FORSKNINGSTRÆNINGSOPGAVE HOLD 001 Af lægerne Susanne Top og Peer Gregersen Kirkebjerg Er CRP en valid undersøgelses teknik ved diagnostik af bakteriel sinuitis maxillaris? Baggrund/introduktion Undersøgelsen er relevant i forhold til at vi som praktiserende læger ofte savner en mere sikker diagnostik af bakteriel sinuitis m.h.p. eventuel antibiotika/penicillin behandling. Vi vil forsøge at undersøge om CRP måling er en valid undersøgelsesmetode i almen praksis til dette. Det vil være sundhedsøkonomisk fornuftigt at gennemføre en mere præcis udredning idet det forventeligt vil reducere antibiotika forbruget og derved være besparende på sundhedsudgifterne. En valid undersøgelsesmetode vil være et vigtigt pædagogisk værktøj i forhold til patienten og dennes ønsker. Sundhedsfremmer for individet. Formål Formålet med denne opgave er at undersøge om diagnosen bakteriel sinuitis maxillaris kan stilles validt i almen praksis ved måling af CRP. Dette søges belyst ved at gennemgå relevant videnskabeligt litteratur inden for område for at belyse forskningsspørgsmålet. Dette søges gjort ved internetbaseret søgning af sundhedsvidenskabelige artikler ved hjælp af pubmed databasen. Materiale og metode Vi besluttede at lave et litteraturstudie og valgte at benytte Pubmed databasen. Vi anvendte søgeordene : sinusitis and crp and general practice. Vi fik 1 side med 11 hits. Her valgte vi 4 artikler, og ved at søge på related articels ud for disse 4, fandt vi de resterende 8 artikler.
Efter gennemlæsning fravalgte vi 6 artikler fordi de ikke kunne medvirke til at besvare vores spørgsmål. Resultater Formålet med studiet i artikel 1 var at evaluere den diagnostiske værdi af symptomer og tegn som anvendes ved diagnostisering af akut maxillær sinuitis og for at finde frem til kliniske prædiktatorer til brug i almen praksis.der blev set på UL af sinus, røntgen af sinus, nasal ekspiratorisk peakflow og CRP. Inklusionskriterierne var øvre luftvejsinfektion i mere end 1 uge eller egen mistanke om akut maxillær sinuitis. Der var ingen eksklusionskriterier. Patienterne blev først undersøgt af en praktiserende læge og siden af en ØNH læge. Kontrolgruppen var samlet i en anden primær klinik repræsenterende denne samme forskningsperiode. Inklusionskriterierne her var de samme som i studiegruppen. Diagnoserne og behandlingerne iværksat af den praktiserende læge i kontrolgruppen blev analyseret og sammenlignet med resultaterne i studiegruppen hos den praktiserende læge. Guld standarden var maxillær sinuspunktur med aspiration og dyrkning foretaget ved ØNH læge. Testen blev afprøvet i en population med et tilsvarende sygdomsspektrum som den, testen skal anvendes på. Testen er dokumenteret udførligt. Der er redegjort for hvornår testene er udført samt hvilke typer af maskiner som har været anvendt. I følge studiet var CRP niveauerne ikke statistisk associeret med diagnosen akut maxillær sinuitis. I artikel nr. 2 går forskningsspørgsmålet ud på at undersøge den diagnostiske værdi af symptomer /kliniske tegn ; sænkningsreaktion (SR) og C reaktivt protein ( CRP) ved akut sinuitis maxillaris (SM) Guldstandarden var først en CT scanning, mhb. på at afsløre slimhindesvulst og væske i begge sinus. Hvis dette var til stede, blev patienterne sendt videre til sinuspunktur med aspiration og lavage. Hvis aspiratet eller skyllevæsken indeholdt purulent eller mucopurulent materiale, blev patienterne diagnostiseret til at have SM. Materialet blev sendt til mikrobiologisk dyrkning. Populationen svarer godt til den population som testen skal bruges på. Otte praktiserende læger i Ålborg, inkluderede patienter i en periode på 2 år. Disse var mellem 18 64 år. Patienter blev ekskluderet for følgende grunde : Graviditet, kirurgi i sinus maxillaris, maligne sygdomme i ØNH området, nylig antibiotica behandling, reumatiske sygdomme og collagenoser, steroidbehandlede, immunmodulerende behandling og uvillighed til deltagelse. Alle fik udført både testen og guldstandarden ; af 282 patienter blev 77 dog udelukket ( manglende fremmøde /andre fortrød ). I artiklen konkluderer man dog at dette ikke har betydning for resultatet, da man antager at de der udeblev, sandsynligvis var mindre syge. Testen er reproducerbar da der står beskrevet hvilke firmaer der har fremstillet CRP analyseapparatet. Kvaliteten er dog ikke beskrevet, her tænker vi på apparatets eventuelle
måleusikkerhed. Der er data til at kunne beregne sensitivitet /specificitet og dermed også Likelihood Ratios og prædiktive værdier. Vi finder en positiv prædiktiv værdi på 67% og en negativ prædiktiv værdi på 66% ( se udregningerne i vores grundmateriale. ) Det vil sige at sandsynligheden for at patienterne er syge er 67 % hvis testen er positiv og sansynligheden for de er raske er 66 % hvis testen er negativ. Dette mener vi jo ikke er noget fremragende resultat. Artikel 3 vil belyse udviklingen af CRP responset i forløbet af en ubehandlet øvre luftvejsinfektion samt forholdet mellem CRP værdier, sænkning og symptomer fra øvre luftveje. Der var ikke en uafhængig blindet sammenligning med en "golden standard". Man inkluderede 43 patienter fra 7 lægepraksis i perioden marts 2000 til maj 2002. Patienterne var over 16 år og havde et eller flere symptomer på øvre luftvejsinfektioner såsom: hoste, ondt i halsen, tilstoppet næse. Varigheden af symptomer skulle være mindre end eller lig med 3 dage. Patienter i behandling med antibiotika eller med en række kroniske lidelser var ekskluderet. Alle fik taget blodprøver hver dag indtil 7. dag af symptomernes begyndelse. Herefter blev blodprøverne gentaget på dag 10, 14 og 21. Alle fik foretaget mikrobiologisk undersøgelse i form af venyler (bloddyrkning) ved deres indtræden i forsøget og igen på dag 10 og 21. Desuden fik alle lavet en nasopharynx mukosprøve mhp. undersøgelse. Det biologiske materiale blev der lavet polymerase chain reaction test (PCR), dyrkning og målt specifikke antistoffer. Testen blev afprøvet i en population med et tilsvarende sygdomsspektrum som den testen skal anvendes på. CRP testen går dog ud over blot symptomer på øvre luftvejsinfektioner. Alle har fået foretaget testen (CRP) og guldstandarden i form af biologisk materiale i form af venyler og sekret fra næse og svælg til undersøgelse. Styrken ved studiet er at det er beskrevet udførligt således at det er reproducerbart. Resultatet af undersøgelsen er at moderat forhøjet CRP værdier (10 60 mg/l) ikke kan støtte diagnosen at der foreligger en bakteriel infektion når symptomerne har varet mindre end 7 dage, men kan indikere en komplikation af en viral infektion efter en uge fra symptomdebut. CRP peak blev i undersøgelsen påvist til at ligge på 2 4 dagen fra symptomdebut. Der blev påvist et fald i CRP i perioden 4. 7. dag. CRP niveauet blev desuden påvist til at være afhængig af hvilken type virus som var årsag til infektionen hvor influenzavirus A og B gav højeste CRP stigninger. I undersøgelsen refereres også til et andet studium af Puhakka m.fl. som har vist af viral sinuitis ofte udvikles som følge af forkølelse. I deres studie fandt man en median værdi på CRP på mindre end 10mg/l (<10 37 mg/l) som fandtes på dag 7 hos patienter med viral sinuitis. Artikel 4 er en analyse af artikel 2. Forfatteren her er enig med os i at artikel 2, hvad angår studie design og validitet, er i orden. Der er en ordentlig guldstandard og populationen er i orden. Ligeledes mener han at det er en fornuftig statistisk analyse. Udover at se på CRP resultaterne, vurderer han også værdien af SR og kliniske symptomer og tegn,, hvilket er mere korrekt end det vi gør, da vi kun vurderer en delmængde, nemlig CRP. For at holde os til vores emne, vil vi kun kommentere CRP resultaterne alene. Forfatteren finder,
ligesom vi gør, en negativ prædiktiv værdi for CRP analysen på 66%, hvilket jo betyder at ca. 1/3 af patienterne med negativ test, alligevel har SM. Han konkluderer derfor at CRP analysen ikke er et præcist nok diagnostisk værktøj til at stille diagnosen sinuitis maxillaris. Artikel 5's forskningsspørgsmål gik ud på at finde ud af ; hos patienter med en klinisk akut sinuitis diagnose ; hvor brugbar forskellige symptomer og blodprøver er når diagnosen skal stilles. Blodprøverne bestod af sænkningsreaktion (SR), leukocytter ( WBC ) og C reaktivt protein ( CRP). De forskellige symptomer der undersøges, vil vi ikke komme nærmere ind på, da vi udelukkende vil se på CRP målingerne. Som Guldstandard ( GS ) brugte man Computer Tomografi ( CT ) scanning. Diagnosen blev stillet ud fra graden af slimhinde fortykkelse ; væskespejl og uklarhed i sinus systemet. CT scanningen og kriterierne for hvordan scannings billederne skal se ud for at kunne stille en præcis diagnose ( væskespejl og uklarhed i sinus ) var afprøvet i andre studier, overfor en anden guldstandard, nemlig sinus punktur. Resultaterne herfra viste at 90 % med væskespejl i sinus maxillaris havde pus, eller mucopurulent sekret ved punktur. Testen blev afprøvet i en population af patienter fra Almen Praksis i Norge. I alt 35 lægehuse deltog i undersøgelsen. Det er vores vurdering at forsøgsdeltagerne matcher den population som testen skal anvendes på. Alle fik foretaget testen og GS. Der er data til beregning af 2*2 tabeller og der med sensitivitet /specificitet, Likelihood ratioer og prædiktive værdier. Vi får en PV pos. på 83 % og en PV neg. På 43 %, dvs. at der kun er 43 % sandsynlighed for at de er raske når testen er negativ. 83% er syge ved en positiv test. Artikel 6 s forskningsspørgsmål gik ud på om simple simple hæmatologiske prøver ; SR, CRP og leukocytter kunne give en brugbar information om den ætiologiske årsag til akut sinuitis maxillaris. Selvom vi i denne opgave ikke fokuserer på ætiologien ud over at den skal være bakteriel, har vi valgt at bruge artiklen. Vi ser bare udelukkende på CRP responset i forhold til positiv versus negativ dyrkning af aspiratet. Der er en brugbar guldstandard, nemlig sinuspunktur med efterfølgende dyrkning af aspiratet. Endvidere beskriver de at der også bliver brugt en radiologisk test, dog ikke hvilke, så det kan man ikke rigtigt bruge til noget. En kontrolgruppe som ikke havde symptomer på SM, fik ligeledes taget blodprøver. Populationen består at en gruppe unge mænd ( 176), mellem 18 og 28 år. De havde alle tegn på sinuitis og blev henvist til øre næse halsafdelingen på et militær hospital i Finland. Vi formoder at det drejer sig om værnepligtige. Ud fra dette må vi konkludere at testpopulationen kun dækker en del at den population som testen skal bruges på idet der her kun repræsenteret yngre årgange og kun mænd Alle fik udført såvel testen som guldstandarden, fraset kontrolgruppen som kun fik taget blodprøver.
Apparaturet til måling af CRP er nøje beskrevet, ligeledes hvilke reagenser der er brugt. Ud over dette er der litteratur henvisning til et studie hvor samme analyse apparat er blevet undersøgt. Denne del er derfor fint reproducerbar. For at kunne lave beregninger på materialet, antager vi at CRP < 20 mg/l er negativ og CRP > 40 mg/l er positiv, vel vidende at man ved dyrkning fandt patogene bakterier selvom CRP responset var under 20 mg/l. Vi fandt en specificitet på 23 % og en sensitivitet på 92 %, det giver en PV pos. på 90 % og en PV neg på 28 %. Så testen er jo god til at fange de syge når testen er positiv, 90 % bliver fundet, men hvis testen er negativ er der kun 28 % sandsynlighed for at de er raske og det kan man jo ikke rigtigt bruge til noget. Diskussion Svagheden ved undersøgelsen i artikel 1 er at ikke alle har fået foretaget både testen og guldstandarden. Det var testresultatet som påvirkede beslutningen om at guldstandarden skulle udføres. Det var således ud fra klinisk undersøgelse og rtg. af sinus som afgjorde om der skulle udføres sinuspunktur, aspiration og dyrkning. I studiet var hovedvægten ikke på CRP's værdi som vi fokuerer på i denne opgave. Der kan ikke beregnes en Likelihood Ratio med fokus på CRP' prædiktive værdi fordi der ikke foreligger data til at udregne den. Undersøgelsen belyser ikke entydigt vores forskningsspørgsmål fordi inklusionskriterierne var øvre luftvejsinfektion i mere end 1 uge eller egen mistanke om akut maxillær sinuitis. Resultatet af undersøgelsen kan derfor ikke direkte anvendes på vores patienter som mistænkes for akut maxillær sinuitis. Styrken ved artikel nr. 2 er at alle inkluderede har fået foretaget testen og guldstandarden. Alle fik målt CRP men kun de som havde en abnorm CT scanning af kæbehulerne (slimhindesvulst eller væskespejl) fik tilbudt en kæbehulepunktur. Der var 77 dropouts, 53 pga. manglende fremmøde og 31 fortrød og takkede nej alligevel og vedrørende de sidste mener man at det skyldes punkturen. Forfatterne konkluderer at de der ikke deltog sandsynligvis var mindre syge og derfor påvirker testresultatet mindre, men det er jo overhovedet ikke noget man ved, da de ikke blev spurgt. Det kunne jo også tænkes at de var så syge at de ikke orkede alle disse undersøgelser, men fandt et sted hvor de kunne blive behandlet hurtigt. Testen kan fint anvendes på vores patienter som frembringer kliniske tegn på akut sinuitis maxillaris. Vi vil fortsat udvælge mine patienter ud fra anamnestiske og kliniske tegn og supplere med CRP måling. Artikel 3 konkluderer at moderat forhøjet CRP værdier (10 60 mg/l) ikke kan støtte diagnosen at der foreligger en bakteriel infektion når symptomerne har varet mindre end 7 dage, men kan indikere en komplikation af en viral infektion efter en uge fra symptomdebut. Svagheden ved dette studium i forhold til vores forskningsspørgsmål at der ikke fokuseres udelukkende på akut bakteriel sinuitis men på mange forskellige sygdomme i øvre luftveje herunder også de virale. Dette gør det vanskeligt, at konkludere noget entydigt i forhold til CRP i forbindelse med akut bakteriel sinuitis maxillaris. Testen er relevant til vores patienter med tegn på ØLI og med en varighed på over 7 dage fra symptomdebut. Undersøgelsens resultat kunne ændre vores fremtidige diagnostiske strategi således at CRP målingen først og fremmest vil blive foretaget efter minimum 7 dage fra symptomdebut med
mindre der er tale om stærke indicer for at det drejer sig om en bakteriel infektion. Desuden kunne man have det synspunkt at det er mere hensigtsmæssigt at være lidt tilbageholdende med antibiotika behandling i begyndelsen af et sygdomsforløb i øvre luftveje såfremt almen tilstanden tillader det, fordi det har nogle økologiske og økonomiske konsekvenser som følge af unødvendige antibiotika behandlinger. Testen som benyttes i artikel 5 vil være vanskelig at reproducere helt nøjagtigt, idet der er manglende redegørelse for på hvilket tidspunkt i sygdomsforløbet, blodprøverne er taget. Man nævner blot at de er taget efter minimum en uges varende sygdom. Der foreligger heller ikke data på det apparatur der er anvendt.. Vi får en PV pos. på 83 % og en PV neg. på 43 %, dvs. at der kun er 43 % sandsynlighed for at de er raske når testen er negativ og det må vel siges at være rimelig dårligt. 83 % er syge ved en positiv test og det mener vi er brugbart, men det store problem er jo hvad så når testen er negativ. Artikel 6 fokusere på ætiologien og selvom vi i denne opgave ikke fokuserer på ætiologien ud over at den skal være bakteriel, har vi valgt at bruge artiklen. Vi ser bare udelukkende på CRP responset i forhold til positiv versus negativ dyrkning af aspiratet. Svagheden ved studiet er at de radiologiske tests ikke er nærmere beskrevet. Desuden er det kun unge mænd som deltager i undersøgelsen hvilket også er en svaghed i undersøgelsen da disse ikke er fuldt repræsentative. Vi gør jo også det at vi antager at CRP er negativ ved en værdi under 20, vel vidende at det er den ikke, men ellers havde vi ikke data til beregninger. Af undersøgelsens resultat kunne vi som nævnt beregne en specificitet på 23 % og en sensitivitet på 92 %, det giver en PV pos. på 90 % og en PV neg på 28 %. Så testen er jo god til at fange de syge når testen er positiv, 90 % bliver fundet men hvis testen er negativ er der kun 28 % sandsynlighed for at de er raske og det kan man jo ikke rigtigt bruge til noget. Alt i alt må vi sige at dette har været en lang og ikke optimal proces, men det vigtigste er at den har været lærerig. En svaghed ved vores projekt, synes vi selv, er at da vi endelig nåede så langt som til at få nærlæst artiklerne, var der både enkelte gengangere og mange ubrugelige. De artikler vi valgte at bruge var også problematiske på flere områder, da de fleste af dem omhandlede andre test end bare CRP målinger og vi så var nød til at udtage delelementer for at kunne besvare vores forskningsspørgsmål. Vi er sikre på at der sandsynligvis er mange flere artikler der er langt bedre end dem vi har fundet. Vi har haft stor glæde af bogen Evidensbaseret Medicin af Inger Bak Andersen og Peter Matzen, men trods denne, finder vi det alligevel vanskeligt at vurdere om det vi laver er i orden. Selvom vi har lært en del om statistiske metoder og beregninger, både nu og tidligere, synes vi stadig at det kan være svært gennemskueligt, men det gode er jo at vi har et langt lægeliv forud for os, hvor vi kun kan blive bedre. Vi takker de mennesker der laver Cochrane revievs og håber på de er valide. Konklusion
Vi finder ved dette litteraturstudie at den positive prædiktive værdi for CRP analysen er svigende men generelt lav. Vores konklusion er derfor at CRP analysen ikke er et præcist nok diagnostisk værktøj til at stille diagnosen akut bakteriel sinuitis maxillaris. Litteraturliste I. Diagnostic accuracy of acute maxillary sinusitis in adults in primary care, Karin Blomgren m.fl. Scand J. Prim Health Care 2002; 20:40 44. ISSN 0281 3432 II. Predicting acute maxillary sinusitis in a general practice population Jens Georg Hansen, Henrik Schmidt, Jorn Rosborg og Elisabeth Lund BMJ 1995;311:233 236 (22July ) III. The course of CRP response in untreated upper respiratory tract infection Hass Melbye m.fl. British Journal of General Practice, Sep. 2004, 54, 653 658. IV. Predicting acute maxillary sinusitis in a general practice population John M. Hickner, Michigan The Journal of Family Practice, Vol. 42, No. 3 (Mar), 1996 (st) V. Use of Symptoms, Signs and Blood tests to diagnose acute sinus infections in primary care: Comparison with computed tomography Morten Lindbæk, Per Hjortdahl, Ulf L H. Johnsen Fam. Med. 1996; 28:183 8.) (st) VI. Do simple laboratory tests help in etiologic diagnosis in acute maxillary sinusitis? S. savolainen, H. Jousimies Somer, J. Karjalainen and J. Ylikoski Acta otolaryngol (Stockh) 1997; suppl. 529: 144 147. (st)