Sekundær profylakse med statiner i almen praksis

Sekundær profylakse med statiner i almen praksis Af Stine Schierup Anders Vase Michael Jessen Vejleder Hans Christian Kjeldsen Januar 2009 Institut for folkesundhed, Speciale uddannelsen i almen medicin, Aarhus Universitet

1 Introduktion I sommeren 2008 har der været skrevet meget i populærpressen om statinbehandling. Det har overvejende været negativ omtale af stofferne. Der blev i en artikel i BT henvist til, at man for nylig har fundet frem til, at stofferne har alvorlige bivirkninger herunder depression, søvnforstyrrelser, hukommelsesbesvær og seksuelle problemer. Uffe Ravnskov, der i medierne angives som en dansk kolesterolforsker, læge og docent, udtaler at der er tale om så alvorlige bivirkninger, at de helt klart overskygger de positive virkninger 1. Efter kontakt telefonisk og pr. mail til lægemiddelstyrelsen viser det sig, at avisartiklerne er skrevet på baggrund af indberettede bivirkninger til stoffet. Dagen før avisartiklen informerede Lægemiddelstyrelsen om, at myndighederne i EU som led i rutinemæssig overvågning af bivirkninger i øjeblikket havde fokus på statinerne 2. Institut for Rationel Farmakoterapi har fulgt op på BT artiklen, og det viser sig, at det faktiske antal af de indberettede bivirkninger, som artiklen advarer imod, er meget lille: 5 års indberetning til det danske Bivirkningsregister fra 400.000 statin brugere har resulteret i sammenlagt 27 tilfælde af ovenstående 4 bivirkninger. 3 Man ved ikke med sikkerhed, at bivirkningerne skyldes medicinen, idet bivirkningerne alle er almindeligt forekommende problemer i befolkningen. Samme artikel anfører, at bivirkninger generelt underrapporteres, men at det totale erfaringsgrundlag er meget større, da data også indsamles internationalt. Det fremgår ikke af artiklen om det er læger eller patienter der underrapporterer. Ifølge Ugeskrift for læger blev der i 2007 indberettet 2.000 bivirkninger fra læger, hvilket svarer til at hver enkelt læge i Danmark kun vil støde ind i en bivirkning hver 10.år. 4 Det at en læge kun ser en bivirkning hvert 10. år virker som meget lidt, i forhold til den kliniske hverdag, hvor bivirkninger opleves som noget hyppigere forekommende, og man kunne derfor godt tænke at der generelt er en underrapportering af bivirkninger også fra læger. Yves Sales fra lægeforeningen mener det skyldes et besværligt og tidskrævende indberetningssystem. I en artikel fra Institut for Rationel Farmakoterapi skønner man at 500.000 danskere dagligt tager statin (heraf 400.000 simvastatin). Vi har kontaktet IRF for at få en forklaring på dette skøn. IRF svarer, at det er et skøn, der er lavet i al hast se bilag 1, og at de faktiske tal i 2007 er 381.510 simvastatin brugere, og 465.177 statin brugere i alt 5 (Bilag 1 & 2) Baggrund for statinbehandling Der er lavet store undersøgelser, som viser at patienter med kendt arteriosklerose får reduceret deres risiko for kardiovaskulære events ved at spise statiner i 4S studiet undersøgte man simvastatin og fulgte 4.444 personer med iskæmisk hjertesygdom i 5,4 år. Her så man i behandlingsgruppen en relativ risikoreduktion for død på 29%, og absolut risikoreduktion på 3,3%. Numbers Needed to Treat for død: 162 behandlingsår, NNT for AMI: 60 behandlingsår. 6 Derudover kan nævnes HPS og CARE 7 som ligeledes underbygger statins effekt i forhold til risikoreduktion. Således er anbefalingen fra blandt andet Dansk Cardiologisk selskab, DSAM, og Hjerteforeningen klar; hvis en patient med øget risiko for hjertekarsygdom overvejer at ophøre med statinbehandling,

2 løber patienten en øget risiko for hjertesygdom eller død heraf. Såfremt blot 20.000 af disse ophører med deres behandling på baggrund af mediernes omtale skønner IRF at der indenfor 5 år vil forekomme 349 ekstra dødsfald (en beregning der bunder i resultaterne fra Heart Protection Study 8 ). Derfor melder IRF ud at ophør med statin vil være uhensigtsmæssigt. Men hvordan er evidensen for statinbehandling, hvis patienten ikke er i høj risiko eksempelvis hvis der alene er hyperkolesterolæmi? Ved hyperkolesterolæmi forstås forhøjet totalkolesterol. Ved vurderingen heraf tages højde for hvor meget LDL niveauet udgør af det totale kolesteroltal. Nedenunder er forskellige gennemsnitlige normalværdier for forskellige befolkningsgrupper opført. Hvilket niveau der udløser behandling afhænger af risikofaktorer eller mangel på samme. Det anbefalede niveau for behandling af patienter uden risikofaktorer er i Danmark et total kolesterol på mere end 8 mmol/l (bilag 4) Ifølge laboratorievejledningen i Region Nordjylland er de aldersafhængige referenceintervaller for total-kolesterol: 9 1-30år: 3,0-6,7 mmol/l 30-50år: 3,6-7,5 mmol/l >50 år: 4,3-8,5 mmol/l Målværdien er anført til < 5 mmol/l. Referenceintervaller for LDL-kolesterol: 15-30år: 1,8-4,5 mmol/l Målværdien er anført til < 3 mmol/l. I en artikel i Info Med ved Professor Bo Christensen i dec. 08 er LDL hos nyfødte gennemsnitligt 1,0 mmol/l. På Østerbro/i Glostrup er LDL gennemsnitligt 3-4 mmol/l. Gennemsnitligt LDL for hele verdens befolkning er 1,5 mmol/l. LDL-receptorer fungerer normalt når koncentrationen af LDL i blodet er 0,5-1,5. 10 Ved forebyggelse / profylakse forstås ifølge Sundhedsstyrelsens definitioner 11 : PRIMÆR FOREBYGGELSE er forebyggelse, der har til formål at hindre sygdom, psykosociale problemer eller ulykker i at opstå. SEKUNDÆR FOREBYGGELSE er forebyggelse, der har til formål at opspore og begrænse sygdom og risikofaktorer tidligst muligt. TERTIÆR FOREBYGGELSE er forebyggelse, der har til formål at bremse tilbagefald af sygdom og forhindre udvikling og forværring af kroniske tilstande, herunder fysisk og psykosocial funktionsnedsættelse. Vi vil med projektet her gerne optimere den vejledning, vi som praktiserende læger giver patienten med hyperkolesterolæmi som eneste risikofaktor, når han/hun henvender sig grundet bivirkninger / frygt for bivirkninger til statin. Dette indebærer at vi afsøger evidensen for: 1. Risikoreduktion ved statinbehandling i forhold til apopleksi, AMI og død, samt reduktion i kolesteroltal. 2. Statinernes bivirkningsprofil 3. Risikoreduktion ved nonfarmakologiske tiltag som kost og motion i forhold til apopleksi, AMI, død og reduktion i kolesteroltal.

3 Metoder Vi har lavet et systematisk litteraturstudie til belysning af de 3 forskningsspørgsmål. Til det primære forskningsspørgsmål (nr. 1) har vi i oktober 2008 foretaget en MESH-søgning på PUBMED med følgende søgeord: Hypercholesterolemia, Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors, Myocardial Infarction, Stroke. Dette gav et resultat på 183 artikler, hvor alle abstracts blev gennemlæst. Herved blev 37 artikler fremskaffet i fuld tekst version. For at blive inkluderet skal artiklerne opfylde følgende inklusions kriterier: 1. Omhandle sekundær profylakse (altså personer der ikke har fået påvist arteriosklerotisk sygdom). 2. Dobbelt-blindet undersøgelsesdesign 3. Populationen være sammenlignelig med en dansk population (altså en primær kaukasisk befolkning) 4. Dansk eller engelsk-sproget Udover PUBMED søgning har vi på www.dsam.dk fundet den kliniske vejledning med titlen: Forebyggelse af iskæmisk hjerte-kar-sygdom i almen praksis 12 som vi efter gennemgang af kilderne har inddraget. Vi har ligeledes benyttet os af Lægemiddelstyrelsens lægemiddelstatistikregister i en 20 års periode, fra 1987-2007. 13 De sekundære forskningsspørgsmål behandles som følger: Bivirkninger (forskningsspørgsmål nr. 2) belyses udfra systematisk gennemgang af produkt information og registrerede bivirkninger, samt gennemgang af de for lægen normale tilgængelige oplysninger i www.medicin.dk. Vi har ligeledes også ved gennemgang af studierne omhandlende statin set på forekomst og registrering af bivirkninger i studierne. Derudover er inddraget indrapporterede bivirkninger til Bivirkningsregisteret. Kost og motion (forskningsspørgsmål nr. 3) belyses ligeledes med en PUBMED MESH-søgning på ordene: Hypercholesterolemia, Therapy, Exercise. Herved opnås 220 artikler, hvor alle abstracts blev gennemlæst. Herved blev 6 artikler fremskaffet i fuld tekst version. For at blive inkluderet skal artiklerne opfylde følgende inklusions kriterier: Inklusionskriterier: 1. Non farmakologisk intervention til patienter med hyperkolesterolaemi, 2. Behandling af patienter uden andre risikofaktorer Desuden benyttes DSAM vejledning.

4 Resultater Forskningsspørgsmål 1: Risikoreduktion ved statinbehandling i forhold til apopleksi, AMI og død samt reduktion i kolesteroltal. Den aterosklerotiske proces i hjernens, hjertets og underekstremiteternes kargebeter er principielt den samme, hvorfor det ved fund af aterosklerose i ét gebet hos en patient oftest vil betyde, at der også er tilsvarende forandringer i de 2 andre. Ifølge DSAM vejledning er dyslipidæmi en ringe prædiktor for hvem, der i en given population vil udvikle iskæmisk hjertekarsygdom. Risikoen skal vurderes på baggrund af personens totale risiko for iskæmisk hjerte-kar-sygdom 14. Ifølge DSAM vejledningen er der ved S-kolesterol over 8mmol/l en betydelig risiko for iskæmisk hjerte-kar-sygdom, også hvis det er den eneste risikofaktor (bilag 4). Af medicinsk kompendium fremgår at man ved total-kolesterol >8 mmol/l hos voksne må mistænke heterozygot familiær hyperkolesterolæmi eller defekt apolipoprotein B som ses med en prævalens på hhv. 1/500 og 1/1000 15. Det kan omregnes til godt 13.000 personer i Danmark, hvis man regner med knap 4,4 millioner danskere over 15 år 16 Som nævnt i indledningen er der god evidens for statinbehandling som led i tertiær profylakse for personer med manifest iskæmisk hjertekarsygdom 6,7,8. Hvordan det forholder sig ved kolesterolsænkning ved hyperkolesterolæmi som eneste risikofaktor (sekundær profylakse) vil vi se på i det følgende. Det ses i flere studier 19,20,21,22,23,24, at endepunktet er opgjort som summen af AMI og død som følge af koronar hjertesygdom. Dette skyldes formentlig, at man har antaget, at et ikke ubetydeligt antal personer dør af det første AMI de får. Amerikanske tal har vist, at for individer under 65år opstår død som følge af koronar hjerte sygdom i 80% af tilfældene i forbindelse med første hændelse, og at 60% af dem der dør ikke har haft symptomer forud herfor 17. På den baggrund synes det rimeligt at lave denne sammenblanding. AMI Akut myocardie infarkt er trombolistisk aflukning af koronararteriegrene på baggrund af forkalkning af disse, med risiko for henfald og fibrøs omdannelse af dele af hjertets muskulatur. Vi fandt 2 studier, hvor man med sekundær profylakse for øje satte kolesterol i fokus uden kombination med andre risikofaktorer: 18,19. AFCAPS/TexCAPS studiet undersøgte 6.605 raske midaldrende og ældre mænd og kvinder med udgangsværdier for totalkolesterol 5,7mmol/l og LDL-værdier 3,9 mmol/l, men nedsat HDL. Man behandlede 3.304 med 20-40mg i gennemsnitligt 5,2 år og sammenlignede med placebo. Resultatet på fatal eller nonfatal AMI hhv. (placebo/lovastatin) 95/57 sv.t. relativ risikoreduktion (RRR)på 0,60 (0,43-083), men absolut risikoreduktion (ARR) på 1,15% og NNT på 451 behandlingsår for at undgå et tilfælde. WOSCOPS viste også signifikant reduktion i AMI eller død af AMI ved studiet af 6.595 midaldrende mænd med hyperkolesterolæmi (TC udgangsværdi 7,0), hvor 3.302 blev behandlet med 40mg simvastatin i gennemsnitligt 4,9 år. Her fandtes en RRR på 0,70 (0,57-0,83), ARR på 1,9% og NNT 263 behandlingsår for forebyggelse af 1 tilfælde.

5 Derudover fandt vi 5 artikler 20,21,22,23,24 (fra 4 forskellige studier) hvor sekundær profylakse andelen af populationerne udgjorde fra 49 til 97%. Disse studier ligger imidlertid ikke med specielt høje udgangsværdier i kolesterol eksempelvis har ASCOT-LLA TC 5,3 og LDL 3,3 men har til gengæld andre risikofaktorer som diabetes, hypertension og rygning, hvorfor de ikke kan bruges i denne sammenhæng. Af disse studier var 2 uden signifikant reduktion i AMI 22,23. Død AFCAPS/TexCAPS havde 80 dødsfald i lovastatingruppen og 77 i placebogruppen ingen signifikant forskel i total mortalitet. Tilsvarende tal fra WOSCOPS var 106 i pravastatingruppen og 135 i placebogruppen sv.t. en RRR på 0,78 (0-0,6) således en positiv trend, men ikke signifikant. Ser vi på de 5 studier, der ikke er ren sekundær profylakse ses følgende: Deltagere Andel sekundær profylakse Døde ARR RRR 10.304 86 % 185/212 0,5 % 0,87 (0,71-1,06). 5.804 56 % 298/306 0,2 % 0,97 (0,83-1,14). 10.355 86 % 631/641 0,1 % 0,99 (0,89-1.11). Mortalitet er ikke opgjort for det sidste studie. I meta-analyse med 14 randomiserede studier med 90.056 individer (med varierende grader af aterosklerose og risikofaktorer) findes en signifikant ligefrem proportional RRR for alle dødsfald på 0,88 (0,84-0,91) pr. 1 mmol/l reduktion i LDL 25. Apoplexi Apoplexi (stroke) er definitorisk en akut vaskulær katastrofe i hjernen forårsaget af blødning, trombose eller emboli. Ved sekundær profylakse viser WOSCOPS en ikke signifikant reduktion i apoplexi på kun 11% (RRR). AFCAPS/TexCAPS har ikke registreret stroke. ASCOT-LLA (hypertensive individer med mindst 3 andre risikofaktorer) fandt signifikant reduktion i fatal og nonfatal stroke: 89/121; ARR 0,7%; RRR 0,73 (0,56-0,96). I CARDS studiet 26 med 2.838 deltagere på 40-75 år med type 2 DM og uden hjertesygdom men også med andre risikofaktorer ses ligeledes signifikant nedsat stroke risiko: 39/21; ARR 1,3%; RRR 0,52 (0,31-0,89) Der er imidlertid fundet større reduktion på apopleksi ved tertiær end sekundær profylakse 27. Ved statinbehandling som tertiær profylakse ved manifest koronar hjertesygdom, er der påvist signifikant reduktion i apoplexi: 4S-studiet: 30% risikoreduktion for stroke ved 20-40 mg simvastatinbehandling af patienter med 1. gangs AMI og forhøjet kolesteroltal; CARE studiet 31% relativ reduktion i risiko (RRR) for stroke ved 40mg pravastatin til patienter med AMI og gennemsnitligt lipidniveau; LIPID studiet 28 19% relativ risikoreduktion (RRR) ved 40mg pravastatin til mennesker med kendt koronar hjertesygdom; HPS-studiet 25% relativ risikoreduktion (RRR) ved 40mg simvastatin til personer med koronar hjertesygdom / atherosclerotisk sygdom / diabetes / hypertension. Man fandt her ingen reduktion i apoplexi på subpopulationen med cerebrovaskulær sygdom. Der laves undersøgelser på om statiner kan have andre virkninger end kolesterolsænkning (pleiotrop effekt). Et studie sammenlignede statin med ezetimibe (hæmmer kolesterol absorption i tarm) og viste trods lige effektiv LDL reduktion på 15% en forbedring af endothelfunktion ved statinbehandling 29.

6 Pleiotrop effekt kunne udover forbedring af endotelets funktion bestå i reduktion af inflammation, stabilisering og regression i atherosclerotiske plaques samt svækkelse af det thrombogene respons 30. Personer med hyperlipidæmi og forhøjede inflammationsparametre (fibrinogen og haptoglobin) havde øget stroke risiko sammenlignet med ren hyperlipidæmi 31. Der er også indikatorer på at CRP korrelerer bedre til stroke end kolesterolværdier 32. I et af de tidligere nævnte studier så man sammenhæng mellem reduktion af CRP og nedsat risiko for cerebral og koronar iskæmiske hændelser. Reduktion i kolesteroltal AFCAPS/TexCAPS havde et udgangsniveau med totalkolesterol på 5,7mmol/l og LDL på 3,9mmol/l. Efter et års behandling var disse reduceret med hhv. 1,15 og 1,08 (20 og 27 %). WOSCOPS havde højere udgangsværdier, men ikke data der gjorde beregning af lipidændringer mulig. I en meta-analyse har man fundet at statiner reducerer LDL kolesterol med gennemsnitligt 1,8 mmol/l 33 og der er samtidig vist et dosisresponsforhold. Forskningsspørgsmål 2: Bivirkninger til statiner Ifølge WHO defineres bivirkninger som skadelige og utilsigtede reaktioner af et lægemiddel, som 34. indtræder ved normalt anvendte doser Før ny medicin anvendes til patienter foretages der en grundig analyse af mulige risici og bivirkninger til droget/drogerne. Under fremstillingsprocessen har man foretaget en vurdering af tolerabilitet og toksicitet, men da der er tale om ganske små populationer der har været udsat for droget, er det sandsynligt at man ikke har set alle mulige bivirkninger og sidevirkninger. Nogle uønskede effekter optræder ligeledes i ganske små frekvenser, hvorfor det ofte kræver ganske store populationer for at afdække disse. Bivirkninger opgives som værende: Meget almindelige (> 10% af patienterne), almindelige (1-10%), ikke almindelige (0,1-1%), sjældne (0,01-0,1%), og meget 34 sjældne (< 0,01%). Det betyder i praksis at for at afdække en måske alvorlig bivirkning kan det være nødvendigt at udsætte langt flere end 10.000 patienter for droget for at have en statistisk mulighed for at se bivirkningen. Samtidigt skal det naturligvis erkendes at der er tale om en bivirkning, og den der så når til erkendelsen skal indberette bivirkningen. Overvågning af bivirkninger, og lægemiddelsikkerhed (pharmacovigilance), varetages af frivillig indberetning, primært fra læger. Der er en klar underrapportering af bivirkninger, eksempelvis ved man, at mindre end 1 % af indlæggelser, der skyldes medicinbivirkninger, indberettes. Ifølge Medicin.dk er der registreret følgende bivirkninger til Zocor (simvastatin): Kraftesløshed, Kvalme, opkastning, obstipation, abdominalsmerter, flatulens, diarré, forhøjede leverenzymer, hepatitis, pancreatitis, anæmi, myopati, myalgi, rhabdomyolyse, hovedpine, svimmelhed, perifer neuropati, paræstesier, alopeci, hudkløe, hududslæt, allergiske reaktioner, angioødem. Alle bivirkninger er opgivet som værende sjældne (0,01 0,1 % af behandlede patienter) Ved gennemgang af indlægssedlen til zocor er det beskrevet at data er indsamlet dels via kliniske studier inklusive 4S og HPS, samt på baggrund af indsamlede indrapporterede data efter frigivelsen af Zocor (pharmacovigilance). Ifølge Det Danske Bivirkningsregister, forekommer depression, søvnforstyrrelser, hukommelsesvigt og seksuelle problemer som bivirkninger i hhv. 5, 11, 7 og 4 tilfælde ud af ca. 400.000 patienter, der indtager simvastatin. Artiklen i avisen BT byggede på det øgede fokus

7 lægemiddelstyrelsen (på foranledning af bivirkningskomiteen i Det europæiske lægemiddelagentur (EMEA)) har på bivirkninger og opdatering af indlægssedler. Som tidligere beskrevet er bivirkninger formentligt stærkt underrapporterede 35 hvorfor det kan være svært at få et sufficient billede af risiko/bivirkningsprofilen for den enkelte medicin der ordineres. Der er endvidere en vis variabilitet i indberetningen af bivirkninger bl.a. på baggrund af medieomtale og generel interesse i befolkningen for forskellige droger. Simvastatins bivirknings profil I HPS, hvor halvdelen af studiepopulationen fik placebo, blev de alvorlige bivirkninger (ALAT forhøjelse, creatininkinase forhøjelse og myopati), som forårsagede stop med simvastatin/placebo opgjort til 4,8 % i den gruppe der fik simvastatin og 5,2 % i den gruppe der fik inaktive placebotabletter. Der er ligeledes i WOSCOPS 19,36 opgjort bivirkninger i hhv. placebo og pravastatin gruppen. Her beskrives det, at der er fundet en ikke signifikant forskel i forekomsten af cancer. Heller ikke i 10 års opfølgningen på WOSCOPS kan der findes nogen sammenhæng mellem statiner og cancer eller anden ikke kardiovaskulær lidelse. Der er senere lavet store metaanalyser 37 inkluderende 60.000 patienter, hvor det ikke har været muligt at påvise en sammenhæng mellem statin og cancer. En lignende metaanalyse er foretaget af Krista Dale et al, hvor man heller ikke har kunnet påvise nogen sammenhæng mellem statiner og cancer ej heller på sub-gruppe analyse, hverken i forhold til pravastain/simvastatin, eller forskellige typer cancer 38. Der forekommer derfor ikke statistiske holdepunkter for, at der skulle være en øget risici for cancer ved anvendelse af statin. Der kunne i WOSCOPS studiet ikke påvises en signifikant forskel mellem aktiv og placebo gruppen når det kom til myalgi, muskelsmerte, asymptomatisk forhøjesle af ALAT og creatininkinase. Forskningsspørgsmål 3: Risikoreduktion ved nonfarmakologiske tiltag som kost og motion i forhold til apopleksi, AMI, død og reduktion i kolesteroltal.. Vi har søgt grundigt efter artikler på området i Pub med, og er ikke nået frem til nogen artikler der omhandler endepunkter som AMI, apopleksi og død. Derimod er det lykkedes os at finde artikler der omhandler kolesterolreduktion vha. kost og motion samt vægttab. Guidelines fra DSAM vedrørende forebyggelse af iskæmisk hjertesygdom skriver at danske undersøgelser på hospitalsklinikker viser at diætistrådgivning kan reducere s-kolesterol med 8-14%. De skriver også at en anden undersøgelse i almen praksis med støtte fra diætister viste at s- kolesterol kunne reduceres med 10% ved s-kolesterolværdier fra 7-9 mmol/l, og med 17% ved s- kolesterolværdier over 9 mmol/l. DSAM s vejledning er desværre på dette punkt uden kildeangivelser. (bilag 3) En undersøgelse lavet på tredive 35-60 årige kvinder med BMI ml 28 og 37 kg/m2, med initiale LDL over 4,5 og uden konkurrerende lidelser viser en sammenhæng mellem vægttab og kolesterol. I denne undersøgelse undergik patienterne først 14 dages stabiliserende indledende periode, så 20 ugers intens træning og diæt og sidst 14 dages stabiliserende periode. Der findes trods den lille undersøgelsesgruppe signifikante resultater. Det gennemsnitlige vægttab blev 11,8 kg. Den gennemsnitlige reduktion i LDL blev 0,33 mmol/l (7,5% ændring P<0,01) og reduktionen i totalkolesterol blev 0,54 mmol/l (8,9% ændring, P<0,01) 39.

8 En undersøgelse lavet på 180 postmenopausale kvinder (45-64 år) og 197 mænd (30-64 år) 40. Kvinderne havde ved undersøgelsens start serum-ldl på 3,25-5,46 mmol/l. Mændene havde ved undersøgelsens start serum-ldl på 3,25-4,94 mmol/l. Personer med kendte konkurrerende lidelser incl. hjertekarsygdom blev ekskluderet, og kvinder i hormonbehandling indvilligede i ikke at ændre denne i det år undersøgelsen varede. Undersøgelsen er designet som et randomiseret studie uden blinding. Forsøgspersonerne blev randomiseret til kontrolgruppe, diætgruppe, motionsgruppe samt diæt- og motionsgruppe.. Undersøgelsesperioden var af 1 års varighed. - I mandegruppen blev LDL reduceret med 0,45 mmol/l (P<0,001) i diæt/motion gruppen mod 0,08 mmol/l i kontrolgruppen, 0,28 mmol/l i diætgruppen, 0,09 mmol/l i exercise gruppen. Totalkolesterol blev reduceret med 0,5 mmol/l (P<0,001) i diæt/motion gruppen mod 0,03 mmol/l i kontrolgruppen, 0,34 mmol/l i diætgruppen, 0,14 mmol/l i exercise gruppen. - I kvindegruppen blev LDL reduceret med 0,37 mmol/l (P<0,05) i diæt/motion gruppen mod 0,06 mmol/l i kontrolgruppen, 0,18 mmol/l i diæt gruppen, 0,14 mmol/l i exercise gruppen. Totalkolesterol blev reduceret med 0,46 mmol/l (P<0,01) i diæt/motion gruppen mod 0,03 mmol/l i kontrolgruppen, 0,2 mmol/l i diætgruppen, 0,14 mmol/l i exercise gruppen. Det er kun resultaterne i diæt/motion i forhold til kontrolgruppen der er signifikante. En metaanalyse fra American journal of clinical nutrition, inkluderer 70 studier. Studier hvor deltagerne havde diabetes eller fik kolesterolsænkende behandling blev ekskluderet. Ligeledes blev for små studier (n under 5), studier med under 2 ugers undersøgelsestid, studier hvis validitet blev vurderet lav og studier hvor statistikken var uegnet alle ekskluderet. Studierne måler alle på vægttab i forhold til plasmalipider. Forsøgspersonernes initielle vægt var 98,5 +/- 17,6 kg. Metaanalysen konkluderer, at et vægttab på 1 kg giver en reduktion på 0,05 mmol/l i totalkolesterol (P<0,01) og 0,02 mmol/l i LDL (P<0,001). 41,42 Diskussion Ved gennemgang af litteraturen har vi fundet dokumentation for signifikant reduktion i forekomst af AMI eller død af AMI i 2 sekundær profylakse studier med statin, hos patienter uden andre risikofaktorer end kolesterolniveau. Det skal bemærkes at sammenlægningen af AMI eller død af AMI vil give et resultat, der ser bedre ud på papiret, end hvis de blev registreret hver for sig. Den under resultater fremførte argumentation for at det kan være i orden at lave AMI / død af AMI sammenblandingen indeholder også risiko for en ringslutning, som vil kræve de eksakte tal for at afkode resultaterne nærmere. Med fund af 2 undersøgelser omhandlende sekundær profylakse, må man sige at der er behov for yderligere undersøgelser til at afklare effekten af statin og finde frem til hvilket niveau af kolesterol, der skal føre til anbefaling af statinbehandling. Da den grundlæggende risiko for kardiovaskulær sygdom er lavere i sekundær profylakse populationer end tertiær profylakse populationer, skal der et stort antal individer til for at påvise målelig effekt af behandling. Sikkerhedshensyn er af stor betydning i sekundær profylakse studier, fordi disse individer endnu ikke har oplevet nogen symptomer relateret til kardiovaskulær sygdom. De øvrige studier med andre risikofaktorer er principielt uinteressante for vores forskningsspørgsmål, men derimod interessante hvis der opstår tvivl om hvorvidt hyperkolesterolæmi skilt fra øvrige risikofaktorer overhovedet er relevant.

9 I forhold til total mortalitet er der ikke nogen signifikant reduktion i relation til forskningsspørgsmålet. Ej heller i de studier, hvor der medtages andre risiko faktorer end hyperkolesterolæmi. Pooles med tertiær profylakse studier ses et signifikant fald. For apopleksi har vi ikke kunnet finde signifikant effekt på risikoen i forhold til forhøjet kolesterol alene, og finder således ikke et ordentligt svar på forskningspørgsmålet. Derimod er der noget der tyder på en ikke-kolesterol afhængig positiv effekt af statin samt at der kan komme supplerende risikofaktorer til de allerede kendte i form af inflammation parametre (eksempelvis CRP eller super sensitiv CRP) Statininduceret sænkning af kolesterol er i den for forskningsspørgsmålet relevante undersøgelse vist at være 1,15 mmol/l for TC og 1,08 for LDL. I en stor og mere uoverskuelig metaanalyse har man fundet LDLsænkning på gennemsnitlig 1,8mmol/l. Det der foranledigede denne artikel var netop presseomtale af bivirkninger til statin. Det fremgår af artiklen i avisen BT, at de bivirkninger, der fokuseres på er depression, søvnforstyrrelser, hukommelsessvigt og seksuelle problemer. Disse symptomer må forventes i befolkningen generelt, og i aldersgruppen der behandles med statin i øget omfang Der er i de kliniske undersøgelser ikke på nuværende tidspunkt holdepunkter for, at statiner skulle være forbundet med større risiko for bivirkninger end på placeboniveau. Netop fordi bivirkninger kan være sjældent forekommende, kan det være svært at afsløre dem i studier, da de ofte ikke er store nok til at bivirkningerne ville træde frem. Her kommer så den daglige brug af eksempelvis simvastatin, som bruges af 465.177 patienter i Danmark. Man må formode at bivirkninger optræder i denne ganske betragtelige population, men opdager vi dem? Og hvis vi gør, bliver de så indrapporteret? Ifølge Hallas J et al. må vi formode at de er stærkt underrapporterede. Samtidigt kan det være overordentligt svært at konkludere, om der er tale om en bivirkning, da bivirkningerne kan være naturligt forekommende fænomener (eksempelvis erektil dysfunktion). Bivirkningsoplevelserne kan ligeledes være relateret til andre typer af medicin, der kan influere eller selv forårsage bivirkninger. Med hensyn til cancer skal det naturligvis også tages i betragtning at tidsfaktoren er af afgørende betydning for vurderingen af forekomsten. I vores daglige klinik vil vi som god klinisk praksis forsøge med livsstilsændringer som eksempelvis kost og motion, når der er indikation for at behandle en patient med hyperkolesterolæmi som eneste risikofaktor. Men hvor langt kan vi forvente at nå herved? I undersøgelsen med overvægtige kvinder 39 findes der trods den lille undersøgelsesgruppe signifikante resultater, så studiets resultater giver således en ide om hvor langt en overvægtig person kan nå, når bare motivationen er til stede. Det kan diskuteres om en motivation til intens diæt og motion er realistisk i vores population i almen praksis. I undersøgelsen er der ingen kontrolgruppe. Det ses af nedenstående undersøgelse at kontrolgruppen også har en om end lille effekt i et sådant studie og den manglende kontrolgruppe vil således virke som en confounder på undersøgelsen, og resultatet af undersøgelsen vil derfor måske fremstå en anelse mere positivt end det er. Det gennemsnitlige fald i totalkolesterol blev 0,54 mmol/l i undersøgelsen. I undersøgelsen med mænd og postmenopausale kvinder er det kun resultaterne i diæt/motion i forhold til kontrolgruppen der er signifikante, (hvilket måske skyldes de små grupper i undersøgelsens design) og de viser at en reduktion på 0,5 mmol/l kan forventes herved (lidt mindre

10 for kvinder). Tallene fra hhv. diæt og motionsgrupperne tyder på, at såfremt kun en af mulighederne vælges, er diæt mest effektivt men tallene er som nævnt ikke significante. Sammenholdt med DSAM s vejledning (effekt af diæt) og metaanalysen (effekt af diæt og vægttab) er det således sandsynligt, at både totalkolesterol og LDL kan sænkes af diæt, det bedste resultat får man formentlig ved at kombinere kost og motion. Det tyder på at jo højere udgangs-kolesteroltallet er, jo mere kan man opnå ved diæt og vægttab. Et realistisk bud på et opnåeligt gennemsnitligt fald er 0,5 mmol/l i totalkolesterol. Konklusion Vi finder i ovenstående, at statiner sænker kolesterol, og gør det mere effektivt end kost og motion, om end disse tiltag alene også har effekt. Der påvises ingen effekt af statin i forhold til apopleksi og død, men risikoen for AMI kan nedsættes, om end effekten er begrænset, idet NNT er 200-400 behandlingsår for at undgå ét AMI (NNT for tertiær profylakse til sammenligning 60 behandlingsår). Omvendt finder vi at statin er et sikkert lægemiddel med bivirkninger på placeboniveau, hvorfor dette ikke bør hindre opstart af medicinsk behandling. For non-farmakologiske tiltag findes ikke data vedrørende effekten på apopleksi, AMI og død. Med NNT i størrelsen 200-400 er det naturligt at søge efter parametre, der nærmere kan indkredse hvem der muligvis kan profitere af behandling. Der kan vise sig endnu ikke kendte risikofaktorer, men indtil videre kan patienter med totalkolesterol mellem 5og 8 mmol/l uden andre risikofaktorer rådgives ud fra DSAM vejledningens risikoskema, med fremskrivning af 10-års-risiko for død af hjerte-karsygdom til 60-års alderen. Såfremt en patient ved fremskrivning ender med en risiko på mere end 5%, er tidlig behandling (hvis mål ikke kan nås non-farmakologisk) indiceret, da udviklingen af aterosklerose ikke sker over år men over årtier. Stine Schierup Anders Vase Michael Jessen Post Scriptum I ordiprax 43 kan der ses en nedgang i antal statinbrugere på 7,7 procent i 3. Kvartal 2008, dette til trods for at der har været et konstant stigende forbrug frem til og med 2. Kvartal 2008. Det er tankevækkende, at der i pressen fremføres påstande med så ringe evidens, uden at det foranlediger en journalistisk undren over hvorfor hele den etablerede lægevidenskabelige verden anbefaler det modsatte, nemlig behandling med statin. Denne manglende journalistiske vinkel kan ifølge IRF (på baggrund af HPS) statistisk indenfor 5 år medføre 349 dødsfald pr. 20.000 patienter der ophører med deres behandling. 1 Artikel fra BT d 23/7-08 : Kolesterol-medicin kan ødelægge dit sexliv http://www.bt.dk/article/20080723/nyheder/80722057/ 2 Lægemiddelstyrelsen: Bivirkninger ved statiner http://www.laegemiddelstyrelsen.dk/1024/vislsartikel.asp?artikelid=13820 3 Artikel fra IRF: Bivirkninger ved statin http://www.irf.dk/dk/nyheder/bivirkninger_ved_statin-.htm

11 4 Ugeskr Læger 2008;170(38):2942 http://www.ugeskriftet.dk/portal/page/portal/laegerdk/ugeskrift_for_laeger/tidligere_numre/2008/ufl_ekcma_2008_38/uf L_EKCMA_2008_38_54666 5 Lægemiddelstyrelsen; Lægemiddelstatistisk 2003-2007 6 Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S); The Lancet, Vol. 334, issue 8934, 19. November 1994, Pages 1383-1389 7 Sacks FM et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol an Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med (1996) 335: 1001-1009 8 MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20.536 high risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360(9326):7-22 9 http://www.laboratorievejledning.dk/prog/view.aspx?afsnitid=103&kapitelid=26&ukapitelid=63 10 Infomed; Årgang 19 nr 17, 18 December 2008 11 Sundhedsstyrelsens publikation: Terminologi Forebyggelse, sundhedsfremme og folkesundhed http://www.sst.dk/publ/publ2005/cff/termpjece/termpjece3jun05.pdf 12 DSAM Klinisk vejledning: Forebyggelse af iskæmisk hjerte-kar-sygdom i almen praksis, 3. udgave 2007 http://www.dsam.dk/files/9/iskaemisk_hjerte_kar_sygdom_2007.pdf 13 Lægemiddelstyrelsen: statistik for lægemidler og lægemiddelgrupper, C10AA http://www.laegemiddelstyrelsen.dk FORBRUG OG STATISTIK Statistik Årsstatistik Lægemidler og lægemiddelgrupper Sektor: Total ; ATCkode: C10AA ; Region: Hele landet. 14 Yusuf HR, Giles WH, Croft JB et al, Impact of multiple risk factor profiles on determining cardiovascular disease risk. Prev Med 1998; 27(1):1-9 15 Medicinsk Kompendium, 16. udgave, Nyt Nordisk Forlag Arnold Busck 2004, side 879 16 Danmarks Statitistik: http://www.statistikbanken.dk/bef1a07 17 American Heart Association: 2000 Heart and Stroke Statistical Update. Dallas, TX: American Heart Association, 1999 18 Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: Results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279:1615-22 19 Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:1301-7 20 Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al; ASCOT Investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiax outcomes Trial Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): A multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149-58 21 Sever PS, Poulter NR, Dahlöf B, et al; Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2532 patients with type 2 diabetes: Anglo- Scandinavian Cardiax outcomes Trial Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA) Diabetes Care 2005;28:1151-7 22 Shepherd J, Baluw GJ, Murphy MB, et al; PROSPER study group. PROspective Study of Pravastatin in Elderly at Risk. Lancet 2002; 360:1623-30 23 ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized ro pravastatin vs ususal care;(allhat-llt). JAMA 2002;288:2998-3007 24 Colins R, Armitage J, Parish S, et al; Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin In 5963 people with diabetes: A randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2005-16 25 Baigent C, Keech A, Kearney PM, et at; Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of Cholesterollowering treatment; Prospective meta-analysis of data from 90.056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78 26 Colhoun CM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. Primary prevention of cardiovaskular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Lancet 2004;364:685-696 27 Trubelja, N, Vaughan C, Coplan NL. The Role of Statins in Preventing Stroke; Prev card 200598-101. 28 The Long-Term Intervention with Pravastatin in ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular evetns and death with pravastatin in patients with broad range of initial sholesterol levels. N Eng J Med 1998;339:1349-1357. 29 Landmesser U et al. Simvastatin versus ezetimibe: Pleiotropic and lipid-lowering effects on endothelial function in humans. Circulation 2005:111:2356-2363 30 Sacco RL, Liao JK. Drug Insight; statins and stroke. Nature Clinical Practice, Cardiovaskular Medicine. 2005, vol 2, No 11, 576-584 31 Engstrom G, Lind P, Hedblad P, et al. Effects of cholesterol and inflammation-sensitive plasmaproteins on incidence of myocardial infaction and stroke in men. Circulation. 2002;105:2632-2637. 32 Albert MA et al. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the pravastatin inflammation/crp evaluation (PRINCE); a randomized trial and cohort study. JAMA 2001;286:64-70 33 Law NR, Wald, Rudnika AR et al, Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: Systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;326:1423-30 34 http://www.medicin.dk 35 Hallas J. Drug related hospital admissions in subspecialities of internal medicine. Dan Med Bull. 1996; 43(2): 141-55. 36 Ford I, Murray H, Packard CJ, et al for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. long-term follow-up of the West of Scotland Coronary Prevention Study. N Engl J Med 2007; 357:1543-45 37 Moride Y, Hegele RA, Langer A et al. Clinical and public health assessment og benefits and risks of statins in primary prevention og coronary events: Resolved and unresolved issues. Can J Cardiol. Vol 24 No 4 April 2008 38 Dale KM, Coleman CI, Henyan NN, Kluger J, White CM. Statins and cancer risk: a meta-analysis. JAMA 2006 Jan 4;295(1):74-80. 39 Krista A, Benoît Lamarche, Sylvia Santosa et al. Effect of weight loss resulting from a combined low-fat diet/exercise regime non low-density lipoprotein particle size and distribution in obese women. Metabolism. 2006 Oct; 1302-7 40 Marcia L. Stefanick, Sally Mackey, Mary Sheehan et al. Effects of diet and exercise in men and postmenopausal women with low levels of HDL cholesterol and high levels of LDL cholesterol. N Engl J Med. 1998 Jul 2; 339(1):12-20 41 Anne M Dattilo, Kris-Etherton, Effects of weight reduction on blood lipids and lipoproteins: a meta-analysis. Am J Clin Nutr 1992;56:320-8 42 Andrea Pol, Franca Marangoni, Rodolfo Paoletti et al: Non-pharmacological control of plasma cholesterol levels. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2008 Feb;18(2):S1-S16 43 www.ordiprax.dk

Bilag 1

Bilag 2

Bilag 3

Bilag 4

Bilag 5 Hvem har bidraget med hvad? Vi har opdelt forskningsspørgsmålene imellem os således at AV har lavet oplæg til sp. 1, MJ har lavet oplæg til sp. 2 og SS har lavet oplæg til sp. 3. Vi har i fællesskab lavet resten af opgaven og har sammen redigeret den komplette opgave under kyndig vejledning af HCK. Forfattere Anders Vase Michael Jessen Stine Schierup Vejleder Hans Christian Kjeldsen

Bilag 6 PROTOKOL: Titel Sekundær profylakse med statiner almen praksis Idé eller forskningsspørgsmål 1. Risikoreduktion ved statinbehandling i forhold til apopleksi, AMI og død, samt reduktion i kolesteroltal hos patient af kaukasisk oprindelse med hyperkolesterolæmi som eneste risikofaktor. 2. Statinernes bivirkningsprofil 3. Risikoreduktion ved nonfarmakologiske tiltag som kost og motion i forhold til apopleksi, AMI, død og reduktion i kolesteroltal.. Baggrund I sommeren 2008 har der været skrevet meget i populærpressen om statinbehandling. Det har overvejende været negativ omtale af stofferne. Der blev i en artikel i BT henvist til at man for nylig har fundet frem til at stofferne har alvorlige bivirkninger herunder depression, søvnforstyrrelser, hukommelsesbesvær og seksuelle problemer. En dansk kolesterolforsker, læge og docent, Uffe Ravnskov, udtaler at der er tale om så alvorlige bivirkninger at de helt klart overskygger de positive virkninger. Efter kontakt til lægemiddelstyrelsen viser det sig at avisartiklerne er skrevet på baggrund af indberettede bivirkninger til stoffet. Dagen før avisartiklen informerede Lægemiddelstyrelsen om at myndighederne i EU som led i rutinemæssig overvågning af bivirkninger i øjeblikket havde fokus på statinerne. Institut for Rationel Farmakoterapi har fulgt op på BT artiklen og det viser sig, at det faktiske antal af de indberettede bivirkninger, som artiklen advarer imod, er meget lille: 5 års indberetning til det danske Bivirkningsregister fra 400.000 simvastatin brugere har resulteret i sammenlagt 27 tilfælde af ovenstående 4 bivirkninger. Samtidig er det ikke sikkert, at bivirkningerne skyldes medicinen, idet de alle er almindeligt forekommende problemer i befolkningen. Samme artikel anfører, at bivirkninger generelt underrapporteres, men at erfaringsgrundlaget er større, da data også indsamles internationalt. Underrapportering er i øvrigt også tilfældet fra lægeside. På http://www.laegemiddelstyrelsen.dk under statistik finder vi følgende: I den danske befolkning tager 14,4 % dagligt statin (såfremt alle de doser der sælges i landet også tages). Det svarer til at der årligt sælges 288.750.000 doser i Danmark og at ca. 790.000 personer dagligt tager statin (såfremt Danmarks befolkning sættes til 5,49 mio.). I en artikel fra Institut for Rationel Farmakoterapi skønner man at 500.000 danskere dagligt tager statin. Såfremt blot 20.000 af disse ophører med deres behandling på baggrund af mediernes omtale skønner IRF at der indenfor 5 år vil forekomme 349 ekstra dødsfald (en beregning der bunder i resultaterne fra Heart Protection Study). Derfor melder IRF ud at ophør med simvastatin vil være en dårlig idé. Der er lavet andre store undersøgelser som viser at patienter med kendt arteriosklerose får reduceret deres risiko for kardiovaskulære events ved at spise statiner i 4S studiet undersøgte man simvastatin og fulgte 4.444 personer med iskæmisk hjertesygdom i 5,4 år. Her så man i behandlingsgruppen en relativ risikoreduktion for død på 29%, og absolut risikoreduktion på 3,3%. Numbers Needed to Treat for død: 162 behandlingsår, NNT for AMI: 60 behandlingsår

Bilag 6 fortsat Fra centralt hold er anbefalingen således klar, hvis en patient med øget risiko for hjertekarsygdom overvejer at ophøre med statinbehandling. Men hvordan er evidensen for statinbehandling, hvis patienten ikke er i høj risiko eksempelvis hvis der alene er hyperkolesterolæmi? Formål Vi vil med projektet her gerne optimere den vejledning, vi som praktiserende læger giver patienten med hyperkolesterolæmi som eneste risikofaktor, når han/hun henvender sig grundet bivirkninger / frygt for bivirkninger til simvastatin. Dette indebærer at vi afsøger evidensen for: 1. Risikoreduktion ved statinbehandling i forhold til apopleksi, AMI og død, samt reduktion i kolesteroltal. 1. Statinernes bivirkningsprofil 2. Risikoreduktion ved nonfarmakologiske tiltag som kost og motion i forhold til apopleksi, AMI, død og reduktion i kolesteroltal.. Materiale og metode Vi vil lave et systematisk litteraturstudie. Til det primære forskningsspørgsmål (nr. 1) har vi i oktober 2007 foretaget en MESH-søgning på PUBMED med følgende søgeord: Hypercholesterolemia, Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors, Myocardial Infarction, Stroke. Dette gav et resultat på 183 artikler, hvor alle abstracts blev gennemlæst. For at blive inkluderet skal artiklerne opfylde følgende inklusions kriterier: 1. Omhandle sekundær profylakse (altså personer der ikke har fået påvist arteriosklerotisk sygdom). 2. Dobbelt-blindet undersøgelsesdesign 3. Populationen være sammenlignelig med en dansk population (Altså en primær kaukasisk befolkning) 4. Dansk eller engelsk-sproget Udover PUBMED søgning har vi på DSAM fundet den kliniske vejledning med titlen: Forebyggelse af iskæmisk hjerte-kar-sygdom i almen praksis som vi også vil inddrage. Vi har ligeledes benyttet os af Lægemiddelstyrelsens lægemiddelstatistikregister i en 20 års periode, fra 1987-2007. De sekundære forskningsspørgsmål behandles som følger: Bivirkninger (nr. 2) belyses uden systematisk søgning. Vi ser hvad der er af resultater i den litteratur der kommer frem til det primære forskningsspørgsmål og supplerer med og lægemiddelstyrelsen. Kost og motion (nr. 3) belyses ligeledes med en PUBMED MESH-søgning på ordene: Hypercholesterolemia, Therapy, Exercise. Herved opnås 220 artikler. Desuden benyttes ovennævnte DSAM vejledning. Inklusionskriterier: 1. Non farmakologisk intervention til patienter med hypercholesterolaemi, dokumenteret statistisk. 2. Behandling af patienter uden andre risikofaktorer