Tidlig lukning af aflastende loop ileostomi efter LAR Et Randomiseret proskektivt studie 1
1. Kort resumé Projektet tilsigter at undersøge muligheden for tidlig lukning af aflastende loop ileostomi efter Lav anterior resektion (LAR) for rectumcancer. I projektet skal indgå ca. 150 patienter, der opereres i Odense og Esbjerg, og evt. et yderlig sygehuse i region Syddanmark. 2. Introduktion Midlertidig aflastende loop ileostomi er standard ved lav anterior resektion for rectum cancer. Aflastningen reducerer ikke hyppigheden af anastomoselækage,;men mindsker risikoen signifikant for alvorlige komplikationer til eventuel anastomoselækage som fækal peritonit, reoperation, langvarig morbiditet, permanent stomi og død (1-4). Anastomoselækage efter LAR optræder med en hyppighed på 10-15 % afhængig af anastomosehøjden over linea dentata, foruden en række andre risikofaktorer. Klinisk erkendelse af lækagen sker hyppigst på 6. - 8. postoperative dag. Stomier er forbundet med store omkostninger for både patient og samfund. Patienterne oplever en forringet livskvalitet bl.a. pga. en følelse af fysisk og psykisk begrænsning samt stomirelaterede gener. Gener og komplikationer kan undertiden medføre, at eventuel adjuverende kemoterapi må udsættes, indtil stomien er blevet lukket. Herudover er en stomi forbundet med en general morbiditet, som f.eks. hudirritationer, diaré, prolaps, retraktion, parastomal herniering, ileus mm. Endvidere kan der forekomme et øget salt- og væsketab. En aflastende loop-ileostomi udgør således en samfundsøkonomisk belastning i form af oplæring i stomipleje, indlæggelser, kontakter til egen læge og hospitalsambulatorier, samt eventuel sygemelding fra arbejdsmarkedet. På den baggrund er det vigtigt at undersøge, hvorvidt det er muligt at lukke den aflastende stomi tidligt i forløbet. I litteraturen er der uenighed om hvornår det er bedst at lægge stomien tilbage. De nuværende retningslinjer for tilbagelægning af loop ileostomi anbefaler, at man venter minimum 8-9 uger fra den primære operation. Anbefalingerne er alene baseret på retrospektive studier (5). Litteraturen indeholder kun et randomiseret studie og to ikke randomiserede studier som vurdere muligheden af tidlig (8 dage) vs. sen lukning af aflastende loop ileostomi (6-8). Resultaterne fra det randomiserede studie viste, at frekvensen af re-operationer og 90 dages postoperative mortalitet var ens i de to grupper, medens frekvensen af lettere komplikatioenr var 48% ved lukning efter 2 måneder 2
sammenlignet med 34% ved tidlig lukning (8 dage). Stomirelaterede komplikatioenr blev registret hos 12% af patienterne med sen lukning mod 1% hos de, der fik lukket stomien tidligt i forløbet. Forudsætningen for at lukke stomien tidligt er, at patienterne undersøges for anastomoselækage forud for operationen og her synes CT-skanning med kontrast at være den sikreste metode, der samtidig har en høj sensitivitet og specificitet. Det optimale tidspunkt for tidlig lukning vil være 8. postoperative dag, da stomien vil være relativt let at løsne fra abdominalvæggen. Tidligere undersøgelser har vist, at i tidsrummet fra 2-8 uger efter den primære operation er der en øget risiko for komplikationer (5). 3. Hypotese / end points 1) Tidlig lukning af aflastende loop ileostomi efter LAR øger ikke frekvensen af komplikationer relateret til stomilukning. (Primær end point). 2) Tidlig lukninger resulterer i færre stomirelaterede komplikationer. (Primær end piont). 3) Kortere samlet hospitalisering og bedre eller lige værdig funktionel resultat efter tidlig lukning af loop ileostomi (Sekundær end point). 4) Forbedret eller ligeværdig Gastrointestinal Quality of Life Index ved tidlig lukning af aflastende loop ileostomi. (Sekundær end point). 4. Formål 1. At undersøge om tidlig lukning på 8.-10. dagen postoperativ er lige så sikker som sen (>60 dage) lukning af aflastende loop ileostomi efter LAR for rectum cancer. 2. Vurdere Gastrointestinal Quality of Life Index før operation, 6 og 12 måneder efter. 5. Materiale og Metoder 150 konsekutive patienter, der får tilbudt LAR med aflastende loop ileostomi, vil blive tilbudt deltagelse over de næste 3 år. Alle vil få foretaget den sammen type aflastende loop stomi. På 7. dag 3
postoperativt vil der blive foretaget en CT-scanning af abdomen med kontrast per anum. De patienter, der er uskrevet tidligere, vil få denne udført ambulant. Den tidlige tilbagelægning af loop ileostomien skal foregå i tidsrummet 8-10 dage efter operation. Den sene tilbage lægning vil ske efter 60 dage. Eksklusioner for tidlig lukning vil være: 1) CT-scanningen rejser mistanke om lækage 2) Klinisk mistanke om intraabdominal komplikation / sepsis 3) Klinisk tilstand som kontraindicere anæstesi (f.eks. nytilkommet hjerte eller lungesygdom sygdom) Præ-operativt samt 6 og12 måneder efter den primære operation vil alle patienter gennemføre Gastrointestinal Quality of Life Index. Præ-, per- samt postoperativt vil der blive registeret demografiske data samt alle komplikationer vil blive registeret (Tabel 1 og 2). 6.1. Design: Prospektivt randomiseret undersøgelse. Randomiseringen vil ske udefra princippet intention-to-treat, dvs. randomiseringen vil ske umiddelbart efter at operations indikationen for LAR med aflastende loop ileostomi er blevet stillet. 4
6.2. Dataopsamling Tabel 1: Præ- og per-operativte karakteristika Tidlig lukning Sen lukning Sex ratio (M : F) Alder (år) Body mass index (BMI) Hjertelunge co-morbiditet Neurologisk co-morbiditet Rygning Alkohol Diabets mellitus Ulcus sygdom Tidligere kirurgisk indgreb Præ-operative behandling LAR Strålebehandling Kemoterapi Åben Laparoskopisk 5
Quality of life score Præoperativt 6 mdr. 12 mdr. Anastomose type End-to-end Side-to-end Pouch Andet Dage til stomi lukning: Operations tid i min ved tilbagelægning: Komplikationer peropeativt relateret til stomitilbagelægning: - F.eks. Konverteing til midtlinje laparatomi Blødning i ml under tilbagelægning: Tabel 2: Postoperativ outcome efter 90 dage Tidlig lukning Sen lukning Mortalitet Overordnet morbiditet χ Kirurgiske komplikationer - Som ikke kræver kirurgisk intervention: F.eks. Enterocunatan fistel Intraabdominal abscess Anastomose lækage - Som kræver kirurgisk intervention: F.eks. Intraperitoneal blødning Tyndtarms læsion Anastomose lækage Sår komplikationer 6
- Stomicikatricen efter lukning - Midtlinie eller laparoskopi cikatrice før lukning - Midtlinie eller laparoskopi cikatrice efter lukning Tyndtarms ileus φ Stomirelaterede komplikationer Hud: # - Misfarvning - Erosion - Hypergranulation Stomi prolaps Retraktion Parastomi hernie Væske og elektrolyt forstyrrelser Ψ Medicinske komplikationer Dybe venetrombose Pneumoni Urinvejs infektion Eller lignende Samlet indlæggelsesvarighed (dage) χ Samlet morbiditet er defineret som alle kompliktioner både stomi og andre komplikationer efter den primære operation. φ Ileus definers som operations krævende ileus. # Scoring efter Coloplast Ostomy Skin Tool med point mulighederne 0,1,2 og 3 afhængig af sværhedsgraden, vurderet af erfaren stomisygeplejerske. Ψ Som er indlæggelses krævende 7.1. Patientmaterialet Alle patienter, der skal have foretaget elektiv lav anterior rectumresektion med primær anastomose for histologisk verificeret rectumcancer. Forventede deltager antal på 150. 7.2. Dataanalyse og statistik: Under forudsætningen af et signifikansniveau på 0,05 og en styrke på 80 % samt en forskel på primære end point på 30 % vs. 5 % mellem tidlig og sen lukning af stomi, kræves der ca. 65 7
patienter i hver gruppe. Da der forventelig vil være op mod 20 patienter der ikke vil kunne få foretaget tidlig lukning eller lukning inden for 90 dage, er det totale antal patienter sat til 150. Til styrkeberegningen er anvendt nquery Advisor 6.01. Primære og sekundær endpoint vil blive analyseret med chi2-test, t-test med beregning af OR og 95 % confidensinterval. Ved komplikations rater over 20-25 % i en af grupperne vil forsøget blive stoppet og evalueret, før yderlig inkludering. Til analyserne bruges statestik programmet SPSS 7.2. Inklusionskriterier: Patienten skal have rectumcancer verificeret endoskopisk og histologisk. Det skal være en planlagt LAR og patienten må ikke have dissemineret sygdom / non-kurabel sygdom. Patienter med resektable lever metastater ved den primære resektion kan inkluderes. Patienter, som skal have præ operativt kemo- eller strålebehandling, kan inkluderes i projektet. 7.3. Eksklusionskriterier: Patienter med dissemineret sygdom. Cancer højere end 15 cm fra linea dentata. Patienter, der ikke får anlagt en aflastende loop ileostomi. 8. Publikation og perspektiv Alle data, positive som negative, vil blive forsøgt publiceret i internationale tidsskrifter. Forfatterrækkefølgen blandt deltagerne vil være som følgende: Mark Ellebæk Pedersen vil være førsteforfatter og Niels Qvist sidste forfatter. Forfatterrækkefølge afhænger af inklusion og medvirken i øvrigt. 9.1. Etik og patientsikkerhed Den ekstra CT-scanning som der skal udføres på 7. postoperative dag, vil give en stråle dosis på 2,2-4,4 msv. Dette svarer til 3 gange den årlige baggrundsstråling i Danmark. Der er aldrig påvist 8
anastomose relaterede komplikationer til denne scanning, men der anbefaledes dog, at man venter til 7. dag postoperativt i litteraturen. Projektet vil i Odense forløbe sideløbende med projekt LAR II et mikrodialysestudie, da de fleste patienter vil kunne mødekomme inklusionskriterierne for indeværende og ovennævnte projekt. I LAR II et mikrodialysestudie vil der blive lavet en tilsvarende CT-scanning med henblik på anastomoselinjen på 7 dagen som i nærværende studie. Disse patienter vil blive tilbudt deltagelse i begge projekter. Helsinkideklaration II er overholdt, og deltagelse i undersøgelsen forudsætter informeret samtykke efter gældende regler. Projektet godkendes af den Videnskabsetiske Komité. 9.2. Redegørelse for afgivelse af mundtlig information Når rectumcanceren er histologisk verificeret, og der er stillet operationsindikation, vil patienterne modtage informationsmaterialet enten i ambulatoriet eller per post. Patienten vil igen blive informeret om projektet på selve indlæggelsesdagen eller per telefon nogle dage før selve indlæggelsen. Her vil patienten blive informeret om projektets formål, problemstilling, selve den operative procedure, det postoperative forløb og de eventuelle risici, der er forbundet med deltagelse i projektet. Patienten vil ligeledes blive informeret om, at de kan komme hjem i en kort periode før CT-scanningen og evt. tilbagelægning af stomien afhængig af lodtrækningen. Patienter, der vælger ikke at deltage i projektet, vil blive informeret om, at deres valg ingen indflydelse har på deres videre behandlingsforløb. 9.3. Risikovurdering Alle komplikationer til tidlig og sen lukning af loopileosomien samt til CT-skanningen vil løbende blive evalueret og registreret. 9
10. Datatilsynet Forsøget er anmeldt til datatilsynet. Der vil ikke ske udveksling af data med andre institutioner. 11. Økonomi Til finansiering af projektet vil der blive søgt midler fra externe fonde. Ingen af de projektansvarlig har økonomisk interesse i projektet, og der vil ikke blive udbetalt vederlag til projekt deltagere. 12. Tidsrammen for studiet 01.04.2011 01.04.2014 Litteraurliste: (1) Gastinger I, Marusch F, Steinert R, Wolff S, Koeckerling F, Lippert H. Protective defunctioning stoma in low anterior resection for rectal carcinoma. Br J Surg 2005 Sep;92(9):1137-42. (2) Karanjia ND, Corder AP, Bearn P, Heald RJ. Leakage from stapled low anastomosis after total mesorectal excision for carcinoma of the rectum. Br J Surg 1994 Aug;81(8):1224-6. (3) Marusch F, Koch A, Schmidt U, Geibetaler S, Dralle H, Saeger HD, et al. Value of a protective stoma in low anterior resections for rectal cancer. Dis Colon Rectum 2002 Sep;45(9):1164-71. (4) Pakkastie TE, Luukkonen PE, Jarvinen HJ. Anastomotic leakage after anterior resection of the rectum. Eur J Surg 1994 May;160(5):293-7. (5) Perez RO, Habr-Gama A, Seid VE, Proscurshim I, Sousa AH, Jr., Kiss DR, et al. Loop ileostomy morbidity: timing of closure matters. Dis Colon Rectum 2006 Oct;49(10):1539-45. (6) Alves A, Panis Y, Lelong B, Dousset B, Benoist S, Vicaut E. Randomized clinical trial of early versus delayed temporary stoma closure after proctectomy. Br J Surg 2008 Jun;95(6):693-8. (7) Bakx R, Busch OR, van GD, Bemelman WA, Slors JF, van Lanschot JJ. Feasibility of early closure of loop ileostomies: a pilot study. Dis Colon Rectum 2003 Dec;46(12):1680-4. (8) Menegaux F, Jordi-Galais P, Turrin N, Chigot JP. Closure of small bowel stomas on postoperative day 10. Eur J Surg 2002;168(12):713-5. 10
11