T-25 BEREGNINGER FOR 25 KRÆFT-

Transkript

1 AMI dokumentationsrapport nr.: 14 T-25 BEREGNINGER FOR 25 KRÆFT- FREMKALDENDE STOFFER Ulla Vogel og Håkan Wallin Arbejdsmiljøinstituttet, København 2004

2 AMI Dokumentation nr. 14 T-25 Beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer Ulla Vogel og Håkan Wallin Arbejdsmiljøinstituttet ISBN: Tryk: DTKommunikation A/S København 2004 Arbejdsmiljøinstituttet Lersø Parkallé København Ø Tlf: Fax: e-post: Hjemmeside: Rapporten kan rekvireres fra: Arbejdsmiljøbutikken Ramsingsvej Valby Tlf: Fax: e-post: amr@amr.dk Hjemmeside: T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer - 2

3 INDHOLDSFORTEGNELSE FORORD... 5 INDLEDNING... 7 STOFFER... 9 Sammenfatning... 9 Adriamycin (Doxorubicin) CAS-nummer: ( ) Allylglycidylether CAS-nummer: ,2-BIS(BROMMETHYL)PROPAN-1,3-DIOL CAS-nummer: Bromdicloromethan CAS nummer: Butanonoxim (methylethylketoxime) CAS-nummer: CCNU (Lomustine) CAS-nummer: Chlorambucil CAS Lægemiddelsstyrelsen: L01AA Chloramphenicol CAS-nummer: Dacarbazin CAS-nummer: Daunomycin CAS-nummer: ,3-Dichlorpropen CAS-nummer: ,6-Dinitropyren CAS-nummer: Ethylbenzen CAS-nummer: Hexacloroethan Cas-nummer: Isopren CAS-nummer: Melphalan CAS-nummer: Mitomycin T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer

4 CAS-nummer: Myleran (Busulfan)...28 CAS-nummer: Nitromethan...30 CAS-nummer: Nitropyren...32 CAS-nummer: p-cresidin...33 CAS-nummer: Thiotepa...35 CAS-nummer: ,3,4-Trichlor-1-buten...36 CAS-nummer: ,2,3-Tricloropropane...37 Cas-nummer: Vinylcyclohexen...38 CAS-nummer: REFERENCE LISTE...39 T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer - 4

5 FORORD Denne rapport er et studie udført af Arbejdsmiljøinstituttet i samarbejde med Arbejdstilsynet. Formål er at beregne potensen (eller beregnet kræfttilfælde per optaget mængde stof) af de kræftfremkaldende stoffer, der er opført på den danske liste over stoffer og processer, der anses for at være kræftfremkaldende. Potensvurderinger kan bruges som prioriteringsredskab i forebyggelse. Dels til prioritering af indsats omkring eksponering for kræftfremkaldende stoffer i arbejdsmiljøet, dels ved substitution, hvor man ved brug af potensvurdering i det mindste vil kunne vurdere om man kan erstatte meget potente carcinogener med mindre potente carcinogener i de tilfælde, hvor substitution med ikkecarcinogene stoffer ikke er mulig. Forfatterne vil gerne takke Gitte Holm for omhyggelig redigering af rapporten. Arbejdsmiljøinstituttet, Ulla Vogel og Håkan Wallin 5 - T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer

6 T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer - 6

7 INDLEDNING T25 værdier er potensbeskrivelser, der er et udtryk for hvor lidt af stoffet der skal til, før 25 % af de udsatte får kræft i et specifikt organ. Det er altså et udtryk for potensen. T25 siger derimod ikke noget om kvaliteten af beviserne for, at stoffet er kræftfremkaldende. Det gør IARC klassificeringen. Vi har taget udgangspunkt i de foreslåede grænseværdier fra EU ( K1 indeholder stoffer med T25 < 1 mg/kg daglig livstidsdosis K2 indeholder stoffer med T mg/kg daglig livstidsdosis K3 indeholder stoffer med T25 >100 mg/kg daglig livstidsdosis Som videreførelse af arbejdet med T25 potensværdier har vi her udvalgt 25 stoffer, der skal beregnes T25 værdier på. Valg af stoffer blev gjort på baggrund af forbrug i DK. Beregning af T25 værdier. Selve beregningen af T25 værdier er beskrevet indgående af T. Sanner (1,2). Man tager som oftest udgangspunkt i dyreforsøg, som udvælges efter en række kriterier (2): a) Forsøgsdyrene skal være pattedyr b) Eksponeringen skal begynde tidligt i dyrenes levetid (inden 100 dage er acceptabelt for rotter, mus og hamstere) c) Indtag skal ske via foder, drikkevand, gavage eller inhalation d) Teststoffet skal være systemisk biotilgængeligt e) Teststoffet skal være indgivet alene f) Der skal være tale om kronisk eksponering med højst syv dage mellem hver dose g) Eksponeringsperioden skal vare mindst 1/4 af standard eksponeringstiden for arten h) Eksponeringsperioden skal være på mindst 1/2 af standardlevetiden for arten i) Forsøgsdesignet skal inkludere en kontrolgruppe j) Der skal være mindst 10 dyr pr gruppe k) De patologiske data skal være opgivet som antallet af tumor-bærende dyr, ikke som total antal tumorer l) Resultaterne skal være originale. Hvis ikke et data sæt kan opfylde alle kriterier, må man tage det data sæt der opfylder flest kriterier. T25 værdier udtrykkes i mg/kg legemsvægt/dag. Da der ofte mangler oplysninger om levetid, vægt, foderindtag eller indåndingsvolumener i artiklerne, har Sanner opgivet en række standard-værdier, man kan bruge i beregningerne (2). 7 - T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer

8 Tabel 1: Standard værdier for levetid, vægt foder og vand indtag samt inhalationsvolumen Vægt (g) Foder/ dag (g) Vand/ dag (ml) for mus og rotter Dyr Køn Standardlevetid (år) Inhalationsvolumen L/time Mus Han ,6 5 1,8 Mus Hun ,25 5 1,8 Rotte Han ,0 Rotte Hun ,5 20 6,0 Først beregnes den daglige dosis i mg/kg legemsvægt i eksponeringsperioden. Dernæst korrigeres, hvis eksponeringsperioden og observationsperioden er kortere end standardlevetiden for arten. Her vil ikke blive gennemgået regneeksempler. Til gengæld er alle mellemregningerne ved beregning af T25 værdierne medtaget for de 25 stoffer, således at de kan tjene som eksempler. For nogle af stofferne har vi valgt at beregne T25 værdierne for 2 forskellige studier, dels hvis der er flere relevante eksponeringsveje, dels hvor der er humane data. T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer - 8

9 STOFFER Sammenfatning Tabel 2 Allylglycidylether mg/kg bw/dag K2 Klassificering Stof Cas nr T25 værdi Adriamycin (Doxorubicin) ,030 mg/kg bw/dag K1 2,2-Bis(brommethyl)propan-1, mg/kg bw/dag K2 diol Bromdichlormethan ,5 mg/kg b.wt/d K2 2-Butanonoxim ,6 mg/kg bw/dag K2 CCNU (Lomustine) ,11 mg/kg bw/dag K1 Chlorambucil ,0097 mg/kg bw/dag K1 Chloramphenicol Ingen tilgængelige data - Dacarbazin ,071 mg/kg bw/dag K1 Daunomycin ,0034 mg/kg bw/dag K1 1,3-Dichlorpropen mg/kg bw/dag K2 1,6-Dinitropyren ,0165 mg/kg bw/dag K1 Ethylbenzen mg/kg bw/dag K3 Hexaclorethan mg/kg bw/dag K3 Isopren mg/kg bw/dag K3 Melphalan ,0015 mg/kg bw/dag. K1 Mitomycin Utilstrækkelige data - Myleran ,03 mg/kg bw/dag K1 Nitromethan ,6 mg/kg bw/dag K2 1-Nitropyren ,14 mg/kg bw/dag K2 p-cresidin ,8 mg/kg bw/dag K2 Thiotepa ,37 mg/kg bw/dag K1 2,3,4-Trichlor-1-buten Utilstrækkelige data - 1,2,3-Trichlorpropan ,2 mg/kg b.wt/d K2 4-Vinylcyclohexen mg/kg bw/dag K3 9 - T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer

10 Adriamycin (Doxorubicin) CAS-nummer: ( ) 5,12 - Naphthacenedione, 10 - ( (3 - amino - 2,3,6 - trideoxy - alpha - L - lyxo - hexopyranosyl) oxy) - 7,8,9,10 - te trahydro - 6,8,11 - trihydroxy (hydroxyacetyl) methoxy -, hydrochloride, (8S - cis) Udavlede CD hunrotter og indavlede Wistar-Lewis hunrotter blev som unger injiceret s.c. med 0,5 eller 0,75 mg adriamycin/kg bw/dag * otte dage (med en mellemliggende periode på tre dage efter dag fire) (3). Rotterne fulgtes i 2 år: Wistar-Lewis hunrotter med brystkræft (adenoma, fibroadenoma, adenocarcinoma og adenosis kombineret) Daglig dosis brysttumorer Mg/kg brutto wt/day 0 1/19 0,5 3/18 0,75 4/18 Dosis med signifikant effekt: 0,75 mg/kg bw/dag. Kræftincidens: 17 % T25 værdi: 0,75 mg/kg bw x (20 dag/7 x 104) x (25/17) = 0,030 mg/kg bw/dag. Adriamycin (Doxorubicin) er altså et K1 carcinogen T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer - 10

11 Allylglycidylether CAS-nummer: NTP TRK-376 Osborne-Mendel rotter og B6C3F 1 mus af begge køn blev eksponeret for allylglycidylether (mere end 97% rent) ved inhalation i 6 timer dagligt 5 dage ugentligt i 102 eller 103 uger. Næshuletumorer Næshuleadenomer ppm Hanrotter Hunrotter Hanmus Hunmus 0 0/44 0/50 0/49 5 0/46 0/50 0/ /43 3/50 1/50 evidence equivocal No Some equivocal Næshuletumorer: adenomer, planocellulære carcinomer og adenocarcinomer Laveste dosis med effekt: 10 ppm på mus. Kræftincidens: 6%. Daglig dosis i eksponeringsperioden: 6 timer x 1,8 l/time x 10 ppm x 114 g/mol/24,45 x 1/1000 x 5/7 = 0,36 mg/dag Dosis pr kg bw: 0,36 mg/dag/ 0,03 kg/mus =12 mg/kg/dag T25 værdi: 12 mg/kg/dag x (102/104) 2 x (25/7) = 48 mg/kg bw/dag Allylglycidylether er således et K2 carcinogen 11 - T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer

12 2,2-BIS(BROMMETHYL)PROPAN-1,3-DIOL CAS-nummer: Pentaerythritol dibromide 2,2-Bis(brommethyl)propan-1,3-diol (Vol. 77) Grupper med 60 B6C3F 1 hun- og hanmus, blev givet foder med 0, 312, 625 og 1250 mg 2,2-bis(brommethyl)propane-1,2-diol (technical grade FR-1138, der indeholder 78,6% 2,2-bis(brommethyl)propane-1,2-diol) fra seks ugers alder. Fodringen fortsatte i uger. Der var signifikant forhøjet antal tumorer i Harders kirtel, formave og lunger hos behandlede mus af begge køn. Der fandtes forhøjet antal subkutane tumorer hos hunmus (4). Hanmus Dosis mg/kg foder Dosis per dag kg dyr mg/kg mus/dag Harders kirtel tumorer (Harderian gland tumors) 0 0 4/ / / /49 Kræftincidens: 16/50 4/50 = 24 % ved 625 mg/kg foder Daglig dosis i eksponeringsperioden: 70 mg/kg bw/dag. T25 værdi: 70 mg/kg bw/dag x 25/24 = 73 mg/kg bw/dag 2,2-Bis(brommethyl)propan-1,3-diol er altså et K2 carcinogen. T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer - 12

13 Bromdicloromethan CAS nummer: T25: 19,5 mg/kg bw/dag er allerede beregnet af T. Sanner (1) T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer

14 2-Butanonoxim (methylethylketoxime) CAS-nummer: Eksponering af mus CD-1 mus (50/køn/gruppe) blev eksponeret 6 t/dag, 5 dage/uge i 18 måneder ved helkropseksponering for 0, 15, 75, and 375 ppm 2 butanonoxim (faktiske koncentationer var 0, 15 +/- 1, 75 +/- 2, or 374 +/- 10 ppm) (5). Dosis: ppm leveradenomer & - leveradenomer levercarcinomer carcinomer (ml/m3) male female male female male female 0 4/50 0/50 2/50 0/50 6/ /50 0/50 2/50 0/50 13/ /50 1/50 1/50 0/50 11/ /50 3/50 10/50* 1/50 18/50** *P<0,05; **P<0,01 Laveste dosis med signifikant effekt: 375 ppm. Kræftincidens (adenomer & carcinomer): 24% Daglig dosis: 6 timer x 1,8 l/time x 375 ppm x 87 g/mol/24,45 ædelgaskonstant x 1/1000 l/m 3 x 5/7 = 10,29 mg/dag Dosis pr kg: 10,29 mg/dag / 0,030 kg/mus = 343,12 mg/kg bw/dag T25 værdi: 343 mg/kg bw/dag x (18/24) 2 x 25/24 = 201 mg/kg bw/dag Butanonoxim er her et K3 carcinogen Eksponering af rotter F-344 rotter (50/køn/gruppe) blev eksponeret 6 t/dag, 5 dage/uge i 26 måneder via helkropseksponering for 0, 15, 75, and 374 ppm (faktiske koncentrationer 0, 15 +/- 1, 75 +/- 2, og 374 +/- 10 ppm) (5). Dosis: ppm (ml/m 3 ) leveradenomer levercarcinomer leveradenomer & carcinomer hanner hunner hanner hunner hanner 0 0/50 0/50 0/50 0/50 0/ /50 0/50 0/50 0/50 2/ /50 2/50 1/50 0/50 6/50** /50** 4/50 12/50 0/50 27/50** *P<0,05, **P<0,01 T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer - 14

15 Laveste dosis med signifikant effekt: 75 ppm. Kræftincidens: 12 % (adenomer og carcinomer). Daglig dosis i eksponeringsperioden: 6 timer x 6 l/time x 75 x 87/24,45 x 1/1000 x 5/7 = 6,86 mg/dag Pr kg: 6,86 mg/dag/0,5 kg/rotte = 13,7 mg/kg bw/dag T25 værdi: 13,72 x (26/24)2 x (25/12) = 33,6 mg/kg bw/dag Butanonoxim er således her et K2 carcinogen 15 - T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer

16 CCNU (Lomustine) CAS-nummer: N-(chloroethyl)-N -cyclohexyl-n-nitrosourea 1-(2-Chloroethyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosourea Grupper af 30 Wistar han-rotter (alder ikke angivet) blev udsat for intravenøse injektioner hver uge med 1-(2-Chloroethyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosourea. 120 kontroller blev behandlet med bærestof. Ved den højeste dosis afsluttedes injektionerne efter den 7 injektion på grund af toksicitet, medens de andre dyr fik 10 injektioner. Alle dyre blev observerede gennem levetiden (6,7). Behandlingstid 54 uger (36 uger ved højeste dosis) Dosis Per injektion mg/m 3 mg/kg rotte Antal injektioner Total dosis mg/kg rotte Medianen for overlevelse i dage , Total dosis mg/kg rotte Lungetumorer - Adenomas, adenoacanthomas og planocellulære carcinomer 0 1/ / / / /30 Kræftincidens: 4/30 1/120 = 16 % ved 80 mg/kg rotte Daglig dosis i eksponeringsperiode: 80 mg/kg rotte x 1/54 uger x dage = 0,21 mg/kg bw/dag Korrektion for forkortet eksponeringsperiode: 0,21 mg/kg bw/dag x 54/104 = 0,11 mg/kg bw/dag T25 værdi: 0,11 mg/kg bw/dag x 25/16 = 0,17 mg/kg bw/dag Lomustine er altså et K1 carcinogen. T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer - 16

17 Chlorambucil CAS Lægemiddelsstyrelsen: L01AA uger gamle A/J mus af begge køn blev injeceret i.p. med chlorambucil 3 gange ugentligt i 4 uger. Observationsperioden var i alt 39 uger (8). Total dose Mg/kg bw Lungetumorer (adenomer og adenocarcinomer) 0 161/438 9,6 18/ / / /30 Laveste dosis med signifikant effekt: 37 mg/kg bw. Kræftincidens: 49 %. Daglig dosis i eksponeringsperioden : 37 mg/kg bw/28 days = 1,32 mg/kg bw T25 : 37 mg/kg x (4/104)(39/104) x (25/49) = 0,0097 mg/kg bw/dag Chlorambucil er et K1 carcinogen T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer

18 Chloramphenicol CAS-nummer: Der findes ingen relevante studier. T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer - 18

19 Dacarbazin CAS-nummer: fravendte Buffalo hunrotter blev fodret med 500 mg dacarbazin/kg foder i 11 uger og derefter fodret med kontrolfoder i 9 uger (9). Beregnet total dosis mg/rotte bryst adenocarcinomer 0 0/16 0/ /16 5/16 Thymus lymphosarcomer Daglig dosis i eksponeringsperiode: 354 mg/11 uge á 7 dage x 1/0,350 kg = 13,14 mg/kg bw/dag T25 værdi: 13,14 x (11/104) x (20/104) x 25/93,75 = 0,071 mg/kg bw/dag Dacarbazin er altså et K1 carcinogen 19 - T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer

20 Daunomycin CAS-nummer: Sprague-Dawley han- og hunrotter der var dage gamle blev givet enkelt injektion i.v. med 10 mg daunomycin/kg bw. (10). Follow-up 52 uger. Dosis Hanner Hunner Mg/kg brutto wt 0 0/29 5/ /27 18/28 Kræftincidens (hunrotter): 51 % Dosis: 10 mg/kg bw Daglig dosis i hele perioden: 10 mg/kg bw x (1/7 x 104)(52/104) = 0,0069 mg/kg bw/dag T25 værdi: 0,0069 x 25/51 = 0,0034 mg/kg bw/dag Daunomycin er altså et K1 carcinogen T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer - 20

21 1,3-Dichlorpropen CAS-nummer: Mus blev eksponeret ved inhalation 6 timer dagligt, 5 dage ugentligt i 24 måneder (11). Hanmus: ppm mg/m 3 Bronchoalveolære adenomer 0 0 9/ / / /50* Ingen signifikante effekter i hunmus og rotter. Laveste dosis med signifikant effekt: 272 mg/m 3. Kræftincidens: 26 % Total dosis: 6 timer x 1,8 l/time x 272 mg/m3 x 1/1000 l/m3 x 5/7 = 2,10 mg/dag Dosis pr dag/kg bw/dyr: 2,10 mg/dag/0,030 kg/dyr = 69,94 mg/kg bw/dag T25 værdi: 69,94 mg/kg bw/dag x (25/26) = 67,3 mg/kg bw/dag 1,3-Dichlorpropen er således et K2 carcinogen T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer

22 1,6-Dinitropyren CAS-nummer: Syrian golden hamstere blev eksponeret ved intratrakeal administration med 0,5 mg 1,6-dinitropyren en gang om ugen i 26 uger. De blev derefter observeret i 26 uger (12). Total dosis/hamster lungeadenocarcinomer myeloid leukæmi mg Han Hun Han Hun 0 0/10 0/10 0/10 0/ /10 9/10 6/10 6/1 Dosis i eksponeringsperioden: Hanhamstere: 0,5 mg/0,125 kg/hamster/7 dage pr uge = 0,571 mg/kg bw/dag Hunhamstere: 0,5 mg/0,110 kg/hamster/7 dage pr uge = 0,65 mg/kg bw/dag T25 dosis: Handyr: 0,571 mg/kg/dag x (26/104) (eksponeringsperiode) (48/104) (observationsperiode) x 25/100 = 0,0165 mg/kg bw/dag Hundyr: 0,65 mg/kg/dag x (26/104)(48/104) x 25/90 = 0,021 mg/kg bw/dag Dvs at 1,6-Dinitropyren er et K1 carcinogen. T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer - 22

23 Ethylbenzen CAS-nummer: års studie i rotter: Grupper på 50 F344/N rotter af begge køn blev eksponeret for 0, 75, 250, eller 750 ppm ethylbenzen ved inhalation 6 timer dagligt, 5 dage ugentligt i 104 uger (13). Tumor incidens: Dose Hanrotter Hunrotter Ppm Renal tubule adenoma and carcinoma (standard and extended combined) 0 3/50 0/ /50 0/ /50 1/ /50 8/49 Dosis med signifikant effekt: 750 ppm. Kræft incidens: 36% (hos hanrotter) Daglig dosis pr kg: 6 timer x 6 l/time x 750 ppm x 106 g/mol/24,45 m3/mol x 1/1000 l/m 3 x 5/7 x 1/0,5 kg/dyr = 167 mg/kg bw/dag T25 værdi: 167 mg/kg bw/dag x 25/36 = 116 mg/kg bw/dag. Ethylbenzen er altså et K3 carcinogen 23 - T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer

24 Hexacloroethan Cas-nummer: T25: 244 mg/kg bw/dag er allerede beregnet af T. Sanner (1). Hexacloroethan er altså et K3 carcinogen T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer - 24

25 Isopren CAS-nummer: års studie i rotter Grupper af 50 han og hun F344/N rotter blev eksponeret for 220, 700, og ppm isopren ved inhalation 6 timer dagligt, 5 dage om uge, i 105 uger (14). Hanrotter Brystfibroadenomer og nyretubuliadenomer Dosis carcinomer 0 2/50 2/ /50 4/ /50 8/ /50* 15/50 Signifikant effekt ved ppm. Kræftincidens: 38% Daglig dosis pr kg bw: 6 timer x 6 l/time x x 68/24,45 x 1/1.000 x 5/7 x 1/0,5 kg = mg/kg bw/dag T25: mg/kg bw/dag x 25/36 = 695 mg/kg bw/dag Hvis T25 beregnes ud fra 700 ppm med en kræftincidens på 10 % er T mg/kg bw/dag. Isopren er derfor et K3 carcinogen T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer

26 Melphalan CAS-nummer: kvinder blev behandlet med melphalan som behandling for ovariekræft (15). 12 kvinder havde fået mindst 800 mg melphalan 39 kvinder havde fået mg melphalan Melphalanen blev doseret over 22 måneder. Af disse udviklede 6 leukæmi efter behandlingen. Kræftincidens: Laveste dosis: 950 gange højere end baggrundsbefolkningen : 5,225 % Højeste dosis: gange højere end baggrundsbefolkningen: 19,8 % Beregningsgrundlag: 800 mg melphalan Dosis i eksponeringsperioden: 800 mg/667 dage x 1/65 kg = 0,0185 mg/kg/dag Korrektion for at opfølgningsperioden er gennemsnitligt 4,8 år: 0,0185 x 4,8/75 = 0,00118 mg/kg bw/dag. T25 værdi: 0,00118 mg/kg bw/dag x 25/19,8 = 0,0015 mg/kg bw/dag. Melphalan er altså et K1 carcinogen T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer - 26

27 Mitomycin CAS-nummer: Data for mitomycin er utilstrækkelige for beregning af potens T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer

28 Myleran (Busulfan) CAS-nummer: ,4 - Butanediol, dimethanesulfonate I et dobbelt-blindet studie af cytotoxiciteten af kemoterapi med busulphan eller cyclophosphamid hos patienter, som har fået fjernet bronkialt carcinom, blev langtidseffekterne af disse to cytostatika også studeret. Fire af de 243 patients som fik busulphan udviklede leukæmi, sammenlignet med ingen af de 234, der blev behandlet med cyclophosphamid og ingen af de 249 der fik placebo. Ingen af de fire patienter fik strålebehandling eller cytotoksisk kemoterapi før leukæmien blev diagnosticeret og alle fire var blandt de 19 patienter, der udviklede pancytopenia mens de tog busulphan, fem til otte år før leukæmien blev diagnosticeret. Dette tyder på at busulphan er leukaemogen, selvom virkemåden er uvis (16). 726 patienter med bronkiolære carcinoma blev tilfældigt fordelt I tre grupper som modtog daglig behandling med busulfan (243), cyclophosphamid (234) eller placebo (249). Tabletter blev indtaget oralt. I 10 dage: 8 tabletter/dag*0,5 mg busulfan/tablet eller 25 mg cyclophosphamid/tablet Efter 10 dage, 6 tabletter/dag Efter 11 måneder, 3 tabletter/dag Gennemsnitlig total dose for busulfan gruppen: 514 mg busulfan. Gennemsnitlig busulfan behandlingsperiode: 453 dage. Opfølgningstiden var 9 år. Antal overlevende patienter (år) (0) start Placebo Busulfan series Leukæmi placebo 0/249 cyclophosphamide 0/234 busulfan 4/243 Kræftincidens: 1,6 % Daglig dosis i eksponeringsperiode: 514 mg/453 dage/70 kg/person = 0,016 mg/kg bw/dag. T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer - 28

29 Som approximation antages det at opfølgningsperioden er 9 år for alle patienter. Daglig dosis i hele perioden: 0,016 mg/kg bw/dag x (9/75 år) x (25%/1,6 %) = 0,03 mg/kg bw/dag. Myleran er et K1 carcinogen. Førsøg med mus Female RF hunmus, 10 uger gamle, fik fire injektioner i halevenen med 12 mg/kg Myleran i 14-d intervaller (36 dages behandling). De blev fulgt indtil naturlig død. Livslængden var forkortet hos de behandlede mus. Gennemsnitlig levetid var 511 dage for de eksponerede mus og 632 dage for kontrolmusene (17). Kumuleret dosis Ovarietumorer Thymuslymphomer Mg/kg % af 30 d overlevende mus med tumor 0 20% 10% 48 45% 35% Kræftincidens: 25 % Daglig dosis i eksponeringsperioden: 48 mg/kg/36 dage: 1,33 mg/kg bw/dag. Korrektion for kort eksponeringstid: 1,33 mg/kg bw/dag x (5,1/104) = 0,065 mg/kg bw/dag Myleran er et K1 carcinogen T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer

30 Nitromethan CAS-nummer: Årigt studie med rotter Grupper af 50 han rotter og 50 hun rotter blev eksponeret for 0, 94, 188, or 375 ppm nitromethan ved inhalation, 6 timer dagligt, 5 dage ugentligt i 103 uger (18). Patologiske fund: Incidensen af fibroadenoner i mammary gland fibroadenoma, fibroadenoma, adenoma, og carcinoma (kombineret) var signifikant forøget hos hunrotter i grupperne doseret med 188 and 375 ppm. F344/N Hunrotter Dose mammary gland fibroadenoma and fibroadenoma, adenoma, or carcinoma (kombinert) ppm 0 21/ / / /50 Laveste dosis med effekt: 188 ppm. Kræftincidens: 26% Daglig dosis: 6 timer x 6 l/time x 188 ppm x 63 g/mol/24,45 ædelgaskonstant x 1/1.000 l/m 3 x 5/7 x 1/0,35 kg/rotte = 35,5 mg/kg/dag Dosis i hele perioden: 35,5 mg/kg bw/dag x (103/104)2 = 34,9 mg/kg bw/dag T25 værdi: 34,9 x 25/26= 33,6 mg/kg bw/dag Nitromethan er altså et K2 carcinogen T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer - 30

31 2-årigt studie med mus. Grupper på 50 hanmus og 50 hunmus blev eksponeret for 0, 188, 375, or 750 ppm nitromethan ved inhalation, 6 timer dagligt, 5 dage ugentligt i 103 uger. Patologiske fund: Incidensen af Harders kirteladenomer og kombinert adenomer og carcinomer var signifikant forøget hos mus eksponeret for 375 og 750 ppm sammenlignet med kontrolgruppen. Incidensen af harderian gland carcinoma var også let forøget hos hunner og hanner eksponeret for 375 og 750 ppm sammenlignet med kontrolgruppen. Female B6C3F 1 mice Dose Male B6C3F 1 mice Dose Harders kirteladenomer og carcinomer ppm 0 6/ / / /50 harderian gland adenomas and carcinomas ppm 0 10/ / / /50 Laveste dosis med signifikant effekt: 375 ppm. Kræftincidens: 30% (hanmus). Daglig dosis: 6 timer x 1,8 l/time x 375 ppm x 63 g/mol/24,45 ædelgaskonstant x 1/1.000 l/m 3 x 5/7 x 1/0,030 kg/mus = 248 mg/kg bw/dag T25 værdi: 248 mg/kg bw/dag x (103/104)2 x 25/30 = 203 mg/kg bw/dag. Her er Nitromethan et K3 carcinogen T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer

32 1-Nitropyren CAS-nummer: Tredive 30-dage gamle CD hunrotter fik gavage en gang ugentligt i otte uger med 1-NP. Det blev givet som 50 µmol/rotte/uge i 0.5 ml trioctanoin med en totaldosis af 400 umol/rotte. 41 uger efter den sidste dosering blev rotterne aflivet. I de 1-NP-behandlede rotter sås primært godartede tumorer. 30 kontrolrotter blev behandlet med bærestoffet. Samlet dosis var 400 µmol (99 mg) (19). C16-H9-N-O2; mw=247 Total dosis pr rotte Dose rotter med brystfibroadenom Mg 0 0/ /30 Kræftincidens: 33% Daglig dosis i eksponeringsperioden: 99 mg/8 uger a 7 dage/0,025 kg = 70,71 mg/kg bw/dag Korrektion for kort eksponeringsperiode og opfølgningsperiode: 70,71 mg/kg bw/dag x (8/104)(41/104) = 2,14 mg/kg bw/dag 1-Nitropyren er derfor et K2 carcinogen. T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer - 32

33 p-cresidin CAS-nummer: METHOXY-5-METHYLANILINE p-cresidin blev givet i foderet i to forskellige koncentrationer til to grupper af 50 hanner og 50 hunner af både rotter og mus. Foder koncentrationerne var henholdsvist 0,5 % og 1 % af foderet for rotter. Lav dosis doserede mus blev givet mg/kg foder i 21 uger og mg/kg foder i 83 uger. Høj dosis mus blev fodret med mg/kg i 21 uger og mg/kg i 71 uger (hanner) eller 83 uger (hunner). De tid-vægtede gennemsnitlige koncentrationer givet til lav-dosis doserede hanner, lav dosis doserede hunner, høj dosis hanner og høj dosis hun mus var henholdsvis 0,22, 0,22. 0,46, og 0,44 % (20). Alle doserede dyr, med undtagelse af de højt doserede hanmus, fik p-cresidin i foderet i 104 uger og blev observeret i op til to ekstra uger. Alle højt doserede hanmus var døde ved udgangen af uge 92. I doserede rotter af begge køn var der signifikant forøget forekomst af blærecarcinomer og lugtesanseorganneuroblastomer blev observeret. Der var også signifikant forøget incidens af neoplastiske levernoduler, hepatocellulærecarcinomer, eller blandet hepatocellulære- og cholangiocarcinomer. Både hos han og hun mus var der signifikant forøget forekomst af blærecarcinomer. Der var også forøget forekomst af leverkræft hos de doserede hunmus. Under de anvendte forsøgsbetingelser, var p-cresidin kræftfremkaldende hos Fischer 344 rotter og B6C3F 1 mus. Fodringsforsøg med rotter: Køn Dose Blærekræft Mg/kg diet Hunner 0 0/47 Hanner 0 0/48 Hunner /49 Hanner /48 Hunner /46 Hanner /47 Signifikant effekt ved 5000 mg/kilo foder for hunrotter. Kræftincidens: 63 % Daglig dosis i eksponeringsperioden: 0,0175 g/dag x 5000 mg x 1/0,350 kg/rotte = 250 mg/kg bw/dag T25 værdi: 250 mg/kg bw/dag x (106/104) x 25/63 = 101 mg/kg bw/dag p-cresidin er altså lige på grænsen mellem K2 og K3 carcinogen. Foderforsøg med mus: 33 - T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer

34 Køn Dosis Blærekræft Mg/kg foder Hun 0 0/45 Han 0 0/50 Hun /46 Han /42 Hun /46 Han /31 Signifikant effekt ved mg/kg foder for både han og hunmus. Kræftincidens hos hanmus: 95%. Daglig dosis i eksponeringsperioden: 0,0036 kg x mg/kg x 1/0,030 kg/mus = 264 mg/kg bw/dag T25 værdi: 264 mg/kg/dag x (106/104) x 25/95 = 70,8 mg/kg bw/dag. p-cresidin er altså her et K2 carcinogen. T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer - 34

35 Thiotepa CAS-nummer: Seks til otte uger gamle han og hun A/He mus (18-20 g) fik 12 i.p injektioner (3/uge) of thiotepa eller bærestof i 4 uger og blev aflivet 24 uger efter første injektion. Bærestof: Tricapylin 2094 (21). Akkumuleret dosis Lungetumorer g/mouse 0 48/80 0,019 11/20 0,047 20/20 0,094 16/20 Dosis med signifikant effekt: 47 mg/mus. Kræftincidens: 40% Daglig dosis i eksponeringsperioden: 47 mg/0,025 mg/mus/28 dage = 67 mg/kg bw/dag Daglig dosis: 67 mg/kg bw/dag x (4/104) x (24/104) = 0,60 mg/kg bw/dag T25 værdi: 0,60 mg/kg bw/dag x 25/40 = 0,37 mg/kg bw/dag Thiotepa er altså et K1 carcinogen 35 - T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer

36 2,3,4-Trichlor-1-buten CAS-nummer: Ingen tilgængelige brugbare data. Ingen data i de offentlige databaser. T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer - 36

37 1,2,3-Tricloropropane Cas-nummer: T25: 1,2 mg/kg bw/dag er allerede beregnet af T. Sanner. (1) T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer

38 4-Vinylcyclohexen CAS-nummer: Vinylcyclohexen blev givet ved oral gavage i majsolie til F344/N rotter og B6C3F 1 mus af begge køn i doser af 200 og 400 mg/kg i 103 uger. Under disse omstændigheder var der utilstrækkelige data for han og hun rotter samt for hanmus på grund af omfattende og tidligt forekommende dødelighed ved højeste dosis eller ved begge doser og pga. manglende carcinogen effekt. Der var tydelig evidens for kræftfremkaldende effekt af 4-vinylcyclohexen for hunmus ved en markant forøget forekomst af ovarie neoplasma ved begge doser. (22). Forekomsten af ovarie neoplasmer var signifikant forøget (P<0.01). I begge grupper af doserede hunmus (blandede tumorer, benign: 0/49; 25/48, 52%; 11/47, 23%; granulosa cell tumor og carcinoma [kombineret]: 1/49, 2%; 10/48, 21%; 13/47, 28%). B6C3F 1 female mice Vinylcyclohexen blev doseret i majsolie ved gavage 5 dage ugentligt med doser af 0, 200, eller 400 mg/kg body weight til grupper af 50 F344/N rotter og B6C3F 1 mus af begge køn. Opfølgningstid 2 år. Dosis Ovarie: Granulosacell tumorer og Mg/kg body wt*5d*103 w carcinomer kombineret 0 1/ / /47 Laveste dosis med signifikant effekt: 200 mg/kg bw. Kræftincidens: 19 % Dosis i eksponeringsperioden: 5/7 dage x 200 mg/kg bw =142,8 mg/kg bw/dag Total eksponering: 142,8 mg/kg/dag x (103/104) = 141,5 mg/kg bw/dag T25 værdi: 141,5 x 25/19 = 186 mg/kg bw/dag. 4-Vinylcyclohexene er altså et K3 carcinogen. T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer - 38

39 REFERENCE LISTE 1. Sanner,T., Dybing,E., Willems,M.I., and Kroese,E.D. (2001) A simple method for quantitative risk assessment of non-threshold carcinogens based on the dose descriptor T25. Pharmacol Toxicol, 88, Dybing,E., Sanner,T., Roelfzema,H., Kroese,D., and Tennant,R.W. (1997) T25: a simplified carcinogenic potency index: description of the system and study of correlations between carcinogenic potency and species/site specificity and mutagenicity. Pharmacol Toxicol, 80, Casazza,A.M., Bellini,O., Formelli,F., Giuliani,F., Lenaz,L., and Magrini,U. (1977) Tumors and dental and ocular abnormalities after treatment of infant rats with adriamycin. Tumori., 63, National Toxicology Program (1996) Toxicology and Carcinogenesis Studies of 2,2- Bis(Brommethyl)-1,3-Propanediol (FR-1138) (CAS No ) in F344/N Rats and B6C3F 1 Mice (Feed Studies).Technical Report Series No. 452National Toxicology Program, NIH Publication No , Research Triangle Park, NC 5. Newton,P.E., Wooding,W.L., Bolte,H.F., Derelanko,M.J., Hardisty,J.F., and Rinehart,W.E. (2001) A chronic inhalation toxicity/oncogenicity study of methylethylketoxime in rats and mice. Inhal Toxicol, 13, Eisenbrand G and Habs M (1980) Chronic toxicity and carcinogenicity of cytostatic N- nitroso(2-chloroethyl)ureas after repeated intravenous application to rats. In Holmstedt,B.L.R.M.M.a.R.M. (ed.) Mechanisms of toxicity and hazard evaluation. Elsevier/North-Holland Biomedical Press, Amsterdam, pp Habs M (1980) Experimentelle Untersuchungen zur carcinogene Wirkung Zytostaticher Arzneimittel. Medical Faculty of Heidelberg. 8. Shimkin MB, Weisburger JH, Weisburger EK, Gubareff N, and Suntzeff V (1966) Bioassay of 29 alkylating chemicals by the pulmonary-tumor respnse in stain A mice. J Natl Cancer Inst, 36, Beal,D.D., Skibba,J.L., Croft,W.A., Cohen,S.M., and Bryan,G.T. (1975) Carcinogenicity of the antineoplastic agent, 5-(3,3-dimethyl-1-triazeno)-imidazole-4-carboxamide, and its metabolites in rats. J Natl Cancer Inst, 54, Buccarelli E (1981) Mammary tumor induction in male and female Sprague-Dawley rats by adriamycin and daunomycin. J Natl Cancer Inst, 66, Lomax,L.G., Stott,W.T., Johnson,K.A., Calhoun,L.L., Yano,B.L., and Quast,J.F. (1989) The chronic toxicity and oncogenicity of inhaled technical-grade 1,3-dichloropropene in rats and mice. Fundam.Appl Toxicol, 12, Takayama,S., Ishikawa,T., Nakajima,H., and Sato,S. (1985) Lung carcinoma induction in Syrian golden hamsters by intratracheal instillation of 1,6-dinitropyrene. Jpn.J Cancer Res, 76, National Toxicology Program (1999) Toxicology and Carcinogenesis Studies of Ethylbenzene (CAS No ) in F344/N Rats and B6C3F 1 Mice (Inhalation Studies).Technical Report Series No. 466National Toxicology Program, NIH Publication, Research Triangle Park, NC, USA 14. National Toxicology Program (1999) Toxicology and Carcinogenesis Studies of Isoprene (CAS No ) in F344/N Rats (Inhalation Studies).Technical Report Series No. 452National Toxicology Program, NIH Publication No , Research Triangle Park, NC, USA 15. Einhorn,N., Eklund,G., Franzen,S., Lambert,B., Lindsten,J., and Soderhall,S. (1982) Late side effects of chemotherapy in ovarian carcinoma: a cytogenetic, hematologic, and statistical study. Cancer, 49, T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer

40 16. Stott,H., Fox,W., Girling,D.J., Stephens,R.J., and Galton,D.A. (1977) Acute leukaemia after busulphan. Br Med J, 2, Conklin,J.W., Upton,A.C., and Christenberry,K.W. (1965) Further observations on late somatic effects of radiomimetic chemicals and x-rays in mice. Cancer Res, 25:20-8., National Toxicology Program (1997) Toxicology and Carcinogenesis Studies of nitromethane (CAS No ) in F344/N Rats and B6C3F 1 Mice (Inhalation Studies).Technical Report Series No. 461National Toxicology Program, US Dept. of Health and Human Services, NIH, Bethesda, USA 19. el Bayoumy,K., Chae,Y.H., Upadhyaya,P., Rivenson,A., Kurtzke,C., Reddy,B., and Hecht,S.S. (1995) Comparative tumorigenicity of benzo[a]pyrene, 1-nitropyrene and 2- amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine administered by gavage to female CD rats. Carcinogenesis, 16, National Cancer Institute (1979) Bioassay of p-cresidine for possible carcinogenicity (CAS No )), Carcinogenesis Technical Report Series No. 142.DHEW Publication No National Cancer Institute, US Dept. of Health, Education, and Welfare, DHEW, Bethesda, USA 21. Stoner,G.D., Shimkin,M.B., Kniazeff,A.J., Weisburger,J.H., Weisburger,E.K., and Gori,G.B. (1973) Test for carcinogenicity of food additives and chemotherapeutic agents by the pulmonary tumor response in strain A mice. Cancer Res, 33, National Toxicology Program (1986) Toxicology and Carcinogenesis Studies of 4- vinylcyclohexene (CAS No ) in F344/N Rats and B6C3F 1 Mice (Gavage Studies). Technical Report Series No. 303National Toxicology Program, US Dept. of Health and Human Services, NIH, Bethesda, USA T-25 beregninger for 25 kræftfremkaldende stoffer - 40