Behandling af hjertesvigt

597 Behandling af hjertesvigt Michael Vinther Højgaard I en tidligere artikel er den nyeste viden om patofysiologi ved hjertesvigt resumeret, og der blev givet anvisninger på trinene i moderne diagnostik. Formålet med denne artikel er at gennemgå de nyeste behandlingsprincipper. Langt den største evidens for både nonfarmakologisk/farmakologisk og pacemaker/implantable cardioverter defibrillator (ICD)-behandling af patienter med hjertesvigt findes hos patienter med nedsat systolisk funktion af venstre ventrikel. Behandling af rent nonsystolisk svigt af venstre ventrikel og højre ventrikelsvigt sekundært til pulmonal hypertension er om ikke rent empirisk funderet, så dog bygget på et begrænset videnskabeligt grundlag. Behandlingen er, ud over den rent symptomatiske behandling, fortrinsvist rettet mod de udløsende årsager såsom hypertension, diabetes, kronisk obstruktiv lungesygdom m.m. (1). BIOGRAFI: Forfatteren er afdelingslæge, ph.d. på Kardiologisk Afdeling P, Gentofte Hospital. Han arbejder til daglig med elektrofysiologi og implantation af bl.a. biventrikulære pacemakere og implanterbare kardioverterdefibrillatorer og er medforfatter til bogen»hjertesvigt i klinisk praksis«, der udkom i januar 2009. FORFATTERS ADRESSE: Kardiologisk Afdeling P, Gentofte Hospital, Niels Andersens vej 65, 2900 Hellerup. E-mail: miviho01@geh.regionh.dk Patienter med kronisk nedsat systolisk funktion af venstre ventrikel Behandling af denne gruppe patienter er efterhånden blevet en kompliceret affære, der indbefatter nonfarmakologisk rådgivning og støtte, farmakologisk behandling samt stillingtagen til evt. device-behandling med biventrikulære pacemakere og/ eller ICD. Der er da også ved de fleste sygehuse oprettet hjertesvigtklinikker, hvor et team af læger og sygeplejersker i samarbejde med fysioterapeuter og diætister kan foretage den nødvendige rådgivning, initiere trænings- og motionsprogrammer samt få optitreret den medicinske behandling til virksomme doser. Der er evidens for, at teamtilgangen til hjertesvigtpatienten kan nedbringe antallet af indlæggelser og

598 KARDIOLOGI forbedre overlevelsen, og man må derfor opfordre til, at patienter diagnosticeret i almen praksis henvises til en hjertesvigtklinik, såfremt det er muligt (7). Efter et antal besøg typisk 5 7 vil patienten oftest kunne overgå til opfølgning i almen praksis. NONFARMAKOLOGISK RÅDGIVNING Indikation: Påvist nedsat systolisk funktion af venstre ventrikel. Behandling: Formålet med rådgivningen er basalt set at sætte patienten i stand til selv at tage ansvar for sin sygdom og derigennem øge livskvaliteten, undgå hospitalsindlæggelser og nedsætte dødeligheden. Der lægges vægt på vejledning i rygestop, alkoholmoderering, muskeltræning/regelmæssig motion og kost/væskeindtag. Patienter med betydeligt nedsat funktionsniveau kan mange steder»hjælpes i gang«med motion via deltagelse i hjertegymnastik eller lignende. De fleste steder er der tilbud om rygestopkurser. Patienterne instrueres i at veje sig og reagere på vægtudsving enten ved selvmedicinering med vanddrivende eller henvendelse til læge/klinik. Gevinst: Der er bedst evidens for, at et målrettet motionsprogram øger iltoptagelsen, øger arbejdskapaciteten, mindsker træthedsfornemmelsen og endda nedsætter dødeligheden og antallet af hospitalsindlæggelser hos selv patienter i de tungeste New York Heart Association (NYHA)-klasser (8). Rygestop mindsker ateroskleroseudviklingen og nedsætter risikoen for bl.a. akut myokardieinfarkt (AMI). Hvad angår de øvrige råd om kost og væskeindtag, er de i vid udstrækning baseret på sund fornuft. FARMAKOLOGISK BEHANDLING Gennem de sidste 20 år er den farmakologiske behandling af systolisk hjertesvigt blevet revolutioneret. Fra at diuretika og digoxin var eneste behandlingsmulighed, kom faktisk allerede i slutningen af 1970 erne de første indikationer af, at betablokkere kunne være en god ide. Der kom dog først rigtig skred i udviklingen med CONSENSUS-studiet i 1987 (9), der viste behandlingseffekt af angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere til de sværest medtagne patienter, og siden har en lind strøm af store kontrollerede studier efterhånden slået fast, at hjørnestenene i den farmakologiske behandling er ACE-hæmmere og betablokkere, flankeret af aldosteronantagonister, angiotensin 2-blokkere og digoxin hos udvalgte patienter. Diuretika fastholdt sin position som midler til symptomatisk behandling af væskeophobning. I de seneste år er der ikke tilkommet nye farmakologiske behandlingsprincipper og det trods fortsat intensiv forskning i bl.a. blokering af endotelinsystemet, vasopressin, cytokiner (TNF-α-blokkere) m.m. Det har ledt tanken hen på, at de farmakologiske behandlingsmuligheder måske er ved at være udtømte (i hvert fald indtil det næste paradigmeskifte indtræffer!). I stedet er der gang i udviklingen af mekaniske devices, hvor først og fremmest biventrikulære pacesystemer har vist sig meget effektive til behandling af en stor del af de patienter, der fortsat er symptomatiske trods farmakologisk behandling (se senere).

599 Venstresidigt systolisk svigt + Bedøm hydreringsgrad Nonfarmakologisk rådgivning Overhydrering (ødemer,»våde lunger«) Normohydreret Diuretika Optitrering af ACE-hæmmer Optitrering af betablokker Tillæg aldosteronblokker III IV Bedøm NYHA-klasse + grenblok? LVEF < 30 35%? II I Overvej biventrikulær PM/ICD Overvej ICD-enhed el. DANISH-studie Overvej diuretikareduktion Fig. 1. Algoritme til behandling af systolisk venstresidigt hjertesvigt. Hvorvidt der startes med optitrering i betablokkere eller ACE-hæmmere, afhænger af komorbiditet. Start med betablokkere kan f.eks. være rationel til patienter med atrieflimren eller iskæmisk hjertesygdom. Ved lungestase kan ACE-hæmmere og diuretika evt. opstartes sideløbende. Ved generende hoste som følge af ACE-hæmmer-behandling skiftes til angiotensin 2-antagonist. ICD-behandling kan hos nogle patienter overvejes på et tidligere tidspunkt end skitseret i algoritmen. ACE = agiotensin converting enzyme, ICD = implantable cardioverter defibrillator, LVEF = venstre ventrikel-uddrivningsfraktion, NYHA = New York Heart Association, PM = pacemaker. ACE-HÆMMERE (FIG. 1) Indikation: Alle patienter med sikkert nedsat systolisk funktion af venstre ventrikel og symptomer på hjertesvigt. Behandling: Flere ACE-hæmmere har vist effekt i studierne, og man antager, at der er tale om en klasseeffekt, hvorfor valget af præparat må afhænge af, hvad man kender og er vant til at bruge. Dagsprisen for alle de gængse præparater (bortset fra perindopril) er efterhånden nede omkring 1 kr. eller derunder for fuld dosis. Der startes med en lav dosis, der optitreres over nogle få uger til fuld dosis under kontrol af blodtryk, S-kalium og S- kreatinin. Det er vigtigt, at dosis optitreres til fuld dosis eller i hvert fald den

600 KARDIOLOGI højeste tolererede dosis, da det er der, effekten har vist sig i studierne. Forsigtighed tilrådes dog hos patienter med lavt blodtryk og patienter med kendt nyreinsufficiens. Ved S-kreatinin > 200 mmol/l eller kombination med aldosteronantagonister kræves særlig tæt kontrol. En mindre stigning i S-kreatinin er forventelig, men stiger denne > 30% af udgangsværdien, må dosis reduceres. Anden behandling, der kan påvirke nyrefunktionen, som f.eks. diuretikabehandling, dosisreduceres eller seponeres. Op mod 10 15% af patienterne vil opleve generende tør hoste i forbindelse med behandlingen, og disse patienter kan overvejes skiftet til angiotensin 2-blokkerbehandling i stedet. Gevinst: Der er påvist overbevisende længere overlevelse og færre hospitalsindlæggelser hos patienter i ACE-hæmmer-behandling. Nogle studier påviser endda forbedring af symptomer og arbejdskapacitet. BETABLOKKERE Indikation: Samme som for ACE-hæmmere: nedsat systolisk funktion af venstre ventrikel og symptomer på hjertesvigt. Behandling: Tre betablokkere er godkendt til brug ved hjertesvigt: carvedilol, metoprololsuccinat og bisoprolol. Evidensen er nok mest overbevisende for carvedilol, men mange patienter med iskæmisk hjertesygdom vil allerede være i metoprololsuccinat- eller bisoprololbehandling, som der i givet fald ikke er indikation for at ændre. Patienterne skal ikke have kontraindikationer mod betablokkere og skal være i stabil fase (ikke inkompenserede) ved opstart af behandlingen. Der startes med en lav dosis, og optitreringen skal være langsommere end ved ACE-hæmmere typisk 2-ugers-intervaller eller mere mellem dosisøgning. Da det gennemsnitlige respons på cardiac output er bifasisk, dvs. et initialt fald efterfulgt af en øgning til over udgangsniveau, kan der forventes temporær vægtøgning eller forværring af symptomer i starten af behandlingen, der evt. kræver intensivering af den vanddrivende behandling. Generelt må man dog sige, at behandlingen tåles godt, og at behandlingsmålet oftest kan nås, hvilket er vigtigt, da flere studier viser, at det er væsentligt for den gavnlige effekt af betablokkerne, at patienterne kommer op på den maksimale dosis eller i det mindste den maksimaltolererede dosis. Gevinst: Som for ACE-hæmmere er der overbevisende evidens for længere overlevelse og færre symptomer og hospitaliseringer hos patienter i betablokkerbehandling. ALDOSTERONANTAGONISTER Indikation: Spironolacton er indiceret hos patienter med venstre ventrikel-uddrivningsfraktion (LVEF) < 40% og NYHAklasse III IV trods optimal medicinsk behandling i øvrigt, hvilket i praksis vil sige fuldt optitreret ACE-hæmmer og betablokker behandling og passende dosis diuretika. Eplerenon er indiceret, såfremt der kommer uacceptable bivirkninger af spironolacton (gynækomasti, brystspænding, amenoré m.m.). Spironolacton kan desuden benyttes

601 Udvikling af ekkokardiografi og indførelse af nye behandlingsprincipper har radikalt bedret behandlingsmulighederne og overlevelsen for patienter med kronisk systolisk hjertesvigt over de sidste 25 år. Foto: Scanpix. som supplement til loopdiuretika hos patienter med hypokaliæmi. dosis reduceres, eller behandlingen seponeres. Behandling: Lav startdosis og optitrering under omhyggelig kontrol af S-kalium og S-kreatinin. Det skal erindres, at en stor del af patienter med systolisk hjertesvigt har nedsat nyrefunktion, og de patienter er kun i meget begrænset omfang repræsenteret i de studier, der ligger til grund for behandlingen. Senere opgørelser af brugen af aldosteronantagonister til et bredt udsnit af hjertesvigtpatienter har vist betydelige problemer med progredierende nyresvigt og hyperkaliæmi, som stiller de pågældende patienter værre end inden behandlingen. Det har gjort, at behandlingen ikke anbefales til patienter med S-kreatinin > 200 220 mmol/l, og endvidere, at nyrefunktionen skal monitoreres nøje under behandlingen, og ved tegn til forværring af nyrefunktionen skal Gevinst: Der er dokumenteret en betydelig reduktion i dødelighed og hospitalisering hos de rette patienter i NYHA-klasse III IV (10). ANGIOTENSIN 2-RECEPTOR-BLOKKERE Indikation: Til hjertesvigt er angiotensin 2-receptor-blokkere (ARB) primært indiceret til de patienter, der ikke tåler ACEhæmmere pga. hoste hvilket drejer sig om 10 15% af patienterne. Behandling med en kombination af ACE-hæmmere og ARB har været undersøgt, men resultaterne er ikke entydige, og det anbefales ikke generelt. Behandling: Som ved ACE-hæmmere startes med en lav dosis, der optitreres med 1 2 ugers interval under hensyntagen til

602 KARDIOLOGI blodtryk og nyrefunktion, til fuld dosis opnås. Gevinst: Der er demonstreret overbevisende reduktion i dødelighed og hospitalisering, når ARB er brugt i stedet for ACE-hæmmere også i kombination med betablokkere. DIURETIKA Indikation: Symptomatisk behandling af patienter i væskeoverskud. Behandling: Loopdiuretika (furosemid eller bumetanid) er generelt førstevalg til behandling af væskeoverskud. Optitreres til der opnås et vægttab på ½ 1 kg daglig, indtil målvægt nås, og herefter nedtitrering igen til den mindste mulige dosis, hvor vægten holdes. Under behandlingen kontrolleres elektrolytter og nyrefunktion. Engangsdosering anbefales ikke pga. rebound-fænomen (væske akkumuleres atter i timer uden diuretikapåvirkning). Patienterne kan med fordel selv oplæres i op- og nedjustering af dosis. Opnås ikke tilstrækkelig effekt med loopdiuretika alene, kan der evt. suppleres med et thiazid (bendroflumethiazid eller som specialistbehandling: metalazon). Med kombinationen opnås ofte meget kraftig diuretisk effekt, og det kræver meget tæt kontrol af patienten. Ofte kan man nøjes med at dosere thiazidbehandlingen hver anden dag eller sjældnere. Det bør erindres, at krurale ødemer ofte skyldes venøs insufficiens og med fordel primært behandles med kompression f.eks. støttestrømper. Gevinst: Diuretikabehandling giver god symptomatisk effekt, og ved god komplians må der forventes færre indlæggelser. Der er ingen påviselig mortalitetsgevinst. Selvom det ikke er entydigt vist, anbefales det, at patienterne behandles med den mindste mulige dosis diuretika, da de elektrolytforskydninger, der følger med behandlingen, kan disponere til arytmier. DIGOXIN Indikation: Frekvensreduktion af atrieflimren såfremt dette ikke opnås tilfredsstillende med betablokkere alene (evt. kombineret med amiodaron). Desuden symptomatisk behandling af patienter i sinusrytme, der trods optimale doser af ACE-hæmmere/ARB, betablokkere og evt. aldosteronantagonister og diuretika fortsat har symptomer. Behandling: Dosering i henhold til vægt, alder og nyrefunktion. Løbende dosisreduktion skal erindres ved progredierende nyresvigt. S-digoxin skal kun kontrolleres ved mistanke om overdosering. Gevinst: Der er påvist reduktion af symptomer og reduktion af hospitalsindlæggelser, men ingen mortalitetsgevinst (11). Denne potentielle gevinst skal afvejes med det faktum, at patienterne ofte har komorbiditet i form af iskæmisk hjertesygdom, hypertension, diabetes osv. og får mange præparater i forvejen. Ud over de her nævnte stofgrupper, der bør prioriteres højt, kan patienterne behandles med en række medikamina alt efter komorbiditet f.eks. antikoagulansbehandling til patienter med atrieflimren eller påviste muraltromber, trombocythæmning og statiner til patienter med iskæmisk hjertesygdom osv.

603 Mekanisk behandling af kronisk systolisk svigt af venstre ventrikel Efter store medicinske landvindinger i 1990 erne er det behandling med forskellige mekaniske devices, der I de sidste 10 år har bedret prognosen og mindsket symptomer og indlæggelsesfrekvens hos forskellige grupper af hjertesvigtpatienter. I denne artikel gennemgås behandling med ICD og biventrikulære pacesystemer, men herudover er der udviklet devices til akut hjertesvigt (aortaballonpumpe og Impella) og til de sygeste patienter i ventetiden på transplantation eller evt. som permanent end-stage-terapi (Heart-Mate). Alle fem danske hjertecentre anlægger ICD og biventrikulære enheder. Patienter, der er kandidater til device-implantation, kan henvises direkte af patientens praktiserende læge, af andre praktiserende speciallæger eller via de respektive hjertesvigtklinikker. IMPLANTABLE CARDIOVERTER DEFIBRILLATOR Indikation: De danske retningslinjer (12) anbefaler ICD-behandling til hjertesvigtspatienter som: Sekundær profylakse: Patienter, der har haft ventrikelflimren eller symptomatisk sustained ventrikulær takykardi (> 30 s) uden påviselig reversibel årsag (AMI, svære elektrolytforskydninger m.m.) Primær profylakse: Patienter med iskæmisk hjertesygdom, NYHA-klasse II III og LVEF 30% eller 30% < LVEF 35% og inducerbar ventrikulær takykardi ved elektrofysiologisk undersøgelse. Herudover kører i øjeblikket en dansk, kontrolleret, randomiseret undersøgelse af optimal medicin + ICD versus optimal medicin alene til patienter med noniskæmisk kardiomyopati og LVEF 35% (DANISH-studie). Behandling: Selve implantationen er i dag simpel og ligner implantation af en almindelig pacemaker. Den foregår som regel i lokal anæstesi med incision over venstre regio pectoralis, identifikation af en egnet vene og derigennem indføring af ICD-ledning til højre ventrikel. ICDledningerne er i dag kun lidt tykkere end en almindelig paceledning. Den store forskel i forhold til en pacemakerimplantation er, at man typisk vil teste stødfunktionen inden afslutningen af proceduren. Testen foregår i benzodiazepinrus eller fuld anæstesi (som ved DC-konvertering af atrieflimren), hvor der induceres ventrikelflimren, og det testes, at enheden kan detektere arytmien og behandle den sufficient. ICD-enheden kan fungere som almindelig pacemaker og behandle bradyarytmier men kan derudover behandle takyarytmier med enten anti-takykardi-pacing (ATP) eller stød. ATP mærkes typisk ikke af patienten og kan terminere op mod ¾ af takykarditilfældene, hvorved der spares stød og deraf følgende ubehag. Batteriet på ICD en holder i dag i 6 8 år, inden det skal skiftes. Gevinst: For primær profylakse er den absolutte reduktion i dødelighed hos undersøgte patienter med iskæmisk kardiomyopati i størrelsesordenen 10% på 3 år (13). For patienter, der har haft ventrikelflimren eller sustained ventricular tachycardia, er tallet omkring 13% på 3 år (14). Ulemperne i forbindelse med ICDbehandling er reduceret væsentligt i de

604 KARDIOLOGI sidste 20 år. Den perioperative risiko er efterhånden minimal, og risikoen for at få unødvendig terapi fra enheden er også lille. I Danmark er således > 90% af de stød, der er afgivet, givet relevant som behandling af en ventrikulær takyarytmi. En nylig dansk undersøgelse, der har set på livskvalitet hos hjertesvigtspatienter, viser, at det ikke er tilstedeværelsen af en ICD, der har den store betydning for patienternes livskvalitet, men derimod, om der er hjertesvigtssymptomer eller ej. Kun de patienter, der får mange stød fra deres ICD-enhed, oplever nedsat livskvalitet. BIVENTRIKULÆR PACING (CARDIAC RESYNCHRONISATION THERAPY) Indikation: Patienter med systolisk svigt af venstre ventrikel med LVEF 30% og åndenød svarende til NYHA-klasseIII IV trods forsøg på optimering af den medicinske behandling. Derudover skal der enten være venstresidigt grenblok med QRS-varighed 150 ms eller grenblok med QRS-varighed > 120 ms og samtidig ekkokardiografiske tegn på mekanisk dyssynkroni af venstre ventrikel. Indikationsområdet udvider sig muligvis i den nærmeste fremtid, da der er flere studier undervejs, f.eks. med patienter i NYHA-klasse I II, og med patienter, der har dyssynkroni som følge af pacing med konventionel pacemaker. Behandling: Implantationen af systemet foregår som en almindelig pacemaker eller ICD-implantation med den ene forskel, at der også lægges en elektrode til venstre ventrikel (LV). Denne lægges altovervejende gennem højre atrium og sinus coronarius til en af hjertets laterale vener. Der kan være forhindringer undervejs som f.eks. klapper i venesystemet, få tilgængelige vener eller pace af nervus phrenicus og dermed diagfragma, men i næsten alle tilfælde opnås et godt endeligt resultat. Yderst sjældent kan det blive nødvendigt at anlægge LV-ledningen torakoskopisk eller via en mindre torakotomi. Gevinst: Det er efterhånden veldokumenteret, at biventrikulær pacing hos de fleste patienter har eklatant effekt på ikke bare symptomer, indlæggelsesfrekvens og livskvalitet, men også på mindskelse af dødeligheden (15). Og dette vel at mærke hos patienter, der er i optimal medicinsk behandling i forvejen. Der er dog omkring 25% af patienterne, der ikke har symptomatisk gavn af behandlingen, som den leveres i dag. Dette skyldes formentlig enten, at deres ventrikler er så dårlige og deres hjertemuskelmasse så ringe, at der ikke kan opnås synkroni, eller at der er andre faktorer, der ikke umiddelbart er reversible som f.eks. lungeforandringer/ fibrose og pulmonal hypertension. Konklusion Udvikling af ekkokardiografi og indførelse af nye behandlingsprincipper har radikalt bedret behandlingsmulighederne og overlevelsen for patienter med kronisk systolisk hjertesvigt over de sidste 25 år. Udviklingen i fremtiden kommer sandsynligvis til at dreje sig om at bedre behandlingsmulighederne for patienter med nonsystolisk hjertesvigt og højresidigt hjertesvigt, men også om at optimere og videreudvikle de pacemakersystemer og andre mekaniske devices, der allerede findes til behandling af hjertesvigt i dag.

605 Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. LITTERATUR 1. Egstrup K, Eiskjær H, Gustafsson F et al. Hjerteinsufficiens. København: Dansk Cardiologisk Selskab, 2007. http://cardio. synkron.com/graphics/toimport/cardio/user_ graphics/dokumenter/rapporter_pdf/ Hjerteinsufficiens.pdf 2. Gustafsson F, Hildebrandt P, red. Hjertesvigt i klinisk praksis. København: Munksgaard Danmark, 2009. 3. Francis GS, Tang WH. Pathophysiology of congestive heart failure. Rev Cardiovasc Med 2003;4(Suppl 2):S14 S20. 4. Højgaard MV, Galatius S. Patofysiologi ved hjertesvigt. I: Gustafsson F, Hildebrandt P, red. Hjertesvigt i klinisk praksis. København: Munksgaard Danmark, 2009. 5. Hoffman D, Sisto D, Frater RW et al. Left-toright ventricular interaction with a noncontracting right ventricle. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;107:1496 502. 6. Davie AP, Francis CM, Love MP et al. Value of the electrocardiogram in identifying heart failure due to left ventricular systolic dysfunction. BMJ 1996;312:222. 7. McAlister FA, Stewart S, Ferrua S et al. Multidisciplinary strategies for the management of heart failure patients at high risk for admission: a systematic review of randomized trials. J Am Coll Cardiol 2004;44:810 9. 8. Recommendations for exercise training in chronic heart failure patients. Eur Heart J 2001;22:125 35. 9. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The CONSEN- SUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987;316:1429 35. 10. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999;341:709 17. 11. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. The Digitalis Investigation Group. N Engl J Med 1997;336:525 33. 12. Haarbo J, Gustafsson F, Køber L et al. Retningslinier for profylaktisk ICD behandling. København: Dansk Cardiologisk Selskab, 2006. http://cardio.synkron.com/graphics/ toimport/cardio/user_graphics/dokumenter/ rapporter_pdf/icd_rev_rapport.pdf 13. Moss AJ, Zareba W, Hall WJ et al. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2002;346:877 83. 14. A comparison of antiarrhythmic-drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from near-fatal ventricular arrhythmias. The Antiarrhythmics versus Implantable Defibrillators (AVID) Investigators. N Engl J Med 1997;337:1576 83. 15. Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med 2005;352:1539 49.