Et litteraturstudie af behandling af erektil dysfunktion med lavenergi liniær shockbølge terapi, Extracorporeal shock wave therapy (ESWT)

Master i sexologi Aalborg Universitet Ulla Virkkunen Andrees Studienummer: 20138084 Afleveret : 11.04.2014 Projektmodul - Modul 5 Vejleder: Astrid Højgaard Anslag ialt: 24.000 Et litteraturstudie af behandling af erektil dysfunktion med lavenergi liniær shockbølge terapi, Extracorporeal shock wave therapy (ESWT)

Behandling af erektil dysfunktion med lavenergi liniær shockbølge terapi, Extracorporeal shock wave therapy (ESWT) Formål Formålet med dette litteraturstudie er at undersøge hvilke undersøgelser og styrken af den evidens, 1 der ligger til grund for at kunne tilbyde behandling af erektil dysfunktion (ED) 2 med lavenergi liniær shockbølge terapi, Extracorporeal shock wave therapy (ESWT) i Danmark. ESWT er blandt andet kendt fra andre behandlinger indenfor sundhedsvæsenet. Det drejer sig om behandling af sårheling, knusning af konkrementer i urinveje, nyresten samt ved forskellige kardiovaskulæreog orthopædiske sygdomme (3,4,5,6,7,8,9,10) Nærværende opgave vil se nærmere på, hvad baggrunden for at kunne tilbyde denne behandling til erektil dysfunktion er og på hvilket evidensgrundlag, den nye behandling bygger på. Erektil dysfunktion (ED) Forekomst og baggrund Ni ud af ti danskere mellem 16 og 95 år finder det vigtigt, meget vigtigt eller særdeles vigtigt at have et godt sexliv. Forekomsten af seksuelle problemer stiger med alderen (11) Erektil dysfunktion (ED) har en stor indflydelse på den sociale interaktion, velfærd og den samlede livskvalitet hos mænd samt er ydermere en belastning for parforholdet. Der er mellem 30 til 65% mænd over 40 1 Graden af publikationens evidens består af hvor solidt et grundlag, konklusionen beror på. Hvor sikker kan man være på resultatet, afhænger i hvor høj grad af, hvordan man er kommet frem til resultaterne og om konklusionen kan bære de resultater der foreligger (1) 2 Erektil dysfunktion (ED) er den manglende evne til at opnå og vedligeholde en erektion tilstrækkelig, til tilfredsstillende seksuel aktivitet (2)

år, som klager over rejsningsbesvær (12,13) Omtrent hver tiende voksne dansker har oplevet en seksuel dysfunktion inden for det seneste år. I et nyere dansk tværsnitsstudie blandt 16-95- årige rapporterede 11 % af både mænd og kvinder således at have oplevet mindst én af de klassiske seksuelle dysfunktioner inden for de seneste 12 måneder. Hos mændene drejede det sig blandt andet om rejsningsbesvær (5%). Ifølge studiet, forekommer seksuelle dysfunktioner hyppigst hos mænd, som er socioøkonomisk mindre privilegerede (11) Blandt deltagerne i en dansk tværsnitsundersøgelse var forekomsten af seksuel dysfunktion markant forøget blandt mænd, som havde haft besvær med at betale deres regninger inden for det seneste år, og arbejdsløshed var forbundet med tre gange øget risiko for rejsningsbesvær (11) Sundhed og livsstilsfaktorer kan påvirke seksualiteten i positiv retning, og en sund livsstil er forbundet med nedsat risiko for seksuelle problemer. I både observations- og interventionsstudier er det demonstreret, at fysisk aktivitet, vægttab og rygestop kan både forebygge og reducere rejsningsproblemer. For fysisk aktivitets vedkommende har nogle studier ligefrem påvist en dosis-respons-sammenhæng: Jo mere fysisk aktiv, man er, jo mindre er risikoen for at udvikle rejsningsbesvær (11) I et internationalt studie ses, at 52 % af mænd mellem 40 og 70 år, på et eller andet tidspunkt har haft rejsningsproblemer af mild (17%), til moderat (25%) og svær (10%) grad (14). Et andet internationalt studie af mænd mellem 30 og 80 år, fandt at prevalencen af ED steg, fra 30 års alderen, fra 2,3 % til 53,4 %, som 80 årig (15) Udbredelsen af behandlingskrævende dysfunktioner hos danske mænd stiger generelt med alderen. Mænds stigende hyppighed af seksuel dysfunktion skyldes især ED, hvis prævalens udviser en stejl aldersgradient (16) Blandt 40-45-årige danske mænd har ca. én ud af

tyve oplevet komplet rejsningssvigt, mens noget tilsvarende gælder for ca. hver anden 75-80-årige (17) Hertil kommer, at yngres mænds seksuelle klager ofte skyldes præstationsangst og tekniske begyndervanskeligheder, mens hyppigheden af organisk betingede problemstillinger stiger markant med alderen (11) Årsager til erektil dysfunktion (ED) Foruden alder er diabetes mellitus, ateriosclerose, adpositas og rygning særlige risikofaktorer for udvikling af erektil dysfunktion (18) ED kan eksempelvis være et tidligt symptom på type 2-diabetes (19,20) ligesom de kan være en indikator for uerkendt hjertekarsygdom (21). Det er ligeledes velkendt, at rejsningsbesvær så godt som altid indgår i symptombilledet ved affektive tilstande (22) Desuden kan forskellige lægemidler og hormonelle lidelser forårsage ED (23). En ny undersøgelse antyder, at ED kan være forbundet med endothel dysfunktion, hvor endothel cellernes evne til at frigive vasodilaterende stoffer foreksempel nitrit oxid (NO) er begrænset, hvilket kan resultere i kronisk ED (18) I både observations- og interventionsstudier er det demonstreret, at fysisk aktivitet, vægttab og rygestop både kan forebygge og reducere rejsningsproblemer (24) I en amerikansk undersøgelse, hvor man fulgte 1.156 40-70-årige mænd i knap ni år, så man, at mænd, der var fysisk aktive ved undersøgelsens start, havde halvt så stor risiko for at udvikle ED som de, der var fysisk inaktive (24) En dansk undersøgelse viste, at rejsningsproblemer var halvt så hyppige blandt ikke-rygere som hos både rygere og tidligere rygere (25) Psykiske og somatiske problemer kan føre til seksuel mistrivsel, og sygdomsbehandling kan medføre seksuelle bivirkninger. Det drejer sig om diabetes, hjertelungesygdomme, hudsygdomme, kræftsygdomme, gigtsygdomme, gynækologiske lidelser og kroniske smertetilstande (11)

Shockbølge terapi Forskning i kardiovaskulære forhold viser, at lavenergi shockbølge terapi (ESWT) medfører dannelse af nye blodkar og forbedrer blodtilførslen til beskadiget hjertemuskelvæv efter iskæmi (26,27). En positiv effekt blev rapporteret hos patienter med ustabil angina, som ikke var kandidater til interventionerne PCI (percutaneus coronary intervention) eller CABG (coronar by-pass). Hjerteperfusionen forbedrede sig, hvilket betød at patienterne havde færre symptomer (28) Dannelse af nye blodkar (Figur 1.) (9) Shockbølger er også vist at kunne fremme opheling af kroniske hudsår, formentlig gennem øget syntese af (NO) samt Vaskular Endothelial Growth Factor (VEGF). Dette resulterer potentielt i bedre blodcirculation i området og muligør gendannelse af epitelvæv (29,30) De ovenstående medicinske eksempler med behandling med ESWT giver således anledning til at mene, at dette også ville have en effekt på ED. Det ville for patienten eventuelt kunne betyde en større seksuel spontanitet, et alternativ til medicin mod ED, helt at ophøre med medicin eller mindske dosis af medicin mod ED, med betydning for graden af bivirkninger samt reelle udgifter til medicinen.

Litteratursøgning Søgningen efter det empiriske til opgaven er foretaget i danske og internationale databaser. Der er udelukkende søgt efter kvantitativ forskning på databaserne Pubmed, Cinahl, The Journal of Sexual Medicin, Science Direct, European Urology Elsevier, idet mit fokus er på årsag og virkning af ED og ESWT. Indledningsvis blev der foretaget en usystematisk fritektssøgning på erektil dysfunktion, som gav nul hits. Ved anden søgning anvendtes en systematisksøgning på Mesh-termer: erectile dysfunction, low intensity extracorporeal shock wave therapy, male impotence, kombineret og enkeltstående. Dette gav fem hits. Her fravalgtes et kinesisk studie, da det udelukkende byggede på et EDdyreforsøg. De øvrige artikler jeg har inddraget i næværende studie, er fundet ud fra de referencer som de første fire artikler byggede på, samt fra min vejleder, de nyeste tre abstracts på området. Resultater For nylig blev brugen af ESWT foreslået som en ny behandling af ED (31). I nye undersøgelser er der observeret en positiv virkning af ESWT på ED (31,31,33,34). Ved en PubMed-søgning om emnet fandtes imidlertid, som nævnt i søgestrategien, kun fire relevante publikationer. En forskergruppe omkring Vardi et al. har publiceret en pilotundersøgelse med 20 deltagere (31), et prospektivt studie med 29 mænd (34) og efterfølgende en dobbelt-blind-undersøgelse med 67 deltagere (32). Gruenwald et al., præsenterede 2013 et review af ovennævnte (31,32,34). En dansk forskergruppe har gennemført et lignende forsøg, hvor 11 ud af 15 mænd responderede positivt på behandlingen (35). 56,9 % havde opnået en

EHS-score 3 på 3-4, hvilket betød at patienterne kunne opretholde en tilfredstillende rejsning og gennemføre samleje (35) Derudover findes et nyere studie fra Sønksen J et al. omhandlende behandling af ED hos 17 post-prostatectomy patienter (36) samt et nyt studie af Lauro G D et al (37) med ESWT (Renova) af ED af 47 patienter, der demonstrere nogle foreløbige opgørelser, men ingen endegyldige resultater af undersøgelsen. De sidste tre nævnte undlades i dette litteraturstudie, idet det endnu ikke er muligt at se de endelige publicerede artikler og dermed ingen tilgang til selve metodeafsnittet. Således vil jeg udelukkende lægge vægt på studiet af Vardi et al.: Does low Intensity Extracorporeal Shock Wave Therapy Have a Physiological Effect on Erectile Function fra 2013 (32) I dette første randomiserede, dobbeltblindede, sham-kontrollerede 4 studie, blev det påvist, at ESWT havde en positiv kortsigtet klinisk og fysiologisk effekt på erektil funktion af mænd, der reagerer på orale PDE5Is 5 (32). Behandling med ESWT på penis og crura (Figur 2) 3 EHS (Erection Hardness Score) måler erektionernes hårdhed fra 0-4 (42), se bilag 1. 4 Sham: placebo intervention (41) 5 PDE5 lægemidler af typen "fosfodiesterase type 5-hæmmere" (PDE 5-hæmmere). Disse lægemidler virker ved at understøtte den naturlige rejsningsmekanisme. Dette betyder, at manden skal stimuleres seksuelt for at få rejsning, når han har taget medicinen (www.lk-online.dk)

Desuden er der foreløbige data, der viser forbedring i penis hæmodynamik og endotelfunktion samt IIEF -EF-domæne score 6 hos patienter med udtalt ED, som er dårlige til at respondere på PDE5Is (34,38). Gennemførlighed og tolerabiliteten af denne behandling, kombineret med dets potentielle rehabiliterende egenskaber gør det til et attraktivt nyt behandlingsvalg for mænd med ED. Dog er aktuelle data begrænsede, og det er svært, på baggrund af den foreliggende evidens, at give klare anbefalinger. Data om behandlingsprotokolen, hvor ofte, til hvilken energifrekvens og hvor eksakt på både penis og crura der behandles med ESWT, kræver mere forskning. Virkningsmekanismen og langtidsvirkningen af ESWT ved ED er stadig ikke udredt (39) Der bør fortsat forskes i den specifikke sammensætning af ESWT i forhold til strålestyrken og behandlingsområde. Præliminære undersøgelser antyder dog, at øget produktion af NO og VEGF spiller en rolle ligesom ved sårheling (27,28,29,40). Konventionel terapi mod ED består af systemisk og lokal medicinsk behandling, såvel som fysiske terapioptioner såsom vakumpumpe og penisprotese. Alle disse behandlingsoptioner har potentielle bivirkninger og komplikationer, ligesom de fleste af disse er omkostningstunge for enten patient eller samfund (43,44,45). Ved brug af ESWT kan man tilsyneladende genvinde naturlig rejsning. I denne opgave undersøges evidens af effekten, langtidseffekten og bivirkningsprofil af ESWT på ED. Problemformulering På baggrund af et nyere randomiseret dobbelt-blinded interventionsstudie vurderes evidensen for behandlingen af ED med ESWT. 6 International Indeks for Erektile Funktion (38)

Videnskabelige metoder Teoretisk perspektiv Den kliniske kontrollerede undersøgelse har med sit eksperimentelle design til formål at afprøve en hypotese om en behandlings virkning på en given sygdom. I dette tilfælde en undersøgelse af effekten af shockbølgeterapi på erektil dysfunktion. I denne eksperimentelle sammenhæng etableres en uafhængig variabel, som er den behandling, vi afprøver på undersøgelsesgruppen/behandlingsgruppen. Kontrolgruppen får ingen egentlig behandling, men en placebo-behandling (ingen ESWT). Studiet er randomiseret, dobbelt-blindet og er placebo-kontrolleret. Et RCT har til formål at sammenligne effekten af en behandling med ingen behandling (46:166) Deltagerne ved et RCT fordeles ved hjælp af randomisering i to grupper. Randomisering betyder tilfældig fordeling, hvor der ved en skjult allokering benyttes et lodtrækningsprincip til fordeling af deltagerne (47:152) Herved sikres at forskellene i udfald mellem grupperne ikke kan tillægges andet end behandlingens effekt og derved forebygges confounding 7, af både kendte og ukendte faktorer (46:167) Blinding, dobbeltblinding, placebo Randomisering foregår ofte ved blinding eller dobbelt-blinding, hvor de der modtager behandling og de der foretager behandling, ikke kender til randomiseringen af den givne behandling eller ikke behandling. Derved modtager den ene gruppe behandling og kontrolgruppen en placebobehandling (46:170) I dette studie kender undersøgelsesgruppen og behandlergruppen ikke til om de modtager eller giver ESWT på grund af sham-kontrollen. Proberne der blev anvendt var identiske at se på, afgav de samme lyde og i sham- ESWT var der indbygget en stålplade så denne type patienter ikke modtog ESWT. 7 Counfounding, ingen sammenblanding eller forveksling (46).

I studiet var 67 mænd randomiseret i to grupper til at modtage 12 sessioner af EWST eller sham-eswt. Tre faldt ud. En på grund af tabletbehandling med PDE5-hæmmere, en mødte ikke op til de aftalte terminer og en tredie droppede ud på grund af skilmisse. Der var foretaget en patientscreening, inklusions- og eksklusionskriterier. Evidenshirarkiet Evidens klassificeres i niveauer og styrker efter evidenshierarkiet. Fra laveste evidens, som er en klinisk vurdering, til højeste evidens, som er metaanalyser. Dette findes i flere udformninger, og i nærværende opgave, benyttes udgaven fra Epidemiologi og evidens (46:189). Se bilag 2. Det inddeles i fire niveauer og styrker, hvor systematiske oversigter over randomiserede forsøg, samt randomiserede kliniske forsøg, findes øverst med evidensstyrke I b, styrke A. Nederst findes de traditionelle oversigtsartikler, ekspertvurderinger m.fl. (Evidensbaseret medicin) 8 Studiet af Vardi et al ligger lige på niveauet under en metaanalyse. Det er et RCT, som ligger højt i evidenshirarkiet, idet det er randomiseret. Hypotese, nulhypotese og hypotesetest Indenfor statistisk terminologi anvendes ordet hypotesetest ofte om den hypotese der testes. Dette ville typisk være et udsagn om ingen sammenhæng eller effekt, også kaldet nulhypotesen (47:161) For at teste en hypotese anvendes hypotesetest, hvor resultaterne analyseres og vurderes i hvor høj grad, de passer til hypotesen (47:163) Dette kan gøres ved at falsificere hypotesen som anvist i Poppers falsifikationsteori. Teorien går ud på, at man istedet for at forsøge at verificere hypotesen, bør forsøge at falsificere den: gøre den falsk (48) 8 evidensbaseret medicin, systematisk og kritisk vurderet fagligt grundlag for beslutninger i patientbehandling angående diagnose, behandling, forebyggelse og forløb (46:182)

Ideen bag teorien er at mindske tendensen til at ville bekræfte sin hypotese og på den måde stille sig mere kritisk over for egen forskning. Ifølge Karl Popper kan en hypotese først godtages, når den har modstået forsøg på falsifikation. Jo flere forsøg på falsifikation des stærkere hypotese (ibid:77). I studiet er hypotesen at validere de tidligere offentliggjorte resultater, og at vise, om LI-ESWT har en sand fysiologisk effekt på erektil mekanismen, ved at gennemføre et større, randomiseret, double-blind, shamkontrolleret studie hos mænd med ED og kardiovaskulære risikofaktorer (32) Hvis dette udfra Poppers skal valideres korrekt må man opstille en hypotese der vil påvise at ESWT ikke virker på ED. Der er således ikke i dette studie, tale om en egentlig 0-hypotese, idet det modsatte er forsøgt bevidst. P-værdi og signifikansniveau En p-værdi er et hyppigt anvendt statistisk begreb, som udtrykker sandsynligheden for, hvorvidt det observerede skyldes tilfældigheder (46:76). Den beskrives i procent, og det er normalt at fastsætte et signifikansniveau på 5 %, således at alle p-værdier under 0,05 kan betragtes som signifikante (ibid). Hvis en p-værdi er signifikant, forkastes nulhypotesen om, at der ingen forskel er på intervention og kontroller. Det gælder, at jo lavere p-værdi, des større er sandsynligheden for, at resultatet er signifikant, og at der ikke er tale om tilfældigheder, da procenten angiver sandsynligheden for tilfældigheder. Det er forfatterne af et studie, der fastsætter hvilken p-værdi de vil benytte. P-værdien er målet for, hvor statistisk sikkert et resultat er. P-værdien fortæller, om en sammenhæng er signifikant, den bekræfter eller afkræfter således nulhypotesen (46:76) I nærværende studie beskrives p-værdien på IIEF-mean-domain-score til at være p<0.05 og dermed signifikant.

Figur 4: N=60. Median age= 56.5 Etiology: Vasculogenic ED patients. Responders to PDE5i therapy (32), se nedenfor. Ved opfølgningen var den gennemsnitlige IIEF-EF i den behandlede gruppe steget med 6,7 procentpoints, mens scoren i sham-gruppen var steget med 3,0 points (p< 0,0322). Der var 26 (65%) mænd i den behandlede gruppe og 4 (20%) i sham-gruppen, der havde en 5-punkts eller større stigning i IIEF-EF (p< 0,0001). De behandlede mænd havde en betydelig forbedret gennemsnitlig score i IIEF. Libido (p<0,0348) og samlet tilfredshed (p<0,0054). Af 28 mænd i den behandlede gruppe, der havde en EHS på 2 eller derunder ved V1, 19 rapporterede en stigning i EHS til 3 eller derover ved første opfølgning, versus ingen mænd i shamgruppen. Der anvendtes validerede måleværktøjer som IIEF og EHS samt spørgeskemaer der i høj grad var følsomme og specificiret til påvisning af behandlingsrelaterede ændringer i erektionen. Penis hæmodynamik (Penile hemodynamics) blev signifikant bedre i behandlergruppen (p<0.0001), hvilket vil sige, at hæmodynamikken hos de EWST-behandlede blev forbedret. Penis hæmodynamikken blev vurderet i 59 af de 60 mænd (1 mand i den behandlede gruppe afviste denne vurdering efter behandling). Den IIEF-EF og post-iskæmisk maksimal blodgennemstrømning blev forbedret (p< 0,001) hos 22 (56%) mænd i den behandlede gruppe og hos 1 (5%)

mand i sham-gruppen. Der forelå også en ændring af blodgennemstrømningen i penis ved opfølgningen. Der var 19 mænd i den behandlede gruppe, som oprindeligt ikke var i stand til at opnå en hård nok erektion til penetration (EHS-Score 2 eller derunder), som nu efterfølgende, kunne opnå en tilstrækkelig hård erektion til penetration-(ehs-score på 3 eller højere) efter ESWT, sammenlignet med ingen mænd i sham-gruppen. 36 mænd havde efter en 3 måneders opfølgnings periode, en yderligere stigning i den gennemsnitlige IIEF-EF fra 20,7 ved første opfølgning til 22,1 ved anden opfølgning. Der var ingen rapporterede smerter, gener, såsom ecchymoses eller hæmaturi, ej heller ubehag ved ESWT. Diskussion af data Et karakteristisk træk ved de nye shockbølge-behandlinger er, at der lige nu findes et utal af forskellige metoder; lige fra forskellige apparater og forskellige behandlingsregimer til forskellige anvendte styrker af de lavenergi liniær shockbølger til ESWT af ED. Det kan tænkes, at risikoen for at patienten bliver over- eller underbehandlet, består. Det kunne også tænkes at resultaterne kunne underbygges bedre ved at anvende flere måleparametre. Her tænkes på penilt blodtryk, omkreds af penis før og efter behandling, farve-doppler-flow eller en anden follow-up procedure i form af spørgeskemaer i op til 1, 2 og 3 år efter modtaget ESWT. Kildekritik I studierne er der få deltagere. Der er ikke påvist en styrkeberegning på patient antal. Dog er der signifikans hvad angår bedring af rejsningsevnen, som var det væsenligste at måle på.

Der er taget højde for inklusions- og eksklusions kriterier, men det fremgår ikke tydeligt om fedme, BMI > 30, maveomfang og testosteronniveauet er testet og medinddraget i studiet. Man må gå ud fra at de selvrapporterede oplysninger på EHS, Erection Hardness Score og IIEF, International Index of Erectil Function er korrekte. Det giver ingen mening hvis patienten indberetter et bedre resultat, idet gevinsten ikke vil hjælpe på resultatet af erektionen eller behovet for flere behandlinger. Det må nævnes at i et af de tidligere studier er der under er erklæring og konflikt og interessekonflikt nævnt at Vardi Y. er konsulent for Medispec, som er et af de firmaer som har udviklet et apparatur til ESWT af ED. Konklusion Intentionen med opgaven var på baggrund af et nyere randomiseret dobbelt-blinded interventionsstudie, at vurdere evidensen for behandlingen af ED med ESWT i Danmark. Vardi Y et al. 2013 er indtil videre det eneste randomiserede, dobbeltblindet og sham-kontrollerede publicerede studie omhandlende ESWT af ED. Dette studie adskiller sig derfor fra de øvrige omtalte studier. Tilfælles har studier, at de alle konkluderer at ESWT er et nyt tiltalende supplement til behandling af ED uden gener og ubehag for patienten. De nævnte studier er lovende, men med kun et publiceret randomiseret kontrolleret studie, anses det for nødvendigt, at der gennemføres yderligere kontrollerede studier på et større antal patienter, inden man kan anbefale ESWT til patienter med ED som standardbehandling.der er desuden behov for at se på langtids effekten af ESWT på ED samt undersøge virkningsmekanismen af ESWT-energien, bivirkningsprofil og behandlingsprotokoller i forhold til styrken af ESWT der gives, samt selve behandlingsområderne. Endeligt konkluderes, i forhold til Poppers falsifikationsteori, at der ikke har været andre forsøg på at falsificere teorien om, ESWT hjælper, jvf. at

det i opgaven inddragne studie, er det eneste RCT på området indtil videre. På nuværende tidspunkt, er styrken af evidensen på området, ikke stærk nok til, at fastslå, at ESWT af ED kan tilbydes som standardbehandling i Danmark. Resultaterne bør verificeres, og hypotesen om ESWT s virkning på ED bør kunne modstå forsøg på falsifikation. Trods de foreløbige lovende resultater, bør der udføres nye eksperimentelle forsøg med udarbejdelse af forskningsprotokol og opfølgning på bivirkninger, effekt og langtidseffekten. Perspektivering Det kunne være interessant at tillægge fremtidige studier en kvalitativ vinkel og inddrage kvalitative spørgeskema undersøgelser samt interview af patienter behandlet med ESWT mod ED. Dette for at undersøge forsøgsdeltagernes oplevelser af at blive behandlet med ESWT. Hvad betyder det for den ramte at lide af ED, hvilken betydning har ED for konstruktionen af maskulinitet på det personlige og det samfundsmæssige plan, og hvorledes italesættes seksualiteten i forbindelse med patienter i ESWT og partnerens betydning for forløbet. Da penetration ved ubehandlet ED ikke er muligt, finder parrene så andre måder at være seksuelt sammen på eller ophører de fuldstændigt, med at være intime. Desuden kunne der standardiseres en spørgeguide til alle generelle indlæggelses- og udskrivningssamtaler som, såfremt patienten ønsker dette, kommer omkring emnet seksualitet før, under efter en behandling. Derefter undersøge hvorledes sundhedspersonale kan bidrage til viden og vejledning omkring ED og seksualitet, så patienter med symptomerne henvender sig, og ED generelt bliver et mere offentligt kendt og accepteret symptom man kan få hjælp til. Et andet perspektiv kunne være, da ESWT er relativt billigt rent apparaturmæssigt, at befrygte at alle mulige sidegadebehandlere kaster sig over ESWT til ED-patienter, fordi denne gruppe patienter er hårdt ramt på livskvaliteten og der her måske kan ses en niche for en hurtig

indtjening. Et perspektiv kunne også være, at når der ikke er bedre evidens for ESWT, at diskutere om samfundet skal betale for behandlingen. Tidligere nævntes også ulighed i sundhed og samfundet som er årsag til ED. Med udgangspunkt i Sundhedsstyrelsen forebyggelsespakker (KRAM) kunne særlige indsatsområder iværksættes for implementering af seksuel sundhed og forebyggelse af ED hos særlige grupper. Der foreligger stor variation i behandlingsregimer og apparatur til ESWT mod ED og her kunne en medicinsk teknologi vurdering måske belyse, den for patienten, behandler og samfundet, mest fordelagtigste anbefaling af ESWT til ED. Fremtidige undersøgelser bør tage højde for at se på landtidsvirkingen af ESWT. På grund af den hidtil korte opfølgning, ved vi endnu ikke, om der er nogle negative effekter af ESWT på længere sigt. Fremtidig forskning kommer nok også til at beskæftige sig med stamcelleforskning og ED (49,50) Bilag 1: Erection Hardness Score (EHS) EHS* 0: Penis does not enlarge. 1: Penis is larger but not hard. 2: Penis is hard but not hard enough for penetration. 3: Penis is hard enough for penetration but not completely hard. 4: Penis is completely hard and fully rigid. * How would you rate the hardness of your erection? (42)

Bilag 2: Evidenshirarkiet: (www.ugeskriftet.dk).

Litteratur: 1. Habicht A. Vurder selv evidens. 1. udgave, 1. Oplag 2011. Munksgaard Danmark. København. 2. Ralph D, McNicholas T. UK management guidelines for erectile dysfunction. BMJ 2000; 321: 499-503.BMJ. 3. Mittermayr R et al. Extracorporal shock wave therapy (EWST) for wound healing: Technology, mechanisms, and clinical efficacy. Wound Repair and Regeneration. 2012;20:456-465. 4. Chaussy C, Brendel W, Schmiedt E. Extracorporeally induced destruction of kidney stones by shock waves, Lancet 1980 Dec 13;2(8207):1265-8 5. Chaussy C, Schmiedt E, Jocham D, Brendel W, Forssmann B, Walther M, First clinical experience with extracorporeally induced destruction of kidney stones by shock waves, J Urol 1982 Mar;127(3):417-20 6. Chaussy C, Schmiedt E, Shock wave treatment for stones in the upper urinary tract, Urol Clin North Am, 1983;10:743 7. Schmiedt E, Chaussy C, Extracorporeal shock-wave lithotripsy of kidney and ureteric stones, Urol Int 1984;39(4):193-8 8. Chaussy C, Schmiedt E, Extracorporeal shock wave lithotripsy (ESWL) for kidney stones. An alternative to surgery? Urol Radiol 1984;6(2):80-7 9. Aicher A, Heeschen C, Sasaki K, Urbich C. Low-energi shock wave for enhancing recruitment of endothelial progenitor cells: a new modality efficacy og cell therapy in chronic hind limb ischemia. Circulation. 2006;114:28233-30. 10. Nishida T, Shimokawa H, Oi K, Tatewaki H, et al. Extracorporeal cardiac shock wave therapy markedly ameliorates ischemia-induced myocardial dysfunction in pigs in vivo. Circulation. 2004 Nov 9;110(19):3055-61. Epub 2004 Nov 1. 11. Graugaard C, Klarlund Pedersen B, Frisch M. Seksualitet og Sundhed. Rapport fra vidensråd for forebyggelse, 2012. Vidensrådet for Forebyggelse, etableret af Trygfonden og Lægeforeningen. 12. Hartmut Porst, Ira D. Sharlip History and Epidemiology of Male Sexual Dysfunction. Standard Practice in Sexual Medicin, chapter 4, p.43-4. 13. San Martin C, Simonelli C, Sonksen J, et al; Perceptions and opinions of men and women on a man's sexual confidence and its relationship to

ED: results of the European Sexual Confidence Survey. Int J Impot Res. 2012 Nov-Dec;24(6):234-41. doi: 10.1038/ijir.2012.23. Epub 2012. 14. Johannes, C. B. ; Araujo, A. B. ; Feldmann, H. A. ; Derby, C. A. ; Kleinmann, K. P. ; McKinlay, J. B.: Incidence of erectile dysfunction in men 40 to 69 years old: longitudinal results from the Massachusetts male aging study. In: J Urol 163; 2000 Nr. 2, p. 460 3 15. Braun M, Wassmer G, Klotz T, Reifenrath B, Mathers M, Engelmann U. Epidemiology of erectile dysfunction: results of the Cologne Male Survey. 2000. 12; 305-311. International Journal of Impotence Research. 16. Guidelines on Male Sexual Dysfunction: Erectile dysfunction and premature ejaculation. 2013. European Association of Urology. 17. Lyngdorf P, Hemmingsen L. epidemiology of erectile dysfunction and its risk factors: a practice-based study in Denmark. int J impot Res 2004; 16: 105-11. 18. Aversa A, Bruzziches R, Francomano D, et al. Endothelial dysfunction and erectile dysfunction in the aging man. Int J Urol. 2010 Jan; 17(1):38-47. Epub 2009 Nov 25. Review. 19. Ryan JG, Gajraj J. erectile dysfunction and its association with metabolic syndrome and endothelial function among patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications 2012; 26: 141-7. 20. Sairam K, Kulinskaya e, Boustead GB et al. Prevalence of undiagnosed diabetes mellitus in male erectile dysfunction. BJU int 2001; 88: 68-71. 21. D, Pregenzer G, Gardin JM. erectile dysfunction: a disease marker for cardiovascular disease. Cardiol Rev 2011; 19: 5-11. 22. Kennedy sh, Rizvi s. sexual dysfunction, depres- sion, and the impact of antidepressants. J Clin Psychopharmacol 2009; 29: 157-64. 23. Romanelli F, Sansone A, Lenzi A. Erectile dysfunction in aging male. Acta Biomed. 2010;81 Suppl 1:89-94. 24. Derby Ca, Mohr Ba, Goldstein i et al. Modifiable risk factors and erectile dysfunction: can lifestyle changes modify risk? Urology 2000; 56: 302-6. 25. Christensen Bs, Grønbæk M, Pedersen BV et al. associations of unhealthy lifestyle factors with sexual inactivity and sexual dysfunctions in Den- mark. J sex Med 2011a; 8: 1903-16. 26. Nishida T, Shimokawa H, Oi K, Tatewaki H, et al. Extracorporeal cardiac shock wave therapy markedly ameliorates ischemia-induced myocardial dysfunction in pigs in vivo. Circulation. 2004 Nov

9;110(19):3055-61. Epub 2004 Nov 1. 27. Fu, Morgan and Sun, Cheuk-Kwan and Lin, et al. Extracorporeal shock wave therapy reverses ischemia-related left ventricular dysfunction and remodeling: molecular-cellular and functional assessment. PLOS one 2011. 28. Fukumoto Y, Ito A, Uwatoku T, et al. Extracorporeal cardiac shock wave therapy ameliorates myocardial ischemia in patients with severe coronary artery disease. Coron Artery Dis. 2006 Feb; 17(1):63-70 29. Kuo, Yur-Ren; Wang, et al. Extracorporeal shock-wave therapy enhanced wound healing via increasing topical blood perfusion and tissue regeneration in a rat model of STZ-induced diabete. Wound Repair and Regeneration, Volume 17, Number 4, July/August 2009, pp. 522-530(9) 30. J.S.Steinberg, A.Stojadinovic, E.Elster, et al. Is There A Role For ESWT In Wound Care? Podiatry Today; 19(7) ; Jul 01 2006. 31. Vardi Y, Appel B, Jacob G, et al. Can low-intensity extracorporeal shockwave therapy improve erectile function? A 6-month follow-up pilot study in patients with organic erectile dysfunction. Eur Urol. 2010 Aug;58(2):243-8. Epub 2010. 32. Vardi Y, Appel B, Kilchevsky A, et al. Does low intensity extracorporeal shock wave therapy have a physiological effect on erectile function? Short-term results of a randomized, doubleblind, sham controlled study. J Urol. 2012 May; 187(5):1769-75. Epub 2012 Mar 15. 33. Ekkehard W. Hauck, Wolfgang Weidner Extracorporeal Shockwave Therapy in Peyronie s Disease. Current Clinical Urology, 2007, Peyronie S Disease, 121-131. 34. Gruenwald I, Appel B, Vardi Y, Low-Intensity Extracorporeal Shock Wave Therapy A Novel Effective Treatment for Erectile Dysfunction in Severe ED Patients Who Respond Poorly to PDE5 Inhibitor Therapy. J Urol, 2012, vol. 187, s. 1789-90 35.. Lund L, Pedersen D, Zimmermann R et al. Extracorporal shock-wave therapy improves erectile dysfunction - a pilot study 2012. Poster session presented at 30th World Congress Endourology, Istanbul, Tyrkiet. 36. Sønksen J, Frey A, Fode M. Extra corporal shockwave therapy in the treatment of post-prostatectomy erectile dysfunction. A pilot-study 2012. Poster session presented at 30th World Congress Endourology, Istanbul, Tyrkiet. 37. Lauro G D, Ruffo A, Iancono F. Low intensity shock wave (lisw) treatment (renova) in ordert o improve male sexual function: A

preliminary data on 42 patients. 2012. Poster session presented at 30th World Congress Endourology, Istanbul, Tyrkiet. 38. Rosen RC, Cappelleri JC, Gendrano N 3rd; The International Index of Erectile Function (IIEF): a state-of-the-science review. Int J Impot Res. 2002 Aug;14(4):226-44. 39. Hatzimouratidis, K. Can we cure ED? Eur. Urol. 2010, 58, 249 250. 40. Gotte G, Amelio E, Russo S, et al. Short-time non-enzymatic nitric oxide synthesis from L-arginine and hydrogen peroxide induced by shock waves treatment. FEBS Letters 2002. 41. Macklin R. The Ethical Problems with Sham Surgery in Clinical Research. Engl J Med 1999; 341:992-996September 23, 1999DOI: 10.1056/NEJM199909233411312 42. Mulhall J P, Goldstein I, Bushmakin A G, Cappelleri J C, Hvidsten K. Validation of the Erection Hardness Score. New York, NY, USA. INJ. DOI: 10.1111/j.1743-6109.2007. 43. Howard A. Fink; Roderick Mac Donald; Indulis R. Rutks; Sildenafil for male erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Arch. Intern. Med.vol.162, n 12, p. 1349-60. 44. Stief C, Porst H, Sáenz De Tejada I, Sustained efficacy and tolerability with vardenafil over 2 years of treatment in men with erectile dysfunction. Int. J. Clin. Pract.vol.58, p. 230-9. 45. Wayne J.G. Hellstrom, MD, Drogo K. Montague, MD, Ignacio Moncada, MD Implants, mechanical devices, and vascular surgery for erectile dysfunction. J Sex Med, vol. 7, p. 501-23. 46. Juul S. Epidemiologi og evidens. 2012. 2. udgave. Munksgaard. København. 47. Thisted J. Forskningsmetoder i praksis. 1. udgave, 4. Oplag. 2013. Munksgaard. København. 48. Birkler, J. Vidensskabsteori en grundbog. 2010. Munksgaard. København. 49. Lee S H, Kim I G, Jung A R, Shrestha K R, Lee J H, Park K D, Chung B H, Kim S W, Lee J Y. Combined effects of brain-derived neurotrophic factor immobilized Poly-Lactic-Co-Glycolic Acid membrane with human adipose-derived stem cells and basic fibroblast growth factor hydrogel on recovery of erectile dysfunction. 2014 Mar 28. PMID: 24673637.

50. Korrespondance med Marlene Louise Christensen, cand.scient. Intervention af erektil dysfunktion hos rotter med fedt-deriverende stamceller (SVF) og ekstrakorporal chokbølge terapi (ESWT). Phd-projekt. Vejleder: Søren Sheikh. Syddansk Universitet. Figur: 1. Aicher A, Heeschen C, Sasaki K, Urbich C. Low-energi shock wave for enhancing recruitment of endothelial progenitor cells: a new modality efficacy og cell therapy in chronic hind limb ischemia. Circulation. 2006;114:28233-30. 2. www.medispec.com Bilag: 1. Mulhall J P, Goldstein I, Bushmakin A G, Cappelleri J C, Hvidsten K. Validation of the Erection Hardness Score. New York, NY, USA. INJ. DOI: 10.1111/j.1743-6109.2007. 2. www.ugeskriftet.dk.