Morgan, C., Campbell, L., Dark, L., Morton, N.,... Goldsmith, S. (2013). A systemastic review of interventions for children with cerebral palsy: state of the evidence. Developmental Medicine and Child Neurology, 55(10), s Paulson, O. B. (2010). Det motoriske system. I P. S. Sørensen, O. B. Paulson, & F. Gjerris, Nervesystemets sygdomme. Neurologi for fysioterapeuter, ergoterapeuter & andet neurologisk personale (3. udg., s ). København: Gads Forlag. Præstegaard, J. (2011). Fokusgruppeinterview. I S. Glasdam, Bachelorprojekter indenfor det sundhedsfaglige område - indblik i videnskabelige metoder (s ). København: Dansk sygeplejeråd. Nyt Nordisk forlag. Schibye, B., & Klausen, K. (2011). Menneskets fysiologi (3. udg.). København: FADL's Forlag. Smith, L. R., Lee, K. S., Ward, S. R., Chambers, H. G., & Lieber, R. L. (2011). Hamstring contractures in children with spastic cerebral palsy results from a stiffer extracellular matrix and increased in vivo sarcomere length. Journal of Physiology, 589(15), s Sonne-Holm, S., Taudorf, K., Bencke, J., & Rasmussen, H. (2009). Cerebral Parese. Behandlingsmuligheder og regimer. Hvidovre: Hvidore Hospital. Spastikerforeningen. (28. Oktober 2013). Cerebral parese - Hvad er CP. Hentet fra Spastikerforeningen: Stokes, M., & Stack, E. (2011). Physical Management for Neurological Conditions. London: Elsevier Churchill Livingstone. 47

49 Sundhedsstyrelsen. (2013). National klinisk retningslinje for fysioterapi og ergoterapi for børn og unge med nedsat funktionsevne som følge af cerebral parese. København: Sundhedsstyrelsen. Sung, K. H., Chung, C. Y., Lee, K. M., Lee, Y.-K., Lee, S. Y., Lee, J.,... Park, M. S. (2013). Conflict of Interest in the Assesment of Botulinum Toxin A Injections in Patients With Cerebral Palsy: A Systematic Review. Journal of Pediatric Othopeadics, 33(5), s Tedroff, K., Löwing, K., Jacobson, D., & Åström, E. (2011). Does loss of spasticity matter? A 10-year follow-up after selective rhizotomi in cerebral palsy. Developmental Medicin & Child Neurology, 53(8), s Tfelt-Hansen, P., & Ashina, M. (2009). Normal plantarrefleks - Babinski refleks. Månedskrift for praktisk lægegerning, 87(9), s Verhagen, A. P., de Vet, H. C., de Bie, R. A., Kessels, A. G., Boers, M., Bouter, L. M., & Knipschild, P. G. (1998). The Delphi List.A Criteria List for Quality Assessment of Randomized Clinical Trials for Conducting Systematic Reviews Developed by Delphi Consensus. Journal of clinical epidemiology, 51(12), s Wiederholt, M. (2013). Besparelser forklædt som evidens? Spastikeren, 63(5), s Willerslev-Olsen, M., Lorentzen, J., Sinkjær, T., & Nielsen, J. B. (2013). Passive muscle properties are altered in children with cerebral palsy before the age of 3 years and are difficult to distinguish clinically from spasticity. Developmental Medicine & Child Neurology, 55, s

50 Bilagsliste Bilag 1 Bilag 2 Bilag 3 Bilag 4a Bilag 4b Bilag 4c Bilag 4d Bilag 4e fra H.C. Andersens børnehospital fra redaktionen af Spastikeren fra Helene Elsass Centeret Original søgning fra AMED Original søgning fra Cinahl Original søgning fra Cochrane Library Original søgning fra Pubmed Original søgning fra PEDro Bilag 5a PEDro scale af Ackman et al Bilag 5b PEDro scale af Kanovsky et al Bilag 5c PEDro scale af Hawamdeh et al Bilag 5d PEDro scale af More et al Bilag 5e PEDro scale af Bottos et al Bilag 6a Sundhedsstyrelsens checkliste 2 af Ackman et al Bilag 6b Sundhedsstyrelsens checkliste 2 af Kanovsky et al Bilag 6c Sundhedsstyrelsens checkliste 2 af Hawamdeh et al Bilag 6d Sundhedsstyrelsens checkliste 2 af More et al Bilag 6e Sundhedsstyrelsens checkliste 2 af Bottos et al

51 Bilag 1 til H.C. Andersens børnehospital Kære Anne Ja vi bruger botox i behandlingen af børn med cerebral parese, typisk i alderen 1½ til 8 år. Har anvendt dette i ca. 20 år. Der har været en vis reduktion i brugen de sidste 1-2 år efter, at Elsass centret bl.a i bladet Spastikeren har udtalt sig ret negativt om brugen og mulige bivirkninger. Niveauet er behandlinger pr. år. Mvh lars Fra: Nuukianne. [mailto:a.helsted.j@gmail.com] Sendt: 22. oktober :45 Til: OUH ODE H.C. Andersen Børnehospital Emne: behandlingstilbud

52 Bilag 2 til Helene Elsass Centeret Mange tak fordi I vil hjælpe mig. 1. Hvad er hovedårsagen til at HEC ikke går ind for behandling med Botulinum Toxin, nu hvor flere systematiske reviews viser at de har en signifikant effekt på spasticitet? 2. I følge jeres hjemmeside, er spastiske børn ikke nødvendigvis spastiske. Vil det sige at der dog er nogle børn hvor anti-spastiske medikamenter kan retfærdiggøres? 3. I følge Lars Kjærsgård Hansen, overlæge på H.C. Andersens børnehospital, kan Botulinum Toxin være gavnlig i forbindelse med styrketræning af antagonister. Nu hvor I selv fokuserer på bla. styrketræning som behandlingstiltag, kunne medikamentet så have en plads der? 4. Har I et ønsket om et forbud eller muligvis en mindskning af forbruget af Botulinum Toxin i Danmark? Lars Hansen skrev i en mail til mig at behandlingerne på landets sygehuse er faldet efter HEC udtalte sig negativt om anvendelsen i "Spastikeren", var det hensigten eller ønskede I blot af oplyse? (Jeg har ikke selv endnu kunne få fat i et eksemplar af artiklen, så jeg kender ikke indholdet mere præcist end hvad Lars skrev til mig i sin mail) 5. Hvad anser I som de bedste tilbud til børn med CP rent fysioterapeutisk? 6. Går I ind for de kliniske retningslinjer som sundshedsstyrelsen har stillet op til høring i Januar 2014? Det var lige mine foreløbige spørgsmål På forhånd tak Mvh Anne Den 29. okt skrev Jakob Lorentzen <jlo@elsasscenter.dk>: Jakob Lorentzen 31. okt. Kære Anne. Jeg vil gerne uddybe dine svar, men har meget travlt i disse dag. Derfor sender jeg lige som start denne artikel som i grove træk beskriver de tanker vi har på området. Skriv lige igen hvis der er uklarheder eller hvis ikke du kan bruge svarene. MVH Jakob II

53 Bilag 3 til redaktionen af Spastikeren Kære Anne Jeg kan ikke lige komme på, at HEC indenfor de sidste flere år har udtalt sig om Botox i en artikel i Spastikeren. Vi har ikke nogen søgemaskine, så opgaven bliver ikke let. Men jeg vil lige internt gå videre med udfordringen. Det bedste ville være, at få et friskt udsagn fra HEC v/peder Esben Bilde om bemeldte behandling, som jeg ved de bestemt ikke har megen tiltro til. Mange venlige hilsner Frands Havaleschka Kommunikationschef Spastikerforeningen Blekinge Boulevard Taastrup Tlf Mob: Tilmeld dig vores nyhedsbrev her III

54 Bilag 4a Original søgning fra AMED IV

55 Bilag 4b Original søgning fra Cinahl V

56 Bilag 4c Original søgning i Cochrane Library VI

57 Bilag 4d Original søgning i Pubmed VII

58 Bilag 4e Original søgning i PEDro VIII