Screening af C. Prostata ved brug af PSA og DRE i almen praksis i forbindelse med et generelt screeningsprogram nedbringer det dødeligheden?

Screening af C. Prostata ved brug af PSA og DRE i almen praksis i forbindelse med et generelt screeningsprogram nedbringer det dødeligheden? af Thomas Olsen og Kenny Birk Bøtcher Forskningshold 4 Forskningstræningsopgave i hoveduddannelsen til Almen Medicin Oktober 2008 Vejleder - Morten Bondo Christensen

Indledning Screening af C. Prostata ved brug af PSA og DRE i almen praksis i forbindelse med et generelt Prostatacancer (PC) er kendt som en sygdom man dør med og ikke nødvendigvis en sygdom, man dør af (1). Sygdommen har en stigende incidens på op mod 60 % indenfor de sidste 10år. Dette kan skyldes dels bedre diagnosticering og øget aktivitet fra sundhedssystemets side, samt øget bevågenhed fra interesse grupper såsom patientforeninger m.h.p. pres på systemet med krav om undersøgelse. Der foreligger dog også undersøgelser, der antyder, at der er en reel øget forekomst af sygdommen i befolkningen(2). PC er en udbredt cancerlidelse og er den næst hyppigste cancerform forekommende i EU hos mandlige patienter. PC er i Danmark den trejde hyppigste cancerlidelse blandt mænd. Tal fra Sundhedsstyrelsen viser 2.420 nye tilfælde i 2003 og 2033 anmeldte tilfælde i 2002. Dødeligheden har næsten været konstant med ca. 1000 dødsfald af sygdommen årlig i DK (3). I år 2000 forelå 1080 dødsfald, hvilket svarer til en mortalitetsincidensrate på ca. 50 %. Udviklingen af PC har ingen klar ætiologi. Sygdommen antages at være multifaktoriel. Undersøgelser har vist at flytter man fra lavrisiko områder til højrisikoområder, så stiger risikoen for udvikling af klinisk manifest PC. Der ses fx. en 15 gange så stor forekomst af PC i USA i forhold til fx. Japan(4). Figur 1: Alders standardiserede incidens og mortalitetsrater i forskellige lande. (4) Incidensen af PC er stærkt stigende med alderen om end klinisk sygdom er sjældent før 50 års alderen. Man ved i dag at alder er den ætiologiske faktor der spiller mest ind på udvikling af PC. Arvelighed spiller også en rolle, hvis man har en slægtning i første direkte led med PC, så stiger risikoen for udvikling af sygdommen med en faktor 2 (1). Findes der 2 eller flere med PC af første grads slægtninge, vil dette medføre en faktor 5-11 for udvikling af PC(1) i forhold til baggrundsbefolkningen. Carter el. al fandt, at 9 % af PC, er hos familiære disponerede(5). 1

Race spiller også ind, da det viser sig såfremt man er af afrikansk afstamning ses her en øget risiko for udvikling af PC. En undersøgelse viser en øget forekomst af PSA over 4 ng/ml hos sorte mænd (36-60 %) end hos hvide mænd (25-30 %) (6). Hvilket har resulteret i at nogle forslår screening hos sorte mænd fra 40 års alderen. Figur 2: Incidens- og mortalitetsrater for hvide og sorte mænd fordelt på alder. Sorte kasser er sorte mænd, og hvide kasser er hvide mænd(6). Potentiel kurabilitet for PC er i dag mulig, når det gælder tidlig lokal PC. Efter radikal prostatektomi vil 60 % opnå recidivfri overlevelse på 10 år eller mere(2). For mere dissemineret PC er prognosen væsentlig dårligere, her findes en gennemsnitlig overlevelse på tre år. Prostata cancer er en meget langsomt voksende cancerform modsat så mange andre kræft former. Oftest tager det flere dekader for sygdommen manifesterer sig klinisk. Ca. 75 % af tilfældene ses canceren voksende i den perifere zone af kirtlen som transformeret epithel celler. Den perifere del er den del, der er tilgængelig for digital rectaleksploration (DRE). På den anden side er den også den del, der ligger væk fra urinvejene, hvorfor tidlige symptomer ikke inkluderer hæmaturi etc. Histologisk set er PC den mest prævalente forekomne cancerform i verden. 1/3 af alle mænd over 50 år vil have histologisk forandringer i deres prostata. 42 % vil udvikle PC i histologi, kun ca. 3 % vil dø af det(1). Det er klart at der findes en meget stor del af mænd med histologiske PC, der aldrig vil nå at udvikle klinisk manifest PC. Det interessante er, at kunne finde de mænd, der netop vil udvikle den kliniske PC og behandle disse. Prostata cancer, kan i lighed med andre cancerer opdeles efter TNM systemet alt efter deres malignitetsgrad, dvs. jo lavere differentieret histologien er, jo større spredning der er i form af spredning til lymfeglandler og egentlig fjern metastasering jo mere malign er canceren. Prostata canceren har imidlertid også sin egen inddeling, Gleason scoren, der er særlig for sygdommen, idet den inddeles i ti graderinger, hvor man ser øget malignitet jo højere gradering, med niveau 8-10 som de høje maligne former(7). I dag forgår udredningen af PC i Danmark, på baggrund af, de af Dansk Urologisk Selskabs rekommandationer. 2

Dansk Urologisk Selskab har for nyligt i år udtalt til Sundhedsstyrelsen at asymptomatiske mænd ikke bør screenes. Hos mænd med symptomer på PC, anbefales undersøgelse med såvel prostata specifikt antigen (PSA) som rektaleksploration (DRE). Ved forhøjet PSA (> 4,0 ng/ml) eller suspekt palpationsfund rekommanderes yderligere udredning med TRUS med mulighed for prostatabiopsier. Endvidere anbefales årlig PSA måling hos mænd med mindst to 1.leds slægtninge med PC som konsekvens af den massivt forøgede risiko hos sådanne familiært disponerede individer(8). Men kan mortaliteten bringes ned for denne ikke ubetydelige kræftsygdom, hvis man, som nogen argumenterer for, indfører en generel screening af asymptomatiske mænd over en hvis alder og måske med øvrige modifikationer i henhold til sygdommens natur? Formål Formålet med denne opgave er, på baggrund af en litteratursøgning og en gennemgang af den fundne litteratur, at belyse om Prostataspecifikt Antigen (PSA) og digital rektal eksploration (DRE) som screeningsværktøjer til diagnosticering af prostatakræft hos asymptomatiske mænd i almen praksis, kan nedbringe mortaliteten af samme?. Det er naturligvis også interessant at vurdere andre forhold, der er relevante ved en vurdering af, om man skal indføre et screeningsprogram for PC (ex. overdiagnosticering med den medfølgende risiko for komplikationer ved biopsitagningen og den medfølgende overbehandling) - men det falder udenfor formålet med denne opgave. Metode Nærværende opgave er en oversigtsartikel baseret på et litteraturstudium af tilgængelige artikler på de amerikanske databaser Pubmed (www.pubmed.gov) og Cochrane database of Systematic Reviews; samt søgning på hjemmesiderne for henholdsvis den danske sundhedsstyrelse (www.sst.dk), ugeskrift for læger (www.laeger.dk) og dansk urologisk selskab (www.urologi.dk). Endvidere er der håndsøgt i de artikler der er fundet ved søgning i de elektroniske databaser. Der er i PubMed søgt med brug termerne: PSA, DRE, ERSPC, PLCO og prostate cancer. Derudover er der søgt på forskellige forfatternavne. Kun engelsk og dansk sproget litteratur blev anvendt. Vi har i fællesskab udvalgt artiklerne ud fra kriterierne: 1. relevans for emnet, i første omgang på baggrund af overskrifter og abstracts; og siden på baggrund af gennemlæsning. 2. højest mulig evidens, i følgende rangorden: metaanalyser, randomiserede undersøgelser, case-kontrol og kohorte undersøgelser og endelig leder artikler og guidelines. I forbindelse med beskrivelsen af case-kontrol undersøgelser opgøres OR således at intervallet 0,0 1,0 viser en gavnlig effekt af screening, dvs. ratioen for at dø af prostata cancer sammenlignet mellem grupperne screenet og ikke screenet. 3

Sikkerhedsintervaller opgivet i opgaven i parentes vil alle være med 95% sikkerhedsgrænser, medmindre andet er anført. Ved usikkerhed om oversættelsen af engelske termer anføres disse ligeledes i parentes. Resultater Der er i dag tre etablerede metoder til mulig påvisning og diagnosticering af PC, før biopsi er påkrævet. Disse er DRE, transrectal ultralydsscanning (TRUS) og måling af PSA. DRE er en hurtig, nem og billig metode. Den er stort set uden gener for patienten. Metoden har dog væsentlige begrænsninger idet en cancer med lille volumen og centralt beliggenhed ikke nås. TRUS analyserer kirtlens ekkomønster med beregning af volumenstørrelsen. Metoden er i forhold til DRE og PSA mere pålidelig, men også betydelig mere krævende og økonomisk tungere end DRE. Patienten må påregne mulig forbigående smerte, rectalblødning, hæmospermi samt evt. hæmaturi. PSA er et glykoprotein produceret i prostata. Det er et vævs specifikt og ikke et tumorspecifikt protein. Det er påvist, at der findes PSA i kvinder om end produceret i nærmest ikke eksisterende størrelse. Man ved i dag at sandsynligheden for at have en PC stiger jo højere PSA er. Der findes dog faktorer, der kan give en forhøjet PSA uden det betyder, at man har en PC. Disse faktorer er Benign prostata hypertrofi(bph), akut eller kronisk prostatitis, prostata massage, kirurgi i området, TRUS, urinretention, alder og cystitis(9). Blandt mænd med BPH vil mellem 21%-47% have en PSA højere end 4,0 ng/ml. PSA måles i serum som ng/ml. Det er indtil videre normalt accepteret at der foreligger en normal PSA hvis værdien er under 4.0 ng/ml. Denne cutoff værdi blev fastlagt i 1986 på baggrund af et studie inkluderende 6630 mænd i alderen 50-74 år. Efterfølgende studier har dog påvist at man kan have en PC med en PSA under 4 ng/ml. Fx påviste Prostate Cancer Prevention Trail(PCPT), at 15 % af mænd med en serum værdi under 4.0 ng/ml havde en PC. Ud af disse havde 25 % en PC med en Gleason score på 7 og over(10). I betænkningen om prostatacancer fra juni 2005 nævner forfatterne, at sensitiviteten og specificiteten for PC af en forhøjet PSA over 4,0 ng/ml, ligger i intervallet 89%-98% for sensitiviteten og 33%-47% for specificiteten.(11). Forskellige måder er forsøgt for at hæve specificiteten og sensitiviteten PSA som metode for påvisning af PC. En del studier har forsøgt at belyse PSA som diagnostisk metode fra andre vinkler ved fx opdeling af aldersspecifikke niveauer, PSA i relation til prostatas volumen. En anden måde er PSA-Velocity, hvor man måler PSA som funktion af tiden. Carter el al. fandt stigning på over 0,75 ng/ml pr. år som signifikant associeret med PC. Det viser sig dog, at foreløbige resultater fra det igangværende store europæiske randomiseret studie, ERSPC, viser ikke at kunne genfinde disse resultater(12)(13). 4

Da PSA findes i både frit(fpsa) og complexbundet(cpsa) form, har dette også givet mulighed for studier der undersøger om en fpsa/total PSA (tpsa) ratio ændring kunne være associeret til PC. Nogle studier har vist at det er brugbart til at differentiere mellem PC og BPH. Man ser at fpsa/tpsa ratioen er lavere ved PC og højere ved BPH.(14), dog er det svært at differentierer mellem prostatitis og BPH ved denne test. Litteraturen vedr. screening for prostatakræft med DRE og PSA er righoldig. PSA som screeningsværktøj har eksisteret i mere end 20 år, DRE endnu længere og c. prostata er som det er nævnt i indledningen en udbredt og betydelig kræftsygdom. Dette har givet mulighed for mange kohorte opgørelser af case-kontrol typen (15). I disse studier opgøres forskellen i niveauet af screening mellem syge og matchede kontroller. Der findes ikke samlede opgørelser over disse studier, men i vores gennemgang synes de nyeste case-kontrol studier at pege mest i retning af en gavnlig effekt af screening på den c. prostata specifikke mortalitet; også når man korrigerer for confounderer. Således fandt man i et studie fra Canada (16) en OR på 0,65 (0,45-0,93). Her havde man i et område ved Ontario sammenlignet 236 cases med 462 kontroller af samme alder og med samme geografi. Man indsamlede journaldata og data fra et spørgeskema. 24,6 % i case gruppen og 27,3 % i kontrol gruppen blev PSA screenet. Odds ratioen blev udelukkende beregnet ud fra niveauet af PSA screening, idet man ikke fandt signifikante forskelle i DRE screeningsniveauet de to grupper imellem. Af øvrige mulige confounderer fandt man ingen signifikante forskelle i socioøkonomisk status, etnicitet, kost indtag, erhvervsvalg og BPH niveau. I et amerikansk studie fra 2007 (17), opgjorde man journalerne fra 74 cases og 192 kontroller per case fundet som levende mænd i samme geografiske område, uanset om de havde prostata cancer eller ej. Man registrerede DRE og PSA screeninger foretaget fra 0-5 år før diagnose datoen. Her fandtes en OR på 0,35 (0,17-0,71), efter at man havde korrigeret for confounderer i form af uddannelses niveau, alder og hvor lang tid de var blevet fulgt. Men der findes også nyere case-kontrol studier der peger i en anden retning. Ligeledes i 2007 opgjorde man i New Jersey (18) screeningsniveauet af PSA hos 380 personer der døde af c. prostata i årene 1989 til 1999 og matchede dem 1:1 med kontroller af samme alder, race, uddannelsesniveau og mulighed for at få udført screeningen (time of avalilability of exposure to PSA screening). Der var ingen opgørelse af DRE screeningen af patienterne og kontrollerne. I New Jersey blev henholdsvis 23,2 (case) og 21,8 % (kontrol) screenet. OR 1,09 (0,76-1,6) og således fandtes ingen signifikant virkning af screening for c. prostata; men altså heller ingen signifikant forøgelse af prostata cancer mortaliteten pga. screening. Endelig fandt man i en undersøgelse på 10 Veterans Affairs medical centre i New England (19) blandt 501 patienter med adenocarcinom i prostata og tilsvarende antal kontroller, matchet for alder og hospital (medical center), en OR på 1,13 (0,63-2,06). I den endelige analyse tog man desuden hensyn til race og comorbiditet. Men også her var der en relativ lille andel af både kontroller og cases der var blevet screenet. 5

Det samlede billede af case-kontrol studierne er således modstridende; og pga. den øgede risiko for confounding og for underestimeringen af den sande RR for død pga. c. prostata ved screening med DRE og PSA (20), må man lede videre og forsøge at afgøre spørgsmålet ved egentlige randomiserede undersøgelser. I en Cochrane analyse fra 2006 (21) gennemgås de tilgængelige randomiserede undersøgelser i en metaanalyse. I metaanalysen blev medtaget alle randomiserede undersøgelser der involverede screening ved PSA, DRE og TRUS. Der var ingen begrænsninger på sprog og der blev søgt i en lang række forskellige databaser. Udvælgelsen blev foretaget uafhængigt af flere af forfatterne til analysen og den skete ud fra kriterierne om randomisering, allokering, blinding, komplet opfølgning og om der var analyseret efter intention to screen princippet i artiklerne. Endelig vurderedes undersøgelserne ud fra deltagernes sammensætning og hvilke screeningsmetoder der blev brugt. Ud af 99 artikler, der blev nærmere gennemgået, fandtes kun to undersøgelser der opfyldte kriterierne, og det kun delvist, et canadisk fra staten Quebec (22) og et svensk (23). I begge studier udførtes en DRE og PSA. Ved en PSA over henholdsvis 3,0 og 4,0 ng/ml udførtes en TRUS. Studiet fra Quebec blev beskrevet som havende høj bias pga. en ublindet opgørelse, mange der skiftede randomiserings gruppe undervejs (cross over) og manglende analyse efter intention to screen, idet patienterne blev opgjort efter den konkrete screening de gennemgik og efter randomiseringsgruppe. Resultatet viste en RR for død af c. prostata på 0,39 (0,19-0,65, med 95 % sikkerhedsinterval) for de screenede. Men i Cochrane analysen udførtes en opgørelse efter intention to screen, og her fandtes en RR på 1,1 (0,76-1,33) og således ingen signifikant forskel. Det svenske studie blev også beskrevet som havende en høj bias pga. en semi randomisering, manglende binding både af deltagere og ved opgørelsen, og manglende beskrivelse af evt. cross over. Resultaterne blev dog her analyseret efter intention to screen princippet. Der fandtes en RR for død af c. prostata hos screenede på 1,04 (0,64-1,68). Ved en metaanalyse af de to studier fandt man en RR for død af c. prostata for screenede på 1,01 med et sikkerhedsinterval på (0,80-1,29); og der skulle således ligefrem være en cancer specifik overdødelighed blandt screenede, men altså ikke et signifikant resultat. 6

Figur 3: Norrköping og Quebec studierne opgjort som meta-analyse (21). I Cochrane analysen fandt man ved data opsamlingen flere igangværende randomiserede undersøgelser hvorfra der er blevet offentliggjort foreløbige tal efter follow up perioder på ca. 5 år. Disse undersøgelser er et led i henholdsvis PLCO, et amerikansk undersøgelsesprogram, og ERSPC, et europæisk, der begge tager sigte på at undersøge screeningen og behandlingen af en række kræftsygdomme. De endelige resultater afventes med spænding både af Cochrane analysens forfattere og i flere oversigts og status artikler (24-26). PLCO er et multicenter studie hvor man undersøge værdien af screening for flere kræftsygdomme (prostata, lunge, colon og ovarie cancer). Grupper af 37.000 mænd er randomiseret til henholdsvis kontrol og screening, dvs. kontrollerne følger de retningslinier der i øvrigt gælder for screening af c. prostata i Amerika (27). Processen er foregået over 8 år og sluttede i juni 2001 med en planlagt follow-up periode på 13 år, dvs. med en endelig slutdato i 2014. Det var mænd i aldersgruppen 55-74 der blev inkluderet. De måtte desuden ikke være i behandling for cancer sygdom (fraset hudcancer udover malignt melanom), de måtte ikke tidligere have fået bortopereret prostata, de måtte ikke samtidigt deltage i et andet screeningsprogram eller være i behandling med Finasterid. Forsøgspersonerne skulle selv angive alder, race, civilstand, uddannelsesniveau, familiær disposition, tidl. sygdomme, rygning og screening for cancer indenfor de sidste 3 år (28). Man foretog baseline undersøgelser med PSA måling (centraliseret for alle 10 undersøgelsessteder) og DRE. Ved PSA niveau over 4 ng/ml eller en asymmetrisk, knudret eller øm prostata ved DRE henvistes patienten til egen læge m.h.p. biopsi iflg. vanlig klinisk standard; dvs. at det ligesom for kontrollerne også blev et spørgsmål om de gældende standarder i Amerika (28). Den samlede studiepopulation viste en overvægt af hvide, yngre og veluddannede. Compliance var høj, ca. 89 %. Resultater opgjort efter det første år i follow-up perioden har vist et forventet niveau af positive PSA (7,9 %) og DRE (7,5 %) fund. Man fandt en forventet sammenhæng mellem positive screeningsresultater og senere diagnosticeret cancer. Der sås en forventet sammenhæng mellem alder og positive fund og cancer (28). Imidlertid har de foreløbige opgørelser vist en noget lavere biopsi rate (31,6 %) og en dermed lavere samlet cancer detektionsrate (1,6 %) i forhold til f.eks. ERSPC (hhv. ca. 80% og ca. 5%) (29). Forfatterne forklarer dette med at biopsitagning ikke var en del af deres protokol, at 7

patienterne tit blev re-testet af deres egen læge og at opgørelsen kun dækker et år efter studiets start. De anser det for en mere realistisk/klinisk måde at teste c. prostata screeningens gyldighed (28). Der blev også fundet en højere samlet Gleason score og dermed mere fremskredne former end i ERSPC. Gleason scoren 7-10 fandtes f.eks. i 47 % af cancer tilfældene i modsætning til 36 % i det europæiske studie (28). Men endnu er der ikke fremkommet nogen foreløbige resultater fra PLCO hvad angår en eventuel reduktion af c. prostata specifik mortalitet i screeningsgruppen eller ændring af stadieinddelingen af fundne cancere i de efterfølgende screeningsrunder. ERSPC (European Randomized Screening for Prostata Cancer) er et fælles studie mellem centre i 8 europæiske lande. Her undersøges kun for prostata cancer, men i samme aldersgruppe mellem 50-74 år. I alt deltager 205.897 mænd, heraf 95.247 i screeningsgruppen. Opsamlingen af forsøgsdeltagere har stået på fra 1993 til 2004. Screeningen er bygget op med 4 års faste intervaller (med undtagelse af den svenske arm, med 2 års intervaller og den belgiske med 7 års intervaller) (29). Det er ikke lykkedes at opklare hvilke inklusions og eksklusionskriterier der er brugt i studiet, men det er oplyst fra forfatterne i forbindelse med en delopgørelse (30), at der er en fælles følgegruppe for det amerikanske og europæiske studie og at der planlægges fælles opgørelser hvorfor vi må antage at der foreligger stort set samme kriterier for de to studier. Initialt blev deltagerne i screeningsgruppen undersøgt med PSA og DRE. Indikationen for biopsi var enten en PSA måling > 4,0, eller for en PSA måling < 4,0, en patologisk DRE. I et studie fra den hollandske del af ERSPC undersøgte man imidlertid forskellen i effektiviteten af ovenstående sammenlignet med screening med PSA alene, men med en lavere biopsi tærskel på 3,0, idet man sammenlignede hver screeningsmetode med et prædikativt index (predictive index) over hvor mange cancere man ville have forventet at finde hvis alle screenede var blevet biopteret uanset prøvesvar. Her fandt man at PPV (her som udtryk for antal cancerer/antal biopsier) steg fra 18,2 til 24,3 og at der var en uændret cancer detektionsrate på ca. 5 %. Da man samtidigt reducerede biopsi raten fra 28 til 19 % af alle screenede ved den lave cut-off og samtidig fravælgelse af DRE; og da man tidligere havde set at cancere fundet ved lave PSA værdier (og hvor der blev biopteret pga. en patologisk DRE) var højt differentierede og ikke metastaserende, valgte man fra screeningsrunde to at gå over til screening udelukkende med PSA og med den nye biopsigrænseværdi.(30,31). 8

Tabel 1: Data fra sammenligning af to screeningsregimer brugt i ERSPC. (31). Heller ikke fra ERSPC er der endnu fremkommet endelige opgørelser vedr. prostata cancer specifik mortalitet, selvom et indledende randomiseret pilot studie til ERSCP blandt 2367 viste en forskel i c. prostata specifik mortalitet på 3/1163 blandt screenede mod 12/1204 blandt ikke screenede (32). Men der er dog visse resultater, udover den ændrede grænseværdi beskrevet ovenfor, der allerede nu kan have klinisk interesse. Man fandt ved anden runde screening en reduktion i Gleason scorerne, primært med en øgning af gruppe 6 på bekostning af gruppe 7, men også for Gleason gruppe 8-10 sås et mindre fald, dog ikke i den Belgiske opgørelse hvor der blev screenet med 7 års interval (33). I en yderligere sammenligning af screeningsintervallerne opgjorde man i et studie forskellen i interval cancerer (cancerer fundet i mellem screeningsrunderne) herunder aggressive interval cancerer mellem det svenske og det hollandske (Rotterdam) program. Man fandt her ingen forskel mellem et 2 årigt og 4 årligt screeningsprogram (34). Ved yderligere sammenligning mellem første, anden og også treide runde screeninger i et 4 års interval program (Rotterdam studiet), fandt man kun 4,8 %, der steg til PSA niveauer over 3,0 ng/ml og således over biopsi grænsen hos screenede med en PSA værdi under 2,0 mellem 1. og 2. runde (35); og efter 8 år var der blandt mænd med PSA værdier under 1,0 ng/ml kun 3,3 %, der var steget til værdier over 3,0 og med en samlet cancer forekomst på 0,49 % (36). 9

Diskussion Kan et screeningsprogram af asymptomatiske mænd bestående af PSA og DRE så reducere den specifikke mortalitet af prostata cancer? Det korte svar på baggrund af vores litteraturstudie er, at det findes der endnu ikke valide data nok til at afgøre. En vurdering af dette spørgsmål vanskeliggøres af sygdommes natur med mange små og potentielt ufarlige cancere, af den lange lead time (30), den allerede udbredte brug af screeningsredskaberne der gør kontamineringen af kontrol grupperne stor, af usikkerheden af undersøgelsesmetoden (DRE), af den nogen gange manglende vilje til at få mistanken endelig afgjort ved en biopsi, og af usikkerheden om den mest velegnede behandlingsstrategi. De fleste case-kontrol studier vi fandt og pilot studierne til ERSPC tyder på at der er en gavnlig virkning på mortaliteten. Imod taler de få randomiserede studier, der er på området samt det faktum at den mortalitets nedgang, der er set de seneste år både er fundet i lande med udbredt og begrænset screening (37). Resultaterne af de to store randomiserede undersøgelser PLCO og ERSPC afventes derfor med spænding. Disse studier er overbevisende både i deres størrelse og i deres design, selvom PLCO dog lider af den manglende tilslutning til biopteringen og selvom det ikke var muligt for os at fastslå andre inklusionskriterier end alder i ERSPC studiet. Man har for ERSPC udregnet en forventet svar tid, som det ses af nedenstående figur. Man ønsker at opnå en statistisk power på 0,8. Som det ses vil der gå længere tid inden man opnår den nødvendige statistiske power jo lavere mortalitetsreduktionen, hvis overhovedet nogen, der er. I figuren har man ikke taget højde for ca. en 1-2 års forsinkelse der er i indsamlingen af de endelige data fra dødsårsagsregistrene (30). Figur 4: Visende mortalitets rater som funktion af tiden og statistisk power. (30). 10

Ud fra de foreløbige resultater der er publiceret ses en gavnlig effekt på stadieinddelingen af tumorer mellem screeningsrunde 1 og 2. For praksis er det derudover relevant at notere sig, at man i screeningssammenhæng kan nøjes med en PSA måling, når blot man bruger biopsi grænseværdien 3,0 ng/ml, at man kan undlade at kalde patienter ind med PSA niveauer under 1,0 igen, og formentlig også for værdier under 2,0, efter 4 år; og at et passende screeningsinterval ellers kan være 4 år for PSA niveauer mellem 2,0 og 3,0. I vurderingen af et screeningsprogram indgår mange elementer. WHO har defineret en standard for et godt screeningsprogram (38). Om et screeningsprogram vil blive indført, selvom det viser sig at der er et mortalitetsfald er langt fra sikkert. Alene spørgsmålet om den betydelige overdiagnosticering og de medfølgende komplikationer i forbindelse med biopsitagningen kan sagtens vise sig at lægge afgørende hindringer i vejen; men det første spørgsmål, om det overhovedet hjælper på dødeligheden, er endnu uvist. 11

Referenceliste 1. Scardino, P. Natural history and treatment of early stage prostate cancer. Transactions of the American clinical and climatological association, vol. 111. 2000:201-241. 2. Brasso K., Iversen P. Screening for prostatacancer. Ugeskriftet for læger 2002, 164(02):155. 3. Sengeløv L et al. Behandling af hormonrefraktær metastatisk prostatacancer. Ugeskriftet for læger. Maj 2007:1905-1907. 4. Brasso K., Iversen P. Prostatacancer 2006 - Status og nye udfordringer. Ugeskrift for læger. Marts 2006:1243. 5. Carter BS et al. Mendelian inheritance of familial prostate cancer. Proc Nat. Acad Sci. 1992:3367-3371). 6. Bunting P et al. Screening for prostate cancer with prostate-specific antigen: Beware the biases. Clinica Chimica Acta. vol 315. 2002:71-97. 7. Bunting P et al. Prostate-specific Antigen (PSA) Screening in Asymptomatic Men. Institue for Clinical Evaluative Sciences. March 2002:1-72. 8. Screening for prostatacancer - hvad siger evidensen og Dansk Urologi Selskab hertil?. Brev til SST fra Dansk Urologisk Selskab. 2008. 9.Jønler M et al. Diagnose, udredning og opfølgning af patienter med prostatacancer. Ugeskriftet for læger. Maj 2007:1889-1891. 10. Shahrohk S et al. Screening for prostate cancer in 2007: The psa era and its challenges are not over. European Urology. vol 53. 2008:457-460. 11. Mommsen S et al. Prostatabetænkningen 2005. Dansk Urologisk Selskab. 12. Postma R., Schröder F.H. Screening for prostate cancer. European Journal of Cancer vol 41, 2005:825-833. 13. Wolters T., Schröder F.H. Is prostate-specific antigen velocity selective for clinically significant prostate cancer in screening? European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer(Rotterdam). European Urology. Marts 2008. 14. Nash A.F. et Al. The role of prostate specific antigen measurement in the detection and management of prostate cancer. Endocrine-Related Cancer vol. 2000:37-51. 15. Ilic D., O Connor D., Green S. et Al. Screening for prostate cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, issue 3, oversigt over ekskluderede studier. 16. Kopec JA, Goel V et al.. Screening with prostatic specific antigen and metastatic prostate cancer risk: a population based case-control study. J. Urology 2005 Aug;174(2):495-499. 17. Population-based case-control study of PSA and DRE screening on prostate cancer mortality. Urology, 2007 nov;70(5):936-941. 18. Marcella SW, Rhoads GG et al.. Prostate-Specific Antigen Screening and Mortality from Prostate Cancer. Jour. of General Medicine. 2008 mar. vol. 23. num. 3, pp.. 248-253. 19. Concato J et al.. The effectiveness of Screening for Prostate Cancer. Arch. of Internal Medicine. 2006;166:38-43. 20. Svend Juul. Epidemiologi og evidens, Munksgaard. s 88-89. 21. Ilic D., O Connor D., Green S. et Al. Screening for prostate cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, issue 3 22. Labrie F et al. Screening decreases prostate cancer mortality: 11 year follow-up of the 1988 Qubec prospective randomized controlled trial. Prostate 2004;59(3): 311-318 23. Sandblom G et al. Clinical consequences of screening for prostate cancer: 15 year follow-up of a randomized controlled trial in Sweden. European urology 2004;46:717-724 24. Borre M, Iversen P, Screening af prostatacancer hvad siger evidensen. Ugeskrft. for 12

læger;2007, 1887-1888 25. Sharifi N, Kramer BS, Am. J. of Med. (2007); 120, pp. 743-745. 26. Wilson SS, Crawford ED. Urol. Clin. North Am. 2004 Maj ;31(2), pp. 219-226 27. Prorok PC et al.. Design of the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial. Control Clin Trials. 2000 Dec;21(6 suppl):273s-309s 28. Gerald L et al.. Prostata Cancer Screening in the PLCO Cancer Screening Trial : Findings From The Initial Screening Round of a Randomized Trial 29. Schröder FH. Detection of Prostate Cancer: the impact of the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC). 30.Schröder FH et al. The story of the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. 2003 BJU int. 92, suppl. pp. 1-13. 31.Schröder FH et al..prostata-specific Antigen-Based Early Detection of Prostate Cancer Validation of Screening Without Rectal Examination. Urology 2001: 57(1); 83-90 32.Shcröder FH. Rotterdam randomized pilot studies of screening for prostate cancer an overview after 10 years. J. Nat. Can. Inst. May (4);Vol 97 (9). 33. Van der Kwast et al.. Detection rates of high-grade prostate cancer during subsequent Screening visits. Results of the European randomized screening study for prostate cancer. Int. J Cancer. 2006 May 15;118(10):2538-2542 34. Roobol MJ et al. Interval Cancers in prostate cancer screening: comparing 2- and 4-year Screening intervals in the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer, Gothenburg and Rotterdam. J. Natl. Cancer Inst. 2007 Sep 5;99(17): 1296-1303. 35. Schröder FH et al.. 4-year prostate specific antigen progression and diagnosis of prostate cancer In the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer, section Rotterdam. J Urol. 2005 Aug;174(2):489-494 36. Roobol MJ et al. Is additional testing necessary in men with prostate scecific antigen levels of 1,0 ng/ml or less in a population-based screening setting? (ERSPC, section Rotterdam). Urology 2005 Feb;65(2):343-346 37. Auvinen A. et al.. The rationale for the ERSPC trial: will it improve the knowledge base on prostate cancer screening?. BJU Int. 2003 92 suppl. 2, pp.. 14-16. 38. Screening for fødselsdepression, forskningstræning, rapporter 2008, www.alm.au.dk. 13