Genetisk udredning af det syge foster U-Kursus i Føtal Medicin 2008 Susanne Kjærgaard Overlæge, dr.med. Klinisk Genetisk Afdeling
Udredning af det syge foster Anamnese Familieanamnese Klinisk undersøgelse Laboratorieundersøgelser Syntese
Familiehistorie Stamtræ (3 generationer) Beslægtede? Etnisk baggrund Lignende tilfælde i familien? Dødfødte? Spontane aborter?
Graviditet Misbrug i graviditet? (ex. Føtalt alkohol syndrom) Virusinfektioner under graviditet? Sygdom hos moderen?(ex. Diabetes) Medicinindtagelse under graviditet? (ex. Valproat syndrom)
Fund ved prænatal UL Malformationer Nakkefold, næseben etc. Mål Vækst Køn Fosterbevægelser og -stilling Fostervandsmængde Amnionbånd
Føtal patologisk undersøgelse Ydre træk og proportioner Mål og vægte Makroskopisk og mikroskopisk us. af diverse organsystemer incl. CNS Placenta og navlesnor
Klinisk foto RU af totale skelet
Hvilke oplysninger får vi ikke ved føtal syndromudredning Psykomotoriske udviklingsprofil Tonus, stilling og bevægemønster Adfærd, personlighed og ansigtsudtryk Øjen- og høreundersøgelse Urinundersøgelse og blodværdier
Fortykket nakkefold
Sammenhæng mellem tykkelse af nakkefold og hyppighed af kromosomfejl, fosterdød og større misdannelser Nicolaides KH. Fetal Medicine Foundation. London. 2004
Fortykket nakkefold med normal karyotype
Genetiske syndromer rapporteret hos fostre med fortykket nakkefold Souka AP et al. Am J Obstet Gynecol 192: 1005-21. 2005
Analyse for udvalgte mikrodeletionssyndromer (MLPA, syndrompakke ) 22q11 deletion syndrom* (90%) Williams syndrom* (90-95%) Prader-Willi syndrom (70%) Angelmann syndrom (70%) 1p deletion syndrom (90 %) Smith-Magenis syndrom (90%) Miller-Dieker syndrom (90%) * Fortykket nakkefold rapporteret (%) sandsynlighed for at syndromet er udelukket
Prænatal us. for 22q11 deletion ved normal karyotype NF Antal CVS Abnorme Hollis 2001 Donnenfeld 2005 Dansk opgørelse 2008 3 mm 75 0 > 3 mm 80 0 > 3.5 mm 146 0
22q11deletion/DiGeorge syndrom/velocardiofacialt syndrom Ganespalte eller velopharyngeal insufficiens Særlige ansigtstræk Hjertemisdannelse (75%) Nyremisdannelse (36 %) Indlæringsvanskeligheder Adfærdsforstyrrelse og psykiatriske lidelser Postnatal væksthæmning Immundefekt Stor klinisk variation Hyppighed: 1:4000 levendefødte
22q11 deletion syndrom
Prænatal Syndrom Diagnostisk + evt. Subtelomer PCR ved normal karyotype 2004-2007, Kromosomlab. RH Indikation Antal prøver Abnorme Øget NF/kombineret risiko 32 0 Abnorm UL 114 5 1. GA 28, polyhydramnion, IUGR: del 15q11 = Prader Willi Syndrom 2. GA 19, klumpfødder, hjertemisdannelse: 22q11 deletion 3. GA 31, polyhydramnion, bilat. hydronefrose: 22q11 deletion 4. GA 21, truncus arteriosus: 22q11 deletion 5. GA 29, svær IUGR, - ventrikel, ekkogene foci, sandal gap: 4p- = Wolff syndrom
Hyppighed af 22q11 deletion hos fostre med conotruncal hjertemisdannelse 261 fostre med conotruncal hjertemisdannelse og normal karyotype: 54 / 261 = 20.7 % Fallots tetralogi Pulmonalatresi med VSD Fallots tetralogi med manglende pulmonalklapper Interrupted aortic arch Truncus arteriosus Complex transposition af de store kar J Pediatr 2001:183; 520-4
Prader Willi Syndrom
Prader Willi Syndrom Udtalt hypotoni Spiseproblemer i 1. leveår Ansigtsdysmorfi Små genitalier, hænder og fødder Væksthæmning Mental retardering og adfærdsforstyrrelse Abnorm spiseadfærd og fedme Hypermethylering sv. t. kromosom 15q11-13 pga mikrodeletion (70 %) eller maternel uniparental disomi (25 %)
Fostre med monogene sygdomme
Case Primigravida, IVF, ubeslægtede AC pga alder: 47,XXY Klinefelter UL GA 19: Forstørrede hyperekkogene nyrer ab. prov. Påny IVF gravid AC: 46,XX UL GA 20: Forstørrede hyperekkogene nyrer ab. prov.
Genetiske årsager til hyperekkogene nyrer hos fostre Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 28: 911-7
Glutarsyreuri type 2 Billeder af Niels Græm, Patologisk afd. RH
Case Ubeslægtet rask dansk par UL: Knogledysplasi AC: Normal karyotype GA 20 uger: ab. prov.
RU: Svært reduceret knoglemineralisering Konklusion: Perinatal letal hypofosfatasia Obduktion ved overlæge Lise Grupe Larsen, Næstved sygehus
Ny graviditet UL: Knogledysplasi GA 23 uger: ab. prov. Svar på genundersøgelse i Frankrig: mutationer i ALPL genet Autosomal recessiv arvegang Gentagelsesrisiko 25% Specifik DNA us. af CVS mulig
normal mutation Ved DNA sekventering læser man rækkefølgen af basepar (koden) i et bestemt gen
Sjældent syndrom Søgning i litteratur Søgning i databaser: London Dysmorphology database (www.lmdatabases.com) og POSSUM (www.possum.net.au) Array-CGH Konferencer med kolleger i ind- og udland Nyt syndrom?
European Skeletal Dysplasia Network
Array Comparativ Genomisk Hybridisering (Array CGH) Genomisk ubalance hos 5/49 (10%) fostre med 3 major malformationer og normal karyotype. J Med Genet 2005; 42: 121-8
Hos ca. 50 % af fostre med multiple malformationer finder man ikke årsagen!
Klinisk undersøgelse er fortsat det vigtigste i syndromudredning!!! Man skal jo vide hvilken laboratorieundersøgelse, der er relevant
Føtal mediciner Diagnose Klinisk genetiker Føtal patolog
HUSK Achillessenebiopsi til fibroblastkultur (DNA, enzymer) Blod i EDTA eller Li-heparin glas (DNA)
Genetisk rådgivning en kommunikationsproces, hvorved en person informeres om sin risiko for at udvikle en genetisk sygdom og/eller føre den videre til sine børn, samt mulighederne for undersøgelse, forebyggelse og behandling rådgivningen er non-direktiv rådgivningens formål er, at give personen mulighed for at træffe kvalificerede beslutninger ang. f.eks reproduktion
Diagnose Evt. udredning Genetisk rådgivning Planlægning Prænatal diagnostik
Fætter har muskelsvind
Arvegang dominant recessiv X-bunden mitokondriel? empiriske data
Ring! til din lokale kliniske genetiske afdeling