Hvidløg og kolesterol

Anne Boesgaard Jensen, Anne-Mette Jensen, Esben Hjorth Madsen & Erik Berg Schmidt HVIDLØG SOM KOSTTILSKUD 1353 Hvidløg og kolesterol Kan hvidløg sænke kolesteroltallet? De kliniske studier på området drager modstridende konklusioner, men samlet er denne artikels konklusion, at en eventuel effekt vil være beskeden. biografi: Anne Boesgaard Jensen: stud.med., Anne-Mette Jensen: klinisk diætist, Esben Hjorth Madsen: klinisk assistent, ph.d.-stud., Erik Berg Schmidt: professor, overlæge, dr.med. anne boesgaard jensens adresse: Brendstrupvej 6, 3. mf., 8200 Århus N. E-mail: abje@studmed.au.dk Hvidløg har gennem årtusinder været anset for at have forskellige helbredende og profylaktiske egenskaber. Det er interessant at se, at forskellige kulturer, der aldrig var i kontakt med hinanden, konkluderede mange af de samme ting om hvidløgs rolle i forhold til sundhed og sygdom (1). Eksempelvis siger et ca. 3.500 år gammelt egyptisk kodeks, Ebers, at hvidløg er godt mod hjertesygdomme, tumorer, orm og bid (2). Inderen Charaka-Samnita mente, at hvidløg var godt mod hjertesygdomme og artritis (1), mens en anden inder, Charak, faderen til Ayurvedisk medicin, der stadig praktiseres i Indien, mente, at hvidløg opretholder blodets evne til at flyde og styrker hjertet (2). Med de mange hypoteser om hvidløgs gavnlige egenskaber og den almindelige tro i folkemunde om deres sandhed var det naturligt, at sammenhængen blev undersøgt nærmere. Det var dog først sidst i 1960 erne og starten af 1970 erne, at der kom gang i forskningen på området (2). Mange af de tidlige kliniske undersøgelser viste, at hvidløg signifikant kunne reducere total-kolesterol (TC) og triglycerid (TG) i blodet. I dag fortsætter jagten på hvidløgs gavnlige egenskaber specielt i forhold til hjerte-kar-sygdomme. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at kost rig på frugt, grøntsager og krydderier (inklusive hvidløg) er forbundet med en lav risiko for udvikling af hjerte-kar-sygdom me, men hvidløgs selvstændige betydning er usikker

1354 Antal deltagere, Diagnose Tablet- Daglig dosis mænd, kvinder, LDL mmol/l form Studie Alder (gennemsnit) (gennemsnit) Kanner et al, 46 Hyperkolesterolæmi Enterisk 880 mg 2001 (6) 25, 21 5,3 coated 55 år pulver Isaacsohn et al, 1998 (7) 50 Hyperkolesterolæmi Kwai-pulver 900 mg 27, 23 4,7 58 år Turner et al, 2004 (9) 62 Normolipidæmi Pulver 920 mg 24, 38 3,5 50 år Peleg et al, 2003 (11) 39 Hyperkolesterolæmi Pulver 22,4 mg alliin 17, 22 4,6 54 år Gardner et al, 2001 (3) 53 i alt, heraf Hyperkolesterolæmi Pulver 500 mg 17 lavdosis 7, 10 4,1 1.000 mg 16 højdosis 10, 6 52 år Superko et al, 2000 (12) 50 Hyperkolesterolæmi Kwai-pulver 900 mg / ej anført 4,3 53 år Zhang et al, 2001 (10) Randomiseret: 51 Normolipidæmi Olie 8,2 mg 26, 25 3,1 allylsulfid 27 år Ikkerandomiseret: 27 Normolipidæmi Pulver 1.000 mg ~ 8, 19 2,8 7,8 mg allicin 26 år Berthold et al, 1998 (8) 25 Hyperkolesterolæmi Olie 10 mg 11, 14 5,4 58 år H = Hvidløgsgruppen P = Placebogruppen *) p-værdi < 0,05 Tabel 1. Oversigt over gennemgåede studier. (1). I seneste udgave af Medicinsk Kompendium nævnes hvidløg som et alternativ til konventionel behandling af hyperlipidæmi. Det påpeges dog, at resultaterne ikke er entydige, men effekten af behandlingen angives at være 0 10% reduktion i TC for hvidløgspulver (0,6 0,9 g/dag) og 0 15% for frisk hvidløg (3 10 g/dag). Der er fremsat forskellige hypoteser om, at hvidløg har en gavnlig effekt på forskellige risikofaktorer i relation til hjertekar-sygdomme foruden reduktion af TC, TG og LDL-kolesterol (LDL). Det er blandt andet foreslået, at indtag af hvidløg fører til nedsat oxidation af LDL, øget fibrinolyse, nedsat pladeaggregation og

1355 Varighed Resultat LDL mmol/l Andre effekter på lipider (ændring efter intervention) 12 uger H: 0,44 ( 8,2%)* H: HDL 0,02 mmol/l ( 0,9%)* P: + 0,18 (+ 3,7%)* P: HDL + 0,09 mmol/l (9,1%)* 12 uger H: ændring ikke opgivet i tal ( 0,4%) P: ændring ikke opgivet i tal (+ 1,8%) 12 uger H: + 0,04 (+ 1,2%) H: TG 0,41 mmol/l ( 14,9%) P: + 0,04 (+ 1,1%) P: TG + 0,03 mmol/l ( 6,5%) 16 uger H: 0,04 ( 1,0%) P: 0,08 ( 2,5%) 12 uger H (fuld dosis): 0,26 ( 6,1%) P: 0 (0%) 12 uger H: 0,04 ( 0,8%) P: 0,08 ( 1,9%) 11 uger H: 0,09 ( 3,0%) H vs P: P: + 0,06 (+ 1,9%) HDL 0,08 mmol/l ( 6,2%)* H vs. P: 0,15 (-0,57;0,27) HDL + 0,16 mmol/l (+ 12,3%)* H: 0,04 ( 1,4%) H vs. P: 0,10 ( 0,46;0,27) Sammenlignet med den randomiserede placebogruppe 12 uger Baseline-LDL 5,35 mmol/l (SD = 0,78) 2 H vs. P: + 0,0 ( 0,2;0,2) blodglukose samt har en antiarytmisk effekt (3). Nyere kliniske undersøgelser, med langt bedre design end de første tidlige studier, viser dog modstridende resultater med hensyn til nedsættelse af TC, og dermed er der draget tvivl om hvidløgs effekt på hjertekar-sygdom. Aktive komponenter og virkningsmekanismer Det menes, at allicin er den aktive komponent i hvidløg (1). Det er også denne komponent, der giver hvidløg dets karakteristiske smag og lugt. Allicin findes ikke i frisk eller tørret hvidløg, der derimod indeholder forstadiet alliin. Dette omdannes vha.

1356 enzymet alliinase, der også findes i hvidløg, til allicin. Denne proces forløber, hvis hvidløg knuses eller kommer i kontakt med vand, men alliinase denaturerer hurtigt ved lave ph-værdier som fx i mavesækken. Allicin absorberes i tyndtarmen, men findes stort set ikke i blodet pga. hurtig metabolisering til allyl-mercaptan og allyl-metylsulfid, der menes at være de aktive metabolitter (4). Virkningsmekanismen af disse stoffer er usikker. En hypotese er, at stof ferne blokerer hepatiske enzymer, der indgår i fedtstofskiftet, herunder HMG CoA-reduktase, der er det hastighedsregulerende enzym i kolesterolsyntesen (1). En anden hypotese er, at hvidløg beskytter mod oxidation af LDL-partikler samt øger udskillelsen af kolesterol i tarmen (1). Endelig indeholder hvidløgspræparater som kyolic (AGE), som er et ætanolbaseret hvidløgsekstrakt, og hvidløgsolie ikke allicin, men derimod andre organiske svovlforbindelser, der in vitro er vist at inhibere kolesterolsyntese (1). Dyreeksperimentielle studier Flere dyreeksperimentielle studier har vist lovende effekter af hvidløg. I et studie hvor kaniner blev behandlet med AGE, så man, at arealet af fedtstriber i aorta thoracica blev reduceret med 45% hos kaniner givet en kolesterolrig diæt (5). I studiet fandt man ingen sammenhæng mellem hvidløg og TC (5). Lignende resultater med kaniner er også vist i flere andre studier, med behandlingsvarighed på 2 9 måneder (1). Hos rotter har flere studier, af mindst 4 ugers varighed og med en kost tilsat 1 4% hvidløg, vist, at TC, TG og LDL blev signifikant reduceret, mens der ikke var nogen effekt på HDL-kolesterol (HDL). Desuden er der hos kaniner fundet gavnlig effekt på fibrinolytisk aktivitet og pladeaggregation samt hos hunde en gavnlig effekt på blodtryk (1). Humane kliniske studier Ved søgning i PubMed, EMBASE og Cochranes arkiver blev der funder otte nyere kliniske studier fra 1998 og frem (Tabel 1). Alle undersøgelserne var randomiserede, dobbeltblindede og placebokontrollerede (3, 6 12). Dog har Zhang et al (10) suppleret det randomiserede studie med en ikkerandomiseret del (fremgår af Tabel 1). Endelig fandtes 3 metaanalyser publiceret i 2000, 2001 og 2006 (13 15). De kliniske undersøgelser var forskellige, idet der blev anvendt forskellige hvidløgsekstrakter i forskellige doser og formuleringer (Tabel 1). Alle studier med undtagelse af Zhang et al (10) har udført en vis kontrol af deltagernes kostindtag. Dette er gennemført meget varieret, men typisk er der brugt kostregistreringer af varighed på 3 7 dage, evt. givet ved baseline og undervejs i det enkelte studie. Af de 8 studier rapporterer kun 1 studie om succesfuld blinding (3), mens andre beskrev klager

1357 over hvidløgsånde og ændret kropslugt hos personer i interventionsgruppen (6, 7). Indtag af kolesterolsænkende medicin var et eksklusionskriterium i alle 8 studier. De kliniske studier fremgår af Tabel 1 og nedenfor følger nogle få uddybende kommentarer til disse. Kannar et al (6) beskrev et signifikant fald efter 12 ugers intervention i TC på 4,2% samt i LDL på 6,6% i hvidløgsgruppen. Der sås en signifikant stigning i HDL på 9,1% i placebogruppen i forhold til hvidløgsgruppen, mens der i hvidløgsgruppen ikke var ændring i HDL. Ingen ændring af LDL/HDL-ratio blev observeret. Kun 36% af deltagerne fulgte kostrådene med hensyn til indtag af mættet vs. umættet fedt, men deltagerne i hvidløgsgruppen reducerede deres indtag af fedt, kulhydrat og alkohol signifikant, hvilket medførte et samlet set lavere energiindtag, som vanskeliggør tolkning af resultaterne. I Isaacsohn et al s (7) undersøgelse var der en signifikant forskel i baseline-karakteristika for TC og LDL mellem placebo og hvidløgsgruppen. Der blev ikke fundet signifikant forskel i nogen af lipidparametrene efter 12 ugers intervention. Berthold et al (8) fandt en lille stigning i alle lipidparametre under perioden med hvidløgsbehandling, men ingen af disse var dog statistisk signifikante. Der var ingen forskel i indtaget af kolesterol, kostfiber, alkohol eller andre makronæringsstoffer i de 2 perioder. Der var ingen effekt af hvidløg på kolesterolmetabolisme. Turner et al (9) påviste ingen forskelle mellem behandling med hvidløg eller placebo på TC eller LDL. Man fandt et ikkesignifikant fald i TG i hvidløgsgruppen. Der er yderligere målt arteriel stivhed (pulse wave velocity), hvor der ikke fandtes en signifikant effekt. Zhang et al (10) observerede ingen effekt af hvidløgsbehandling hos hele gruppen. Så man derimod på kvinder i forhold til mænd, var der et signifikant fald i LDL på 31% og i TC/HDL-ratio på 39% samt en stigning i HDL på 19% hos kvinder i gruppen, som fik hvidløgsolie. Der fandtes signifikant forskel i blodglukose imellem mænd og kvinder, idet mændenes værdier faldt med 0,49 mmol/l, og kvindernes værdier blev øget med 0,16 mmol/l sammenlignet med placebo. Gardner et al (3): I alle lipidparametrene (TC, LDL, HDL og TG) havde fulddosisgruppen samlet set de mest gunstige parametre efter de 12 ugers intervention. Ingen af disse forskelle var dog signifikante. Superko et al (12) påviste ingen signifikant ændring i hverken TC, LDL eller HDL efter 3 måneders behandling. Der er endvi-

1358 dere målt small dense LDL, men heller ikke her er der fundet signifikante ændringer. Resultater fra metaanalyser I Stevinson et al s (13) metaanalyse fra 2000 indgår 13 randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede studier, med i alt 796 forsøgspersoner. Samlet findes her en gunstig og statistisk signifikant sammenhæng mellem hvidløg og TC. Effekten beregnes til 0,41 mmol/l. Hvis kun de diætkontrollerede studier medtages, er effekten derimod kun 0,11 mmol/l, hvilket ikke er statistisk signifikant. Kun 5 af studierne præsenterede parametre for andre lipider end TC. Her sås samlet et ikkesignifikant fald for LDL på 0,17 mmol/l og en ligeledes ikkesignifikant stigning i HDL på 0,07 mmol/l. I en anden metaanalyse af Ackermann et al fra 2001 benyttede man sig også kun af randomiserede, placebokontrollerede studier, dog med mindre stringente søgekriterier end ved Stevinson et al s undersøgelse (14). Samlet indgik 45 studier med i alt 2.987 forsøgspersoner. Der fandtes en gunstig og statistisk signifikant sammenhæng mellem hvidløg og TC efter 4 til 6 ugers behandling (n = 14) på 0,19 mmol/l og 8 12 uger (n = 24) på 0,44 mmol/l. Ligeledes fandtes en statistisk signifikant reduktion af LDL efter 8 12 uger (n = 13) på 0,16 mmol/l. Der sås ingen effekt på HDL efter 8 12 uger. Rahman et al s metaanalyse er fra 2006, og de kliniske studier omfatter 25 studier fra 1993. Selve søgestrategien er ikke beskrevet i artiklen. Af de 25 studier viste de 14 ingen effekt af hvidløg på TC, mens 11 viste en gunstig effekt af behandling med hvidløg på TC. Størrelsen og den eventuelle signifikans af en given effekt er ikke udregnet. Karakteristisk var det dog, at studierne med de positive resultater alle var udført på patienter med hyperkolesterolæmi, mens de 14 negative studier angik patienter med normale kolesterolværdier eller moderat hyperkolesterolæmi. Diskussion og konklusion Samlet set er det kun 2 ud af de 8 studier, der rapporterer om et fald i TC og LDL efter indtag af hvidløgsekstrakter (6, 10). Ét af disse studier finder endda kun en effekt hos kvinder (10). Der er flere problemer ved studierne, som kan have confoundet resultaterne: Mangelfuld kontrol af baggrundskost, vægt og fysisk aktivitet. Vanskelig blinding af deltagerne på grund af hvidløgs karakteristiske duft og smag. Forskellige anvendte hvidløgsekstrakter i varierende doser. Generelt få personer inkluderet. Stevinson et al og Ackerman et al s metaanalyser konkluderer, at indtag af hvidløgsekstrakter sænker total-kolesterol med hen-

1359 holdsvis 0,41 mmol/l og 0,44 mmol/l. Effekten på LDL er i metaanalyserne mangelfuldt undersøgt, men der anføres et fald i LDL på henholdsvis 0,17 mmol/l (13) og 0,16 mmol/l (14). Rahman et al s metaanalyse foreslår en effekt udelukkende hos patienter med hyperkolesterolæmi, men angiver ikke størrelsen af denne. Vi konkluderer, at hvidløgs effekt på LDL ikke er overbevisende, og at en given effekt sandsynligvis vil være beskeden. Ved eventuelle nye studier vil det være af særlig interesse at undersøge effekten af frisk hvidløg, da dette er den mest udbredte form for indtagelse. Ud fra de foreliggende undersøgelser kan man ikke anbefale patienter med forhøjet kolesterol hvidløg med det formål at sænke TC eller LDL, men er patienten selv motiveret for en hvidløgsbehandling, er der heller ikke belæg for at fraråde en sådan. Interessekonflikter: ingen angivet. litteratur 1. Banerjee SK, Maulik SK. Effect of garlic on cardiovascular disorders: a review. Nutrition Journal 2002, 1: 4. 2. Rahman K. Historical perspective on garlic and cardiovascular disease. J Nutr 2001; 131: 977S 9S. 3. Gardner CD, Chatterjee LM, Carlson JJ. The effect of a garlic preparation on plasma lipid evels in moderately hypercholesterolemic adults. Atherosclerosis 2001; 154: 213 20. 4. Gardner CD, Messina M, Lawson LD, Farquhar JW. Soy, garlic, ginkgo biloba: their potential role in cardiovascular disease prevention and treatment. Current Atherosclerosis Reports 2003; 5: 468 75. 5. Campbell JH, Efendy JL, Smith NJ, Campbell GR. Molecular basis by which garlic suppresses atherosclerosis. J Nutr 2001; 131: 1006S 9S. 6. Kannar D, Wattanapenpaiboon N, Savige GS, Wahlqvist ML. Hypocholesterolemic effect of an enteric-coated garlic supplement. J Am Coll Nutr, 2001; 20; 3: 225 31. 7. Isaacsohn JL, Moser M, Stein EA, Dudley K, Davey JA, Liskov E et al. Garlic powder and plasma lipids and lipoproteins. Arch Intern Med 1998; 158: 1189 94. 8. Berthold HK, Sudhop T, Bergmann K. Effect of a garlic oil preparation on serum lipoproteins and cholesterol metabolism. JAMA 1998; 279: 1900 2. 9. Turner B, Mølgaard C, Marckmann P. Effect of garlic (allivum sativum) powder tablets on serum lipids, blood pressure and arterial stiffness in normolipidaemic volunteers: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Br J Nutr 2004; 92: 701 6. 10. Zhang XH, Lowe D, Giles P, Fell S, Connock MJ, Maslin DJ. Gender may affect the action of garlic oil on plasma cholesterol and glucose levels of normal subjects. J Nutr 2001; 131: 1471 8. 11. Peleg A, Hershcovici T, Lipa R, Anbar R, Redler M, Beigel Y. Effect of garlic on lipid profile and psychopathologic parameters in people with mild to moderate hypercholesterolemia. IMAJ 2003; 5: 637 40. 12. Superko HR, Krauss RM. Garlic powder, effect on plasma lipids, postprandial lipemia, low-density lipoprotein particle size, highdensity lipoprotein subclass distribution and

1360 lipoprotein(a). J Am Coll Cardiol 2000; 35: 321 6. 13. Stevinson C, Pittler MH, Ernst E. Garlic for treating hypercholesterolemia. Ann Intern Med 2000; 133: 420 9. 14. Ackermann RT, Mulrow CD, Ramirez G, Gardner CD, Morbidoni L, Lawrence VA. Garlic shows promise for improving some cardiovascular risk factors. Arch Intern Med 2001; 161: 813 24. 15. Rahman K, Lowe GM: Garlic and cardiovascular disease: a critical review. J Nutr 2006; 136: 736S 40S.