Primær biliær cirrose og primær skleroserende cholangitis

Primær biliær cirrose og primær skleroserende cholangitis Leverens og galdevejenes patologi Specialespecifikt kursus i patologisk anatomi og cytologi 2010

Sygdomme med galdegangstab (vanishing bile duct-syndromer) Overvejende intrahepatiske galdegange Primær biliær cirrose Autoimmun cholangitis (AMA-negativ PBC) Rejektionsbetinget og GvHD Medikamentel/toksisk skade Hodgkins lymfom Sepsis, toksisk shock syndrom Medfødte syndromer (børn), inkl. Galdegangsatresi Idiopatisk duktopeni Overvejende ekstrahepatiske galdegange Primær skleroserende cholangitis PSC-AIH-overlap (autoimmun skleroserende cholangitis) Sekundær skleroserende cholangitis

Primær biliær cirrose (PBC) Autoimmun leversygdom karakteriseret af non-suppurativ destruktiv cholangitis selektivt i de (små) interlobulære galdegange (20-100 µm) 90% kvinder Midaldrende (> 30 years) Incidens 1-1,5 pr. 100.000 (stor geografisk variation) Langsomt progredierende kronisk cholestase (20 år) cirrhosis Død oftest pga. leversvigt Ikke-hepatisk dødsårsag hos ca. 20 % Validt prognosesystem findes ikke!

Associerede autoimmune sygdomme CREST: calcinose, Raynaud, esofageal dysfunktion, sklerodaktyli, telangiektasi (HLA-DR9, anticentromer-abs) Sjögrens sygdom Rheumatoid artritis Autoimmun thyroiditis Renal tubulær acidose Cøliaki SLE Vaskulitis

Symptomer Kløe Træthed Øget hudpigmentering Icterus Xanthomer / xanthelasmata (20%) Kan provokeres af graviditet el. medikamenter Få debuterer med portal hypertension eller leverinkompensation (også uden cirrose) Ott, Ugeskr Læger 2006; 168: 776

PBC ætiologi og patogenese Nedbrydning af selv-tolerance til mitokondrieantigener M2-type; hyppigste reagerer med PDC-E2 (E2-subunit af pyrovat-dehydrogenase-komplekset) Skade på interlobulære galdegange med apoptotisk tab af galdeepitelceller Komb. af ekspr. af antigener på galdegangsepitel sammen med klasse IIvævstype-Ag, produktion af AMA og T-lymfocytrespons Genetisk årsag? Familiær prædisposition Øget forekomst af autoantistoffer hos PBC-familiemedl. Høj forekomst af monosomi X hos kvinder med PBC (Invernizzi, Lancet 2004; 363: 533-5) Miljøårsag? Geografisk clustering

Histologi Portal inflammation Destruktion af små, intrahepatiske galdegange Inflammation: CD4+ og CD8+ T-celler Få B-celler, evt. lymfefollikler Få plasmaceller og eosinofile Makrofager (epiteloidceller) ikke-nekrotiserende granulomer

PBC - stadier Stadium 1: Inflammation og non-suppurativ destruktiv cholangitis i portalrum Stadium 2: Interfaseaktivitet (destruktion af grænsepladen) med duktulær reaktion, evt. septa Stadium 3: Portoportal fibrose (biliær fibrose) Stadium 4: Cirrose

Lymfocytær cholangitis

PBC tab af galdegange (duktopeni)

Galdegangsdestruktion (serielle snit)

Galdegangsruptur

Primær biliær cirrose granulomatøs cholangitis

Parenkymatøs inflammation ved PBC

Parenkymatøs hyperplasi

PBC (stadium 3) Porto-septal fibrøs expansion Kronisk inflammation Halo -effekt (fortsat biliær interfaseaktivitet) Ophobning af kobberassocieret protein NB: orceinfarvning har dobbeltfunktion: 1) originalt portalrum 2) Cu-ass. protein

PBC (stadium 4) Minimal inflammation Kanten af septa: løst bindevæv, som fortsætter ml. perifere leverceller Perifere levercelleplader lader til at ende blindt

PBC cirrotisk stadium

Behandling af PBC Ursodeoxycholsyre Hydrofilt galdesalt Reducerer den intrahepatiske og mere hydrofobe galdesaltkonc. Hæmmer disses reabsorption i tarmen og reducerer samlet mængde galdesalte Forhindrer degranulering af eosinofile granulocytter Ingen effekt af immunsuppression Levertransplantation (Beuers, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006; 3: 318 328)

Case 12 50-årig kvinde med invaliderende træthed og hudkløe. Forhøjede levertal (basisk fosfatase og ALAT). Primær biliær cirrose Svar 16 PBC 2 Kronisk aktiv hepatitis

Case 12 primær biliær cirrose Portal inflammation Lymfocytær cholangitis Granulomatøs cholangitis Galdegangsdestruktion

Hepatitis-associeret galdegangslæsion Først beskrevet af Hemming Poulsen og Per Christoffersen i 1969 Divertikulær variant beskrevet af Mogens Vyberg i 1989 10-15 % v/ akut viral hepatitis 20-35 % v/ kronisk viral hepatitis (oftest C 25-90%) 25-30 % v/ autoimmun hepatitis

Neonatal hepatitis (CMV)

Imipramin Medikament-induceret galdegangsskade Neuroleptika Tricykliske antidepressiva Antikonvulsiva Carbamazepin Antibiotika NSAID Chlorpromazin

Septikæmi Cholangiolitis (=cholangitis lenta) Portalrum omgivet af dilaterede ductuli Herings kanaler fortsætter ind i periportale zone Bilirubinfarvede udfældninger i Herings kanaler (PAS+) Neutrofile omkring kanalerne NB: akut cholangiolitis uden pus-dannelse skal give mistankte om septikæmi

Skleroserende cholangitis Primær (idiopatisk) 70 % relateret til kronisk inflammatorisk tarmsygdom (UC) Sekundær (erhvervet) Infektiøs Toksisk Iskæmisk

Primær skleroserende cholangitis (PSC) Formentlig autoimmun leversygdom ANCA+ Association med bl.a. HLA-B8, -DR3, DRW52 CD4/CD8-ratio øget Øget antal T-celler i portalrum Uspecifik inflammatorisk fibrose i galdegangsvæggen Som regel ekstrahepatiske og store intrahepatiske galdegange (5% small-duct -variant) Uensartet fordelt stenose, ektasi og duktopeni

Primær skleroserende cholangitis Hyppigst yngre (75% er yngre end 50 år) også børn Mænd 2-3 gange så hyppigst som kvinder Kan optræde alene hos 75% dog associeret med kronisk inflammatorisk tarmsygdom, specielt colitis ulcerosa Omvendt: ca. 5% af ptt. med UC får PSC UC kan debutere år efter PSC PSC kan debutere år efter colektomi Association til autoimmun pancreatitis hos ældre? (Takikawa, Hepatol Res 2004; 29: 153-9)

PSC symptomer Symptomer: Træthed Svage, øvre abdominalsmerter Ikterus (intermitterende el. permanent) Cholangitis (recidiverende anfald) Symptomfrie ptt. (5-25 %) diagnosticeres pga. øgning i basisk fosfatase, som undersøges rutinemæssigt ved colitis ulcerosa Variabelt forløb, nogle serier død inden 5-17 år efter diagnose. NB: høj risiko for udvikling af cholangiokarcinom (7% inden for gn.sn. 11,5 år) (Burak, Am J Gastroenterol 2004; 99: 523-6)

Primær skleroserende cholangitis Portal inflammation Intraepitelial lymfocytose Galdegangslæsion Lymfocytaggregater Stadier: 1) Forandringer kun i portalrum 2) Ekspanderede portalrum 3) Portal fibrose med portoportale forbindelser 4) Cirrose Inflammation mindre = PBC-billede

Periduktal fibrose Cirkulær fibrose rundt galdegange (onion skin fibrosis) mediumstr. og store g.g. Fibrøse ar Elastinfibre

PSC fibroobliteration (serielle snit)

Fibroobliterative forandringer

Primær skleroserende cholangitis Periduktal fibrose obliteration Mellemliggende duktektasi

PSC - ektasi Uregelmæssig fibrose Heterogenicitet i arvævets sammensætning

PSC- ektasi Ulceration Ruptur Abscesdannelse

Radiologisk diagnose

PSC cirrotisk stadium

PSC - cirrose Periportal/-septal inflammation Interfaseaktivitet Diff.diagn. autoimmun hepatitis Orig. portalrum uden galdegange Periseptal, biliær interfaseaktivitet med haloeffekt

Behandling af PSC Ingen medicinsk behandling kan ændre forløbet af sygdommen Ursodeoxycholsyre Immunsuppression Leversvigt og komplikationer til portal hypertension Levertransplantation Recidiv af PSC 10-30 % (Graziadei, Hepatology 1999; 29: 1050-6) NB: sekundær skleroserende cholangitis, fx kronisk rejektion

PBC vs. PSC Kan være vanskelig på histologi alene! En serie på 318 ptt. der havde enten PBC el. PSC: 28 % korrekt diagnose! (Weisner, Gastroenterology 1985; 88: 108-14.) ANCA ANA ASMA IgG

Case 4 40-årig kvinde, som levertransplanteres pga. ikterus og talrige perioder med høj feber. Snit fra den eksplanterede lever. Primær skleroserende cholangitis Svar 11 PSC 1 Skleroserende chol. 3 AIH 1 Kronisk viral hepatitis 1 LDO 1 FNH

Case 4 primær skleroserende cholangit Portal inflammation Peribiliær fibrose Galdegangsdestruktion Uregelmæssig (biliær) fibrose

Sekundær biliær cirrose Infektion Kryptosporiodise, CMV Primær immundefekt (SCID) Sekundær immundefekt (AIDS cholangiopati) Hydatid-cyste (ved ruptur) Iskæmisk Levertransplantation Kemoterapi Stråleskade Recidiverende pyogen cholangitis Neoplastisk Metastase (sjælden) Mekanisk Choledocus-cyster Kongenit cystisk sygdom (Caroli)