BAL INTERSTITIELLE LUNGESYGDOMME Elisabeth Bendstrup Vestdansk Center Elisabeth for Lungefibrose Bendstrup Department of Respiratory Diseases and Lungemedicinsk Allergology Afdeling Aarhus University Universitetshospital Hospital ODENSE D. 8. MARTS 2014
BUDSKAB Visse inflammatoriske mønstre kan indsnævre ILS diagnosen BAL kun diagnostisk ved få sjældne ILS Normal BAL udelukker ikke patologiske forandringer BAL værdifuld ved possible UIP på HRCT BAL differentialtælling ingen prognostisk værdi
DISPOSITION BAL hvorfor og hvordan? Udredning af ILS BAL inflammatoriske mønstre ved ILS Diagnostisk BAL ved specifikke tilstande
BAL INDIKATION Lungeinfektioner Vurdering af akut respirationssvigt Udredning af interstitielle lungesygdomme Udredning af lungecancer Kontrol af lungetransplanterede Mistanke om alveolær blødning Infiltrater hos immun-kompromitterede patienter
BRONKOSKOPI
BRONKOSKOPI
TEKNISKE ASPEKTER VED BAL LÆGENS BORD Undgå tilblanding fra øvre/centrale luftveje Undgå ventetid skyld og sug Forskyl? Næppe nødvendigt Tilstrækkelig saltvand 6 x 20 ml eller 4 x 60? Helst > 30% returvæske Mellemlap/lingula? Vejledt af HRCT? Meyer et al. ATS; AJRCCM 2012
TEKNISKE ASPEKTER VED BAL SYGEPLEJERSKENS/LABORANTENS BORD BAL skal opsamles i beholdere, hvor cellerne ikke adhererer til overfladen (silikone coatede glas, polypropylen e.lign.) Transportmetoden afhænger af transporttiden Transport time < 30 min: BAL kan transporteres frisk ved stuetemperatur Transport time 30-60 min: BAL bør transporteres ved 4 o C (dvs. på is) Transport time > 1 time: Cellerne bør centrifugeres (250 300 g i 10 min) og re-suspenderes i et næringsrigt medium (f.eks. MEM125mM HEPES eller RPMI 1640125mM HEPES) og opbevares ved 4 o C; kan opbevares i op til 24 timer BAL væske bør ikke fryses eller transporteres på tøris Meyer et al. ATS; AJRCCM 2012
TEKNISKE ASPEKTER VED BAL LABORANTENS BORD Hurtig behandling af BAL / celle suspensionen Brug labware, hvor cellerne ikke adhererer til overfladen Prøver med meget mucus kan filtreres gennem gaze, mindre mængder mucus kan opløses med dithiothreitol BAL som ikke analyseres med det samme bør centrifugeres og cellepellet re-suspenderes i et næringsrigt medium. Kan opbevares ved 4 o C i op til 24 timer Cellesuspension i næringsrigt medium opbevares ved 4 o C Prøver ældre end 24 timer kan ikke bruges Meyer et al. ATS; AJRCCM 2012
TEKNISKE ASPEKTER VED BAL LÆGENS OG LABORANTENS BORD BAL analyser: Differential tælling (lymfocytter, neutrofile, eosinofile, mast celler) Wright-Giemsa/May-Grunwald-Giemsa og tælling af mindst 400 celler Totale celletal med hemocytometer Cellernes viabiliet med Trypan blue exclusion Cytologi mhp. malignitet Mikrobiologiske undersøgelser Lymfocyt subpopulationsbestemmelse Meyer et al. ATS; AJRCCM 2012
TEKNISKE ASPEKTER VED BAL LÆGENS OG LABORANTENS BORD BAL analyser: Påvisning eller udelukkelse af et specifikt inflammatorisk mønster kan understøtte eller indsnævre ILS diagnosen i den rette kliniske/radiologiske kontekst Differential tælling (lymfocytter, neutrofile, eosinofile, mast celler) Wright-Giemsa/May-Grunwald-Giemsa og tælling af mindst 400 celler Totale celletal med hemocytometer Cellernes viabiliet med Trypan blue exclusion Cytologi mhp. malignitet Mikrobiologiske undersøgelser Lymfocyt subpopulationsbestemmelse Meyer et al. ATS; AJRCCM 2012
UDREDNING AF ILS
DIAGNOSTIK AF INTERSTITIELLE LUNGESYGOMME
DIAGNOSTIK AF INTERSTITIELLE LUNGESYGOMME
ILS KLASSIFIKATION 2013 Rare IIP Unclassifiable IIP Major IIP Idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis Idiopathic pulmonary fibrosis ATS/ERS statement 2013
DIAGNOSTIK AF INTERSTITIELLE LUNGESYGOMME
DIAGNOSTISK STRATEGI Grundig anamnese Objektiv undersøgelse Rutine blodprøver inkl. NT-pro-BNP og screening for auto antistoffer (ANA, IgM-RF, ANCA, anti-ccp m.m.) Lungefunktion, 6 MWT Ekkokardiografi RU thorax, HRCT Bronkoskopi (BAL, mukosabiopsier, evt. TBB) VATS hvis nødvendigt og muligt
TYPISK KLINIK Tiltagende dyspnø ved anstrengelse, senere i hvile Tør hoste, især om morgenen og ved anstrengelse Familiær disposition ( 5%) Recidiv. luftvejsinfektioner, ofte før første sygdomsmanifestation
OBJEKTIVE FUND Ingen Påskyndet, overfladisk, gispende fibroserespiration Ernæringstilstand med BMI St.p: tør, basal, velcro-krepitation St.c: + evt. ødemer Extremiteter: trommestikfingre og urglasnegle Hud, led, øjne etc.
OBJEKTIVE FUND Ingen Påskyndet, overfladisk, gispende fibroserespiration Ernæringstilstand med BMI St.p: tør, basal, velcro-krepitation St.c: + evt. ødemer Extremiteter: trommestikfingre og urglasnegle Hud, led, øjne etc.
OBJEKTIVE FUND Ingen Påskyndet, overfladisk, gispende fibroserespiration Ernæringstilstand med BMI St.p: tør, basal, velcro-krepitation St.c: + evt. ødemer Extremiteter: trommestikfingre og urglasnegle Hud, led, øjne etc.
OBJEKTIVE FUND Ingen Påskyndet, overfladisk, gispende fibroserespiration Ernæringstilstand med BMI St.p: tør, basal, velcro-krepitation St.c: + evt. ødemer Extremiteter: trommestikfingre og urglasnegle Hud, led, øjne etc.
LUNGEFUNKTION Forventet FEV 1 3,61, FVC 4,46 Aarhus 3. April 2013
LUNGEFUNKTION
6 MINUTTERS GANGTEST ved interstitielle lungesygdomme 6 minutters gang test Patienterne går i 6 minutter, distance registreres Saturation måles før, hvert minut og bagefter Maximale puls registreres Symptomer registreres Iltbehandling (l/min) registreres Sensitiv undersøgelse Prognostisk både mht. gangdistance og desaturation
EKKOKARDIOGRAFI EKKO obs pulmonal hypertension Hjertekaterisation Invasiv undersøgelse Mere præcis
BAL INFLAMMATORISKE MØNSTRE VED ILS
BAL HOS RASKE FRIVILLIGE University n Macro Lymfo Neutro Eosino CD4/CD8 Washington 35 82±10 10±6 4±6 1±1 1,49 ± 0,59 Wisconsin 34 89±7 10±6 1±1 0±1 1,53 ± 0,80 Ikke ryger Makrofager enkelte lymfocytter Kantrow et al. ERJ 1997 Ryger Makrofager polymorfe af forskellig størrelse med inklusionslegemer
Meyer et al. ATS; AJRCCM 2012 BAL MØNSTRE
LYMFOCYTÆR INFLAMMATION > 15% Allergisk alveolitis (60-80%) Sarkoidose (40-60%) NSIP Drug induceret ex. amiodaron Bindevævssygdomme Strålepneumonitis Cryptogen organiserende pneumoni (COP) Lymfomer/Pseudolymfomer Meyer et al. ATS; AJRCCM 2012
CASE STORY 28-årig mand, i 4 uger tiltagende: Anamnese Raslende vejrtrækning Krillerhoste Åndenød Funktionsdyspnø Feber & kulderystelser Vægttab 5 kg Objektivt Akut medtaget Hoster Hvile- og polypnøisk RF 32 Tp. 39,3 Saturation 88% St.p: grov krepitation bilateralt
RTG. THORAX
HRCT
LYMFOCYTÆR INFLAMMATION Allergisk alveolitis Lymfocytose og skum makrofager
LYMFOCYTÆR INFLAMMATION Allergisk alveolitis
LYMFOCYTÆR INFLAMMATION Allergisk alveolitis FEV 1 4,2 82% FVC 5,23 85% Ratio 80% RV 1,42 77% TLC 6,79 86% DLCO 65%
LYMFOCYTÆR INFLAMMATION Allergisk alveolitis FEV 1 4,2 82% Prednisolon FVC 5,23 75 mg dgl 85% Ratio 80% Retter RV sig 1,42 hurtigt og udskrives 77% efter 10 dage TLC 6,79 86% DLCO 65%
LYMFOCYTÆR INFLAMMATION Allergisk alveolitis 2 dg senere feber og kulderystelser 4 dg senere tp. 38,2, dyspnø og hoste Det viser sig, der er skimmelvækst i soveværelset 5 dg senere tilrådes han boligskift Teknologisk institut: Tapet Penicillium chrysogenum Maling Chaetolium sp. Penicillium sp. Panel/væg Penicillium sp.
LYMFOCYTÆR INFLAMMATION Allergisk alveolitis 14 dg senere feber, utilpashed har sovet i sanerede rum 21 dg senere atter tp 38,4, myalgier, utilpashed overnatter hos en kammerat, men tilbringer dagen i lejligheden med hustru og barn 2 mdr senere velbefindende, opholder sig ikke i egen lejlighed. Får ny lejlighed
CD4/CD8 ratio CD4/CD8 høj Sarkoidose Asbestose Mb. Crohn Rheumatoid arthritis Berylliose CD4/CD8 normal Tuberculose LAM Malignitet CD4/CD8 lav Allergisk alveolitis Silicose Drug induced BOOP HIV infection
CD4/CD8 ratio Asbestose Mb. Crohn Rheumatoid arthritis Berylliose CD4/CD8 normal Tuberculose LAM Malignitet Lymfocyt subpopulationer med CD4/CD8 CD4/CD8 høj bestemmelse bør IKKE Sarkoidose være en rutine undersøgelse CD4/CD8 lav Allergisk alveolitis Silicose Drug induced BOOP HIV infection
NEUTROFIL INFLAMMATION > 3% Idiopatisk pulmonal fibrose (IPF) Bindevævssygdomme Infektioner: aspiration, bakterielle, svampe Akut interstitiel pneumonitis (AIP) Akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) Asbestose Diffus alveolær damage (DAD) Bronkitis/Bronchiolitis obliterans (idiopatisk el transpl.) Meyer et al. ATS; AJRCCM 2012
IPF HAR DEN VÆRSTE PROGNOSE DANISH ILD REGISTRY 2003-2009 Other Hyldgaard C et al. In press, Respiratory Medicine
5-yr mortality rate % IDIOPATISK PULMONAL FIBROSE PROGNOSE SAMMENLIGNET MED CANCER Vancheri et al. ERJ. 2010; American cancer society 2009
IPF PATIENT 54 årig mand, henvist obs sarkoidose Symptomer i 3 år: Åndenød ved anstrengelse, kan nu kun slå græs med pauser Tiltagende hoste med hvidligt sekret Ingen ekstrapulmonale symptomer Ingen ekspositioner Ikke tidligere medikamina Aldrig ryger
RØNTGENUNDERSØGELSER
CASE STORY
CASE STORY Bronkoskopi med BAL 23% neutrofile 9% eosinofile VATS med Temporær heterogenicitet Fibrose/destrueret arkitektur Mild/moderat inflammation Fibroblast foci
CASE STORY Bronkoskopi med BAL 23% neutrofile 9% eosinofile VATS med IPF Idiopatisk Pulmonal Fibrose Temporær heterogenicitet Fibrose/destrueret arkitektur Mild/moderat inflammation Fibroblast foci
IPF PATIENT 3 DLTX 2,5 2 1,5 FEV1 FVC 1 0,5 0
BAL NEUTROFILE BAL differentialtælling alene er ikke nok til IPF diagnose Typisk BAL ved IPF med prædominans af makrofager sammen med et moderat øget antal neutrofile og eosinofile men normale lymfocytter Neutrofile > 5 % (- 30 %) hos op til 90 % af IPF patienterne Eosinofile > 5 % hos op til 60 % af IPF patienter Lymfocytter er generelt normale (lymfocytose (> 30 %) tyder på en anden diagnose end IPF)
DIFFERENTIAL DIAGNOSER DEFINITE UIP PÅ HRCT ER DET ALTID IPF? UIP ved sarkoidose UIP ved kollagenoser/vaskulitis UIP ved kronisk allergisk alveolitis UIP ved asbest induceret lungefibrose UIP ved drug-induceret ILD (amiodarone m.m)
OVERLEVELSE VED NSIP OG UIP I FORHOLD TIL BAL LYMFOCYTOSE Ryu YJ et al. Respiratory Medicine 2007 UIP patients n=87 (biopsy-proven)
BAL CYTOLOGY Recommendation: BAL cellular analysis should not be performed in the diagnostic evaluation of IPF in the majority of patients, but may be appropriate in a minority. (weak recommendation, low-quality evidence) IPF Raghu et al. ATS Statement AJRCCM 2011 Allergisk alveolitis
BAL CYTOLOGY Single center All patients with definite UIP on HRCT 2003-2007 74 patients, all fulfilling ATS/ERS 2001 criteria for IPF 8% another diagnosis than IPF 3 NSIP, 3 EAA All improved after treatment and removal of exposition Oshimo et al. AJRCCM 2009
DIAGNOSTISK BAL VED SPECIFIKKE TILSTANDE
BAL KAN VÆRE DIAGNOSTISK VED Alveolær proteinose Alveolær blødning Eosinofil pneumoni (EOS > 25%) Histiocytosis X (CD1α > 4%) Malignitet Infektioner
CASE STORY Tidligere rask pt Rutine RU thorax med infiltrater Funktionsdyspnø 1½-2 år, træthed Eksposition: Exryger 40 PY, kontorarbejde FEV1 2,82(98%), FVC 3,39 (101%), TLC 83%, TLCO 51% 6MWT 450 m, sat 88-74%
CASE STORY Crazy paving
CASE STORY BAL og TBB med lymfocytær inflammation PAS positivt protein
CASE STORY Positive anti-gm-csf antistoffer Bronkial lavage med 30 l NaCl LFU FEV1 3,35 (117%), FVC 3,95 (118%), TLCO/KCO 78%/84%
CASE STORY Positive anti-gm-csf antistoffer Bronkial lavage med 30 l NaCl LFU FEV1 3,35 (117%), FVC 3,95 (118%), TLCO/KCO 78%/84%
CASE STORY Positive anti-gm-csf antistoffer Bronkial lavage med 30 l NaCl LFU FEV1 3,35 (117%), FVC 3,95 (118%), TLCO/KCO 78%/84%
ALVEOLÆR PROTEINOSE Definition Sjælden lungesygdom 500 publicerede tilfælde Først beskrevet i 1958 af Rosen, Castleman og Liebow, US Armed Forces Institute of Pathology Intraalveolær akkumulering af surfactant Kompromitterer gasudvekslingen Progressiv respirationsinsufficiens
ALVEOLÆR PROTEINOSE Knock-out mus uden GM-CSF fik PAP Manglende nedbrydning af surfactante lipider og proteiner Humant bl.a. antistoffer mod GM-CSF Eliminerer bioaktiviteten af GM-CSF PAP
ALVEOLÆR PROTEINOSE Patologi Intraalveolær eosinofil PAS positiv materiale Intracellulær surfactant inklusionslegemer i makrofager
CASE STORY EFTER WHOLE LUNG LAVAGE
IDIOPATISK PULMONAL FIBROSE OG ANDRE ILS Elisabeth Bendstrup Center for Pulmonary Fibrosis Elisabeth Bendstrup Department of Respiratory Department of Respiratory Diseases Diseases and Allergology Aarhus University Hospital Aarhus University Hospital ODENSE D. 8. MARTS 2014