114 Mtemtiske Horisonter
Mtemtik i medicinudvikling Af Ph.d-studerende Ann Helg Jónsdóttir, Ph.d-studerende Søren Klim, Ph.d-studerende Stig Mortensen og Professor Henrik Mdsen, DTU Informtik Hovedpinen bnker i hovedet, og det er umuligt t tænke på ndet. Du åbner medicinskbet, griber glsset med hovedpinepiller, sluger to piller og et gls vnd. I strten sker der ingenting, men lidt efter begynder hovedpinen lngsomt t forsvinde, og til sidst er den helt væk. Du sender måske en nerkendende tnke til pilleproducenten, men de fleste betrgter i dg dgngen til effektiv medicin som en selvfølge. Udviklingen f ny medicin bliver drevet f fremskridt og ny indsigt på mnge fronter, bl.. øget forståelse f menneskets opbygning, ny bioteknologi og bedre produktionsudstyr. Når medicin skl udvikles fr et molekyle i forsøgslbortoriet til rigtig medicin på poteket, skl mnge forskellige fktorer fstlægges. Hvor meget skl mn give f stoffet? Hvordn skl det gives? Er stoffet frligt for børn, grvide eller gmle? Hr stoffet bivirkninger? For t besvre disse spørgsmål udføres normlt omfttende forsøg på både dyr og mennesker. Disse forsøg sikrer, t medicinen ikke hr uventede og utilsigtede virkninger, når den engng er t finde på potekets hylder. Sådnne forsøg er både meget bekostelige og tidskrævende, og derfor leder både myndigheder og medicinlfirmer konstnt efter metoder, der kn fkorte godkendelsesprocessen smtidig med, t nlysen forbliver så sikker som mulig. Det primære mål er t sikre, t ingen skdelige stoffer slipper igennem nåleøjet eller forsøgspersoner udsættes for unødig risici. Mtemtisk modellering er i denne smmenhæng et vigtigt værktøj, der kn bidrge til t få det optimle udbytte fr hvert enkelt forsøg. Mtemtisk modellering gør det muligt t omsætte viden fr forskellige videnskbelige grene til formler og tl, som kn nlyseres og håndteres objektivt. Mtemtiske Horisonter 115
Forsøgsforløb effektiviseres med mtemtik Ny medicin testes først på dyr oftest mus, rotter, grise og ber. Disse forsøg bruges til t kortlægge, hvordn og hvor effektivt stoffet virker. Derefter udfører mn forsøg på mennesker i første omgng på rske frivillige mænd. De bliver doseret med meget små doser f stoffet for t undersøge, om stoffet er sikkert for mennesker. Hvis forsøgene på disse forsøgspersoner ikke fslører nogen uventede bivirkninger, kn dosis øges for t bestemme effekten f stoffet. Først når mn efter flere forsøg hr konstteret, t stoffet ikke er frligt, og t det virker på rske frivillige, begynder mn t teste på rigtige ptienter. I strten testes det på en lille ptientgruppe, og til sidst udføres forsøg med mnge ptienter for t fstlægge, om den nye medicin rent fktisk virker bedre end produkter eller metoder, der llerede bruges. Rækken f forsøg betyder, t tiden fr lbortorium til potek i gennemsnit tger 8 år, men med mtemtisk modellering kn mn effektivisere forsøgene og fkorte det smlede forløb. De videnskbelige discipliner, der hndler om t bruge mtemtisk modellering f medicin, kldes frmkokinetik og frmkodynmik. Begreberne bliver oftest nvendt på engelsk (phrmcokinetics/phrmcodynmics og omtles ved forkortelsen PK/PD modellering. At der eksisterer to nært beslægtede discipliner skyldes, t smspillet mellem medicin og krop ønskes opdelt i hvd kroppen gør ved medicinen og hvd medicinen gør ved kroppen. Frmkokinetik beskriver, hvd kroppen gør ved medicinen, ltså hvordn det bliver optget, fordelt og til sidst igen udskilt fr kroppen. Frmkodynmik fokuserer på, hvd medicinen gør ved kroppen ved t beskrive, hvordn virkningen indtræder, hvornår og hvordn den relterer sig til mængden f medicin i kroppen. I resten f dette kpitel vil fokus blive lgt på frmkokinetik modeller. Medicinens vej gennem kroppen Medicinens vej gennem kroppen opdeles normlt i 4 fser, der smlet beskriver, hvd kroppen gør ved medicinen. Absorption Distribution Metbolisme Elimintion Medicinens optgelse i kroppen Fordelingen i kroppen Omdnnelse til ndre stoffer Udskillelse fr kroppen Den første fse, bsorption, kn vriere meget fhængig f, hvilken måde medicinen bliver indført i kroppen. Den mest direkte metode er intrvenøs (IV dosering, hvor medicinen sprøjtes direkte ind i blodbnen. En nemmere indsprøjtning, hvor mn ikke skl rmme så præcist, er i muskel (intrmuskulær eller fedtvæv (subcutn dosering. Her dnner den doserede medicin en lille boble, som lngsomt vil fordele sig ud i resten f vævet og derfr videre til blodet. Der findes også en lng række doseringsmetoder, som ikke involverer knyler. Det kn f.eks. være som pille, næsespry, smeltetblet, stikpille eller blot en drikkelig væske. Fælles for disse er, t de på forskellig vis skl gennemtrænge kroppens nturlige brrierer, inden de når frem til blodbnen. Den mest nvendte metode er t spise en pille, hvilket kldes orl dosering. Pillen opløses først i 116 Mtemtiske Horisonter
væsken i mvesækken, og derefter trænger stoffet igennem mvesækkens eller trmenes vægge ud i blodet. Antbus mod indvoldsorm Antbus, der giver kvlme ved indtgelse smmen med lkohol, blev fundet ved en tilfældighed i 194 erne f Dr. Jcobsen og Dr. Hld. De rbejdede på t finde et middel mod indvoldsorm, og dengng vr det gnske normlt t teste ny medicin på sig selv. Historien siger, t de to opdgere fik en cocktil til en fest efter selv t hve fprøvet stoffet, og på den måde opdgede de effekten f t blnde ntbus og lkohol. I dg bruges ntbus til fvænning f lkoholmisbrug. Vlget f doseringsmetode fhænger f medicintypen og den pågældende sitution. Fordelen ved IV-dosering er, t hele dosen kommer ud i blodet med det smme. På den måde kn mn opnå hurtig effekt, som kn være ønskeligt ved f.eks. smertelindring ved et færdselsuheld. Når medicin gives orlt, opnår mn en lngsommere optgelse i kroppen. Medicinen skl først trænge ind i blodet, men til gengæld kn de fleste sluge en pille uden hjælp. Den næste fse, distribution, er stoffets fordeling i kroppens væsker og væv. Eftersom blodet konstnt pumper rundt og hurtigt fordeles i hele kroppen, er det normlt tilstrækkeligt t foretge målinger på blodet fr et enkelt sted for t bestemme koncentrtionen f medicin. Målinger f koncentrtioner foretges ltså typisk i blodet, men også koncentrtionen inde i en muskel eller i fedtvævet kn være interessnt t måle. Det er distributionsfsen, der gennem blodet bringer medicinen ud til det sted i kroppen, hvor den skl udøve sin effekt. Der er stor forskel på tidsforløbet fhængig f, om stoffet skl virke et sted med stor blodgennemstrømning, eksempelvis hjertet, eller et sted uden direkte blodgennemstrømning, eksempelvis knoglemrven. Metbolisme er en proces, hvor medicinen kemisk omdnnes til et ndet stof i kroppen. Leveren spiller her en stor rolle, d mnge f de kemiske stoffer, som kroppen bruger i metbolismen, netop produceres i leveren. Det ktive stof i medicinen kn omdnnes til et inktivt stof, hvilket svrer til t fjerne medicinen, eller det kn ændres til et ndet ktivt stof. Nogle medicintyper udnytter netop metbolismen til t dnne en række ndre stoffer, som så hr en virkning. Eksempelvis skyldes morfins virkning hovedsgeligt et f de stoffer, som dnnes gennem metbolismen, og ikke morfin selv. Det betyder, t når mn skl undersøge virkningen f et stof, er det ikke nok t holde styr på stoffet, men også nødvendigt t kende produkterne f de kemiske processer, som medicinen gennemgår. Elimintionen beskriver, hvordn medicinen udskilles fr kroppen. Her er ikke tle om en kemisk omdnnelse, men om en direkte fjernelse fr kroppen. Mnge stoffer ender i urinen efter t være blevet filtreret ud f blodet i nyrerne. Kort sgt fungerer nyrerne som en si, hvor store molekyler bliver siet fr og små molekyler slipper igennem. Elimintion Mtemtiske Horisonter 117
og metbolisme f medicinen kn foregå smtidig og flere steder i kroppen. Hvordn og hvor meget, som den enkelte proces fjerner, kn ikke ltid bestemmes. Derfor bliver den mtemtiske model ofte en simplificeret udgve f virkeligheden. ABSORPTION DISTRI- BUTION METABOLISME ELIMINATION Figur 1. Skemtisk tegning f de 4 fser. Grundlæggende begreber I modelleringen f medicin er det første spørgsmål ofte Hvd bliver koncentrtionen f stoffet, hvis vi giver denne dosis? For t besvre dette spørgsmål skl mn først forstå, hvd koncentrtion er. Koncentrtion er defineret som mængde per volumen og er interessnt, d virkning og bivirkning f medicin ofte er forbundet til koncentrtionen. Det er også kun koncentrtionen, det er muligt t måle, når der tges en blodprøve. Koncentrtionen (engelsk: Concentrtion udregnes som A C (1 V hvor A er stofmængden (engelsk: Amount og V er distributionsvolumenen. Mængden f stoffet er enten målt i vægt (mg eller direkte i ntl molekyler (mol. Distributionsvolumenen repræsenterer den volumen, som stoffet skl fordele sig jævnt i for t give den observerede koncentrtion i blodet. Hvis stoffet udelukkende holder sig i blodet, er distributionsvolumenen det smme som blodvolumenen, men ofte ses det, t distributionsvolumenen er større end blodvolumenen. Det kn skyldes, t medicinen hr psseret igennem blodårernes vægge og ud i ndre dele f kroppen, hvilket bevirker, t den målte medicinkoncentrtionen i blodet bliver lvere. Den smlede mængde medicin er stdig uændret, men der er blot en mindre mængde tilgængeligt i blodet. For t kunne opbygge en mtemtisk model, der skl kunne forudsige koncentrtionen f et stof, er det nødvendigt t vide, hvor stort distributionsvolumenen er. 118 Mtemtiske Horisonter
Eksempel 1: 1 mg f et stof gives ved en IV-indsprøjtning, så mængden f medicin i blodet kendes præcist. Derefter bliver koncentrtionen målt til 2 mg/liter. Distributionsvolumenen kn nu udregnes til A 1 mg V 5 liter C 2 mg/liter Dette indikerer, t stoffet fordeler sig i blodet, eftersom blodets volumen er c. 5 liter. Et ndet stof, stdigvæk 1 mg, gives igen ved IV-indsprøjtning. Denne gng bliver koncentrtionen kun på 7 mg/liter. A 1 mg V 14 liter C 7 mg/liter Så er det ikke længere kun blodet, som stoffet fordeles i. Stoffet er ltså i stnd til t pssere igennem blodbnernes vægge og ud i resten f kroppen. En norml voksen persons krop på 7 kg indeholder c. 42 liter vnd. Denne mængde vnd opdeles i fhængig f om den findes inden i eller uden for cellerne. Inden i cellerne (Intrcellulær: 28 liter 11 liter mellem cellerne i orgnerne Uden for cellerne (Ekstrcellulær: 14 liter 3 liter plsm i blodet Blod består f plsm og forskellige typer celler, hvorf de røde blodceller udgør lngt den største del f volumenen. Mtemtisk vinkel Det er kort blevet gennemgået, hvordn medicin kommer ind i kroppen, fordeler sig og bliver fjernet igen. Forløbet blev beskrevet gennem generelle frmceutiske begreber, som nu skl omsættes til mtemtiske modeller. Målet med de mtemtiske modeller er bl.. t kunne beskrive, hvordn koncentrtionen f medicin vil udvikle sig over tid ved t tge udgngspunkt i den teori, der lige er blevet gennemgået. For t kunne opbygge mtemtiske modeller for medicinens rejse gennem kroppen opdeles kroppen i enkeltdele. Disse enkeltdele skl være dele f kroppen, hvor medicinen opfører sig ens. Et eksempel på en sådn enkeltdel kunne være blodet. Et ndet eksempel kunne være medicinboblen, som opstår efter en indsprøjtning. Disse enkeltdele betegnes med det engelske ord comprtment, som betyder kmmer. Når en model Mtemtiske Horisonter 119
benytter denne opdeling f kroppen, betegnes den som en comprtment model. Lige såvel som enkeltdele i kroppen kn være forbundne, så kn modellens comprtments også forbindes med hinnden. Modellen består således både f comprtments og deres forbindelser. Det comprtment i den mtemtiske model, som repræsenterer den enkeltdel, hvor målingerne tges, er f særlig interesse og benævnes det centrle comprtment. Mængden f medicin i det centrle comprtment bliver modellens bud på koncentrtionen, når der tges højde for distributionsvolumenen. De mest grundlæggende modeller kldes et-comprtment systemer og indeholder kun det centrle comprtment. Når mn grfisk vil vise en comprtment model, vises comprtments som cirkler og forbindelserne som pile. I figur 2 kn mn se en et-comprtments model. En et-comprtments model bruges ofte til t beskrive IV-indsprøjtning. Det ene comprtment er tilstrækkeligt til t beskrive stoffet, hvis doseringen og målingen f koncentrtion foregår i smme comprtment. Desuden skl det gælde, t medicinen ikke fordeler sig i ndre dele f kroppen. Når medicinen tges orlt, er det nødvendigt t udvide modellen. Her skl modellen desuden indeholde et mve-comprtment, som repræsenterer den medicin, som stdig befinder sig i mvesækken. En model f denne type kn ses i figur 3. Endnu mere komplicerede modeller kn indeholde mnge comprtments, som repræsenterer orgner eller væv, som hr ndre egenskber. For mnge typer f medicin kn systemerne vist i figur 2 og 3 fint beskrive koncentrtionsforløbet. Derfor vil disse modeller dnne udgngspunkt for den mtemtiske beskrivelse f teorien. I figurerne er størrelserne f forbindelser benævnt med konstnterne K og K. Disse konstnter vil blive gennemgået senere. A A mve K A K K Figur 2. Et-comprtment model. Figur 3. To-comprtment model. En simpel måde mn kn ntge, t medicin fjernes fr blodet, er ved en konstnt hstighed. Hvis en dosis på 1 mg bliver givet ved IV-indsprøjtning, og kroppen kn fjerne 1 mg pr. time, vil det være reltivt nemt t forudsige mængden f medicin i kroppen, og efter 1 timer vil hele dosen være væk. Desværre er det sjældent tilfældet, t medicin fjernes som en konstnt mængde pr. tid. Den fjernede mængde er hyppigt fhængig f den totle mængde medicin. Det kn smmenlignes med vnd, som løber ud f et hul i en spnd. Hvis der er meget vnd i spnden, vil det presse mere vnd ud f hullet og gøre strålen krftigere. Efterhånden som vndstnden flder, vil strålen blive mindre krftig. 12 Mtemtiske Horisonter
Når elimintionen er direkte fhængig f mængden f medicin, kldes elimintionen 1. ordens. Den konstnte elimintion kldes. ordens. Mtemtisk beskrivelse f comprtment systemer Tidligere blev det omtlt, hvordn elimintionen f medicin er fhængig f den tilbgeværende mængde f medicin. Den type modeller beskrives ofte med differentilligninger, som kn beskrive smmenhængen mellem stofmængden A i blodet og ændringen pr. tid da/dt. Herunder er vist ligningerne for både. og 1. ordens elimintion, men det er kun den sidstnævnte, som vi vil rbejde videre med. da. ordens K A K (2 dt 1. ordens da 1 K A K A (3 dt I ligningerne repræsenterer K elimintionsprocessen. Prmeteren K er ltid positiv, og dens størrelse bestemmer hstigheden for elimintionen. Hvis mn skl genbruge eksemplet med en spnd fr før, så kn K betrgtes som relet f hullet. Når K er positiv og mængden f medicin er positiv, kn mn se, t ændringen f medicin ltid vil være negtiv (-K A. Løsningen til ligning (3 er en funktion, som beskriver stofmængden i blodet til ethvert tidspunkt t. A( t A exp( K t (4 I ligningen er A stofmængden til tiden t, hvilket for IV-dosering er lig dosismængden. Ved orl dosering skl modellen også indeholde et mve-comprtment som vist i figur 3. Overførslen f medicin fr mvesækken til blodbnen kn beskrives på smme måde som elimintionen i et-comprtments modellen. Det kn skrives som i ligning (3, men nu gældende for mængden f medicin i mven: MAVE da MAVE K (5 A dt hvor A mve er mængden f medicin i mven og K bestemmer hstigheden for bsorptionen fr mven. Det ntges, t K er større end K, dvs. t medicinen kommer hurtigere ud i blodet, end elimintionen kn nå t fjerne den. Den omvendte sitution kn ske, men vil ikke blive behndlet her i kpitlet. Når medicin bliver doseret uden for selve blodbnen, er der en risiko for, t en brøkdel vil gå tbt. Mulige forklringer er, t medicinen nedbrydes i mvesyren eller omdnnes vi kemiske processer. Den brøkdel, der reelt bliver optget, kldes et stofs biotilgængelighed og betegnes med bogstvet F. Biotilgængeligheden er et tl mellem og 1, hvor 1 betyder, t 1 % f dosen blev optget. Ved orl dosering er mængden f medicin i blodet fhængig f både tilførslen og fjernelsen. Dvs. mn kn opskrive den smlede æn- Mtemtiske Horisonter 121
dring f medicin i blodet som den mængde, der tilføres fr mven minus den mængde, der elimineres. Det giver ligningen nedenfor Fr mven Elimintion 6 44748 4 678 da MAVE F K A K A dt (6 Denne ligning (6 smmen med ligning (5 udgør det system, som skl løses for t finde en funktion for medicinmængden A(t. Løsningen er givet herunder og er ikke gennemgået nærmere her. K FA A( t ( exp( K t exp( K t (7 ( K K Med ligning (4 og (7 kn mn nu bestemme mængden f stof i blodet til ethvert tidspunkt for henholdsvis IV og orl dosering. Normlt er mn mest interesseret i t bestemme koncentrtionen, og ifølge ligning (1 fås denne direkte ved t dividere mængden med distributionsvolumenen. Det giver for IV-dosering A( t A C( t exp( K t V V (8 og for orl dosering A( t K FA C( t V V ( K K ( exp( K t exp( K t (9 Indtgelse f en hovedpinepille I strten f kpitlet blev situtionen med en hovedpinepille beskrevet. Et meget lmindeligt stof mod hovedpine er stoffet prcetmol, der i Dnmrk f.eks. sælges under nvnet Pnodil. Prcetmol hæmmer de stoffer, som nerverne bruger til t sende beskeder om smerte. Prcetmol er ikke helt ufrligt, d det kn give vrige skder på leveren ved for høje doser. Anbeflingen er t tge doser f 1 mg højst 3-4 gnge dgligt og ldrig mere end 4 grm pr. døgn. Prcetmol er blevet undersøgt i en række forsøg, og det kn vises, t prcetmol tilnærmelsesvist følger en model med 1. ordens elimintionen fr blodet, og ligeledes t det optges fr mven med en 1. ordens bsorption. Prcetmol kn derfor modelleres med systemerne vist i figur 2 og 3 for IV og orl dosering, d det fordeler sig hurtigt og jævnt i hele kroppens væske. Forsøgene hr vist, t prcetmols elimintionskonstnt er K,3 timer -1, og distributionsvolumenen for en gennemsnitsperson er 42 liter. Absorptionen styres f en bsorptionskonstnt på K 1,8 timer -1. Biotilgængeligheden, ltså den ndel som reelt kommer ud i blodet, f prcetmol er F,89. Bemærk, t ntgelsen om, t K >K, er opfyldt. Det betyder, t prcetmol optges hurtigere i blodet, end det fjernes. Ud fr de tl, der lige er oplyst for prcetmol, er det muligt t beregne koncentrtionen som funktion f tiden på bggrund f ligning (8 og (9. Grfen f koncentrtion over tid kldes en koncentrtionsprofil, og i figur 4 er de vist for både IV og orl dosering. 122 Mtemtiske Horisonter
Konc. (mg/l 2 1 Konc. (mg/l 2 1 t mx C mx 3 6 9 3 6 9 Timer Timer Figur 4. Koncentrtionsprofiler ved først IV og dernæst orl dosering f 1 mg prcetmol. Koncentrtionsprofilerne kn også med fordel vises med nturlig logritmisk skl på y-ksen. Det gør det muligt t flæse -K direkte som hældningen på linjen ved IV-dosering. Ved orl dosering findes -K som hældningen på den sidste del f kurven, der minder mest om en ret linje. Grunden til t mn kn flæse K på den sidste del f linjen skyldes, t bsorptionen er helt færdig på det tidspunkt, så der kun er medicin tilbge i blodet. 5 5 Konc. (mg/l 2 5 Δ(ln C Konc. (mg/l 2 5 Δ(ln C 2 Δt 2 Δt 3 6 9 Timer 3 6 9 Timer Figur 5. Koncentrtionsprofiler på log-skl ved IV og orl dosering. Hældning på linjen, der er lig med elimintionskonstnten med modst fortegn, er givet ved Δ(ln C K Δt (1 I figur 5 ses, hvordn -K flæses fr de to grfer. Det er også muligt t flæse K, men dette kræver en mere besværlig procedure, som ikke vil blive gennemgået her. Eksempel 2: Elimintionskonstnten kn beregnes fr koncentrtionsprofilen for orl dosering vist i figur 5 ved flæsning f følgende værdier Δ(ln C ln 3 ln 7,5 K,35 timer Δt 7 timer 4 timer hvilket er meget tæt på den rigtige værdi for K. 1 Mtemtiske Horisonter 123
Bestemmelse f mksimumkoncentrtion I mnge tilfælde er det vigtigt t kende den mksimle koncentrtion, et stof kn opnå ved en given dosis, smt hvornår denne koncentrtion nås. For IV-dosering vil den mksimle koncentrtion opnås, lige efter medicinen er givet, og den beregnes som A C IV mx V (11 Eksempel 3: Den mksimle koncentrtion ved IV-dosering f 1 mg prcetmol bliver 1 mg 42 liter C IV mx V A 23,8 mg liter For orl dosering vil koncentrtionen først toppe efter et stykke tid på grund f bsorptionen. Tidspunktet for den mksimle koncentrtion (t mx kn findes ved t differentiere ligning (9 med hensyn til t og sætte udtrykket lig. Ved t differentiere (9 får mn 2 dc K FA KK FA exp( K t exp( K t dt V ( K K V ( K K (12 For t finde t mx sættes ligning (12 lig og løses for tt mx 2 K FA exp( K V ( K K t mx KK V ( K FA exp( K t K mx (13 Brøken KFA V ( K K går ud på begge sider, og tilbge hves K exp( K t mx K exp( K t K exp( K t K exp( K t mx mx exp( K t mx mx K t mx (14 Ved t tge den nturlige logritme på begge sider fås som giver K ln K t K t mx K mx K 1 K ln K K t mx (15 (16 Når tidspunktet for den mksimle koncentrtion kendes, kn selve den mksimle koncentrtion findes ved t indsætte t mx i udtrykket for C(t, hvilket kn reduceres til 124 Mtemtiske Horisonter
C orl mx FA V exp( K t mx (17 Eksempel 4: Tiden til den mksimle koncentrtion ved orl indtgelse f 1 mg prcetmol kn bestemmes som t mx K 1,8 timer 1,19 timer 1 K ln K K 1 1,3 timer 1 1,8 timer ln,3 timer og dermed fås den mksimle koncentrtion til 1 1 FA C orl mx exp( Ktmx V,89 1mg exp(,3 1,19 14,83mg 42L L OPGAVER 1 Vis ved t differentiere, t ligning (4 er løsning til differentilligningen i ligning (3. 2 Prøv selv t opstille udtrykket i ligning (17. Tip: Indsæt ligning (16 i ligningen for C(t mx, og brug ligning(14 til t forkorte. Flere hovedpinepræprter medfører vrige leverskder ved indtgelse f for store koncentrtioner. Med mtemtiske modeller kn mn bl.. beskrive, hvordn koncentrtionen f medicin i kroppen udvikler sig over tid. Mtemtiske Horisonter 125
Hlveringstid En vigtig egenskb, når der tles om medicin, er dets hlveringstid. Hlveringstiden (t ½ er defineret som den tid, der går, inden kroppen hr elimineret hlvdelen f stoffet i blodet. Det er lettest t bestemme hlveringstiden, når der ikke bliver tilført ny medicin til blodet, så det gøres lettest ud fr et IV-forsøg. Eksempel 5: Hvis mn strter med 1 % og venter 4 hlveringstider, vil der være 1 % (1/2 4 6,25 % tilbge i blodet. Vi kn bruge ligning (4 til t finde hlveringstiden for en IV-dosering. For tt ½ fås A( t1/ 2 A exp( K t1/ 2 (18 Og d hlvdelen f medicindosen er tilbge efter en hlveringstid, gælder det, t 1 A (19 A exp( K t1/ 2 2 Udtrykket forkortes, og den nturlige logritme tges på begge sider, hvilket giver t 1 / 2 ln 2 K I prksis bruger mn også ligning (2 om hlveringstiden ved orl dosering, d elimintionen fr blodet styres f det smme system. Reelt skl mn dog være opmærksom på, t det først gælder, efter t bsorptionen er ophørt. (2 Eksempel 6: Hlveringstiden for prcetmol kn beregnes som ln 2 ln 2 t1 / 2 2,31timer 2 timer og19 min 1 K,3 timer Behndlingsvindue Når mn åbner en pkke hovedpinepiller med prcetmol og læser vejledningen som omtlt tidligere, vil der typisk stå, t en voksen må spise 1g prcetmol 3-4 gnge dgligt, dog mx 4g dgligt. Ved t sluge pillerne på tidspunkter fordelt over hele dgen opnår mn, t der hele tiden er et vist niveu f prcetmol til stede i kroppen. En potentiel frlig sitution kn opstå, hvis mn tger lle pillerne på smme tid. Mn ved, t prcetmol kn medføre lvorlige og vrige skder på leveren, hvis koncentrtionen bliver for høj. Allerede omkring en koncentrtion på 1 mg/liter er der øget risiko for 126 Mtemtiske Horisonter
leverskde. På den nden side er det også klrt, t hvis koncentrtionen bliver for lv, er der ingen smertestillende virkning. For prcetmol kn mn gå ud fr, t feberreduktion opnås ved koncentrtioner over 5 mg/l, mens smertestillende virkning kn først opnås ved en koncentrtion på omkring 1 mg/l. Mn betegner disse grænser som medicinens behndlingsvindue, dvs. de grænser mn skl holde sig inden for for t sikre en effekt, men smtidig undgå bivirkninger. Ved hjælp f formlen for mksimumkoncentrtionen ved orl dosering i ligning (17 er det muligt t bestemme den mksimle koncentrtion, der opnås efter indtgelse f flere piller med prcetmol smtidigt. I figur 6 er koncentrtionsprofilen vist på nturlig logritmisk skl for doserne f 1g og 8g, der svrer til henholdsvis den nbeflede dosis og dobbelt mksimle dglig dosis indtget på en gng. Fr figuren ses, t ptienter først ved indtgelse f dobbelt dglig dosis på en gng kommer i frezonen for leverskder. Det kn også ses ud fr figuren, t grænserne for feberreduktion (5 ml/l og smertestillende virkning (1 ml/l er nået ved indtgelse f en enkelt pille på 1 grm, og t koncentrtionen flder under grænserne igen efter henholdsvis 5½ og 3 timer. Konc. (mg/l 2 1 5 2 1 5 8g 1g 2 3 6 Timer Figur 6. Koncentrtionsprofiler for prcetmol i forhold til behndlingsvinduet. Ved norml brug f hovedpinepiller kommer mn ikke i nærheden f grænsen for øget risiko for leverskde, men for ptienter, som hr leverskde, er situtionen nderledes. Deres nedstte leverfunktion gør, t prcetmol elimineres lngsommere fr kroppen. D ptienterne llerede hr leverskde, skl de nødig udsættes for yderligere skder på leveren, så ved dosering f prcetmol til leverptienter skl mn være meget vrsom. OPGAVE Hvd bliver mksimumkoncentrtion f prcetmol for en leverptient? Antg, t leverfunktionen er stærkt nedst, så hlveringstiden er dobbelt så lng som hos et rskt menneske. Udregn først den nye elimintionskonstnt, og brug så den til t bestemme den mksimle koncentrtion. Mtemtiske Horisonter 127
Multipel dosering I mnge situtioner er det ikke nok for en ptient t hve virkning f medicin i det tidsrum, en enkelt pille eller en enkelt IV-dosis er ktiv i kroppen. I nogle tilfælde kn mn forlænge virkningen ved t give en højere dosis første gng, men d meget høje koncentrtioner kn give bivirkninger, er det sjældent den bedste metode. En nden mulighed for t forlænge virkningen er ved t give en såkldt konstnt infusion, hvor der tilføres medicin med en konstnt hstighed vi et drop direkte ind i blodbnen. Dette er den bedste måde til t kontrollere tilførslen f medicin, men ptienten behøver hjælp for t kunne bruge denne metode, så den nvendes udelukkende på hospitler. Det mest lmindeligt brugte lterntiv er t tge flere piller med et fst intervl. Denne form for medicinering kldes multipel dosering. Her er det igen vigtigt t være sikker på, t mn ikke tger dem så ofte, t mn får bivirkninger på grund f en overdosis, men smtidigt dog er omkring den ønskede koncentrtion i blodet. Når mn foretger multipel dosering, vil mn normlt give den næste pille, før det tidligere medicin er helt ude f kroppen. Derved får mn en ophobningseffekt, hvor koncentrtionen efter et stykke tid vil begynde t svinge omkring et middelniveu. Dette middelniveu kldes også stedy stte koncentrtionen eller C SS, og den opstår, når den tilførte mængde medicin er lig med den mængde, der elimineres fr kroppen. For t bestemme stedy stte niveuet må mn først se på, hvor meget der i gennemsnit tilføres til blodet. Hvis der gives et ntl piller med dosis A med et intervl τ, og vi ved, t kun brøkdelen F når blodet, vil den gennemsnitlige tilførselsrte R ind blive F A R ind (21 τ Vi ved ifølge ligning (3, t der bliver fjernet mængden K A pr. tid. I stedy stte skl det være lig R ind, d den tilførte mængde medicin skl være lig den eliminerede mængde. Ved t bruge den viden og ligning (1 fås R K A K V ind C ss (22 Ved t isolere C SS og bruge R ind fr ligning (21 fås C SS Rind K V F A τ K V Ved indtgelse f flere piller med prcetmol i løbet f en dg vil der også her ske en ophobning f stoffet i kroppen som følge f hlveringstiden på over to timer. Ptienten vil derfor opnå højere C mx værdier smmenlignet med indtgelse f en enkelt dosis. Hvis der eksempelvis tges en dosis på 1 mg hver 4. time, vil koncentrtionen svinge omkring c. 17 mg/l, hvilket skl ses i forhold til eksempel 4, hvor C mx for en enkelt dosis på 1 mg blev bestemt til c. 15 mg/l. 128 Mtemtiske Horisonter
Eksempel 7: Stedy stte niveuet for prcetmol ved t tge en pille på 1 mg hver 4. time beregnes som C SS R K V F A τ K V,89 1 mg 17,66 mg 1 4 timer,3 timer 42 L ind L Hvis mn i stedet for tger pillen hver 6. time beregnes stedy stte niveuet som C SS R K V F A τ K V,89 1 mg 1 6 timer,3 timer 42 L ind 11,77 mg L Det er reltivt ligetil t bestemme koncentrtionsprofilen ved multipel dosering, når mn på forhånd hr fundet profilen for en enkelt orl dosis. Efter dosis nummer to beregnes den smlede koncentrtion som summen f bidrget fr den første og den nden dosis og fr lle følgende doser. På den måde bliver den smlede koncentrtionsprofil en sum f de enkelte koncentrtionsprofiler, hvor hver er forskudt med tiden mellem indtgelse f medicinen. Mtemtisk kn den smlede koncentrtionsprofil C MD skrives som N orl orl orl orl CMD ( t C ( t t1 + C ( t t2 + K+ C ( t t N C ( t ti i 1 (23 hvor t 1, t 2, t 3,, t N er de N doseringstidspunkter, og C orl (t er som defineret i ligning (9, hvor der gælder den nturlige begrænsning, t C orl (t når t <. I figur 7 er koncentrtionsprofilerne fr de to doseringsintervller i eksempel 7 for 1g tget 4 gnge med enten 4 eller 6 timers mellemrum vist, hvor de begge er beregnet ved summen f forskudte profiler. Den vndrette stiplede linje i figuren viser det beregnede stedy stte niveu, mens den stigende stiplede linje viser, hvordn koncentrtionen ville stige i ptienten, hvis den tilførte mængde blev givet ved konstnt infusion i stedet for som her med piller. Konc. (mg/l 2 1 Konc. (mg/l 2 1 6 12 18 24 Timer 6 12 18 24 Timer Figur 7. Koncentrtionsprofil ved multipel dosering f 1g prcetmol 4 gnge. Mtemtiske Horisonter 129
Det kn vises, t mn ved fortst multipel dosering vil nå i nærheden f stedy stte niveuet efter 3-4 hlveringstider ufhængigt f doseringsintervllet. I eksempel 6 blev hlveringstiden for prcetmol bestemt til 2 timer og 19 minutter, så her vil det forventes t nå i nærheden f stedy stte niveuet i løbet f 7-9 timer. Ud fr de to koncentrtionsprofiler i figur 7 virker dette gnske rimeligt. Et nturligt mål ved multipel dosering med prcetmol vil være t holde ptienten smertefri i en kortere eller længere periode. Hvis mn går ud fr grænsen om 1 mg/l for smertestillende virkning, kn mn ved t studere de to profiler se, t der er nødvendigt t tge medicinen hver fjerde time for t holde sig over denne grænse. Mn skl dog huske, t der kun bør tges i lt 4g i løbet f et døgn. Hvis mn vil fordele virkningen jævnt over 24 timer, er det derfor nødvendigt t dosere med 6 timers mellemrum og så leve med en mindre virkning i nogle perioder eller evt. t benytte en nden medicin som supplement. Fr en sikkerhedsmæssig synsvinkel kn koncentrtionsprofilerne også bruges til t undersøge, hvor meget koncentrtionen svinger omkring de beregnede stedy stte niveuer. I de to viste tilfælde ses, t de mksimle koncentrtioner ikke når i nærheden f den øvre grænse f behndlingsvinduet, som det blev beskrevet tidligere. Det er dog vigtigt t pointere, t der er ndre bivirkninger, som mn ikke kn kortlægge ved hjælp f koncentrtionsprofilen, og derfor er det ltid vigtigt t følge vejledningen i pkken. Dette kpitel hr beskrevet nogle f de grundlæggende koncepter inden for mtemtisk modellering f medicin i kroppen. Ved nlyse f dt fr rigtige medicinske forsøg er det også nødvendigt t opstille modeller for måleusikkerheden og for den nturlige vrition mellem personer. Dette kræver et vist kendskb til sttistik, men det er smtidigt lige så vigtigt t hve et godt fundment inden for fysiologi og frmkologi. Denne tværfglige kombintion er med til t fremme udviklingen f mere præcise modeller, der i sidste ende vil komme ptienten til gode. OPGAVER 1 Middelprofilen ved multipel dosering er givet ved C(t R ind /(K V(1-exp(-K t. Vis, t den vil tilnærme sig C SS efter et stykke tid. Hint: Se hvd der sker, når t bliver meget stor. 2 I teksten bliver det nævnt, t mn når 9 % f C SS efter 3-4 hlveringstider. Bestem ved hjælp f formlen fr øvelsen ovenover præcist, hvornår det ifølge teorien sker. 13 Mtemtiske Horisonter
Artiklens forfttere Ph.d-studerende Ann Helg Jónsdóttir Ph.d-studerende Søren Klim Ph.d-studerende Stig Mortensen Professor Henrik Mdsen Mtemtiske Horisonter 131