Et mere nuanceret syn på HbA 1C -niveauet efterlyses

Debat Et mere nuanceret syn på HbA 1C -niveauet efterlyses Af Henrik Keller Biografi Henrik Keller er speciallæge i almen medicin og praktiserende læge i Kastrup. Forfatters adresse Skottegården 3, 2770 Kastrup. henrik_keller@mail.dk I Månedsskriftet nr. 9, 2012, var der to artikler skrevet af hhv. Knut Borch-Johnsen og Jette Kolding Kristensen & Thomas Drivsholm vedr. de nye diagnostiske kriterier for diabetes. Fremover stilles diagnosen ikke på blodsukkermåling, men på en HbA 1C -koncentration større end 6,5% (48 mmol/l). De to artikler beskrev fint og instruktivt de nye kriterier, men det forekom mig, at de var lige lovligt ensidige og positive. Man må forvente, at emner i et videnskabeligt tidsskrift belyses så objektivt som muligt. Efter læsning af artiklerne får man det indtryk, at jo mere HbA 1C - niveauet sænkes jo bedre. Sådan forholder det sig imidlertid ikke. Emnet er bl.a. behandlet i sidste udgave af Diabetologia (1). Det er faktisk særdeles omdiskuteret, om det er gavnligt at sænke HBA 1C - niveauet til 6,5%. Ganske vist har flere studier vist, at antallet af mikrovaskulære komplikationer falder ved stram diabetesregulering. Enkelte har også vist gavnlig effekt på antallet af hjertedødsfald. Især fremhæves ofte UKPDS, men det er et gammelt studie startet i 1977 (før HbA 1C var»opfundet«), hvor den øvrige behandling var meget dårligere end i dag. Den intensivt behandlede gruppe nåede slet ikke ned på et HbA 1C -niveau på 6,5%, men kun 7,0%. Siden har ADVANCE og VADT vist, at der ingen gevinst er mht. samlet mortalitet ved et lavt HbA 1C -niveau. I VADT var kontrolgruppen endda særdeles dårligt reguleret med et HbA 1C -niveau omkring 8,5%. I den intensivt behandlede gruppe sås øget risiko for hypoglykæmi og vægtøgning. ACCORD-studiet blev stoppet før tiden, idet der var overdødelighed i den intensivt behandlede gruppe. Man mener, at årsagen var øget forekomst af hypoglykæmiudløste arytmier, men det vides ikke med sikkerhed. Man anbefaler derfor nu, at hjertesyge diabetikere skal reguleres knap så stramt. 799

Debat Der er således flere studier, der antyder, at forholdet mellem HbA 1C - niveau og mortalitet ikke er lineært, men J- eller U-formet. Der er dog også studier, der viser lineær sammenhæng. Studier, der viser J- eller U- formet sammenhæng, er bl.a.: Atherosclerosis Risk in Communities (2): Her er J-formet sammenhæng vist hos ikkediabetikere. Dvs. årsagen kan ikke tilskrives diabetes eller behandling. Noget tilsvarende fandtes i ADDITION-studiet. National Health and Nutrition Examination Survey (3): U-formet sammenhæng mellem HbA 1C -niveau og mortalitet. I et studie baseret på den engelske General Practice Research Database (4) undersøgtes mortaliteten hos intensivt behandlede diabetikere. Laveste mortalitet fandtes ved et HbA 1C -niveau på 7,5%. Greenfield et al (5) fandt, at et HbA 1C -niveau på 6,5% gav øget mortalitet ved komorbiditet. I to nyere studier (6, 7) viste aggressiv diabetesbehandling ingen effekt på mortalitet. I et studie (7) sås lavt HbA 1C -niveau associeret med lavere kardiovaskulær sygdom, men uændret mortalitet og signifikant øget risiko for hypoglykæmi. På Läkartidningens Diabetessymposium (Malmö, 2011) var et af budskaberne, at der reelt var dårlig evidens for, at et HbA 1C -niveau på 6,5% eller lavere er anbefalelsesværdigt for diabetikere. Jeg er enig i, at det er en fordel, at HbA 1C -niveauet benyttes til diagnostik, idet det er en enkel procedure og et mere stabilt mål, men det er mig en gåde, at man har valgt et så lavt niveau. Det er diskutabelt, om 6,5% er en rimelig grænse, og der er enighed om, at en del patienter slet ikke kan tåle at komme så langt ned. Vi kan altså opleve den paradoksale situation at skulle fortælle en patient, at han/hun har diabetes, men i øvrigt ikke bør komme længere ned i blodsukker. En mere rimelig grænse havde efter min mening været 7,0% (eller evt. 7,5%). Det er mig også en gåde, at man ikke har bevaret de gamle diagnosekriterier, idet vi, som Kristensen & Drivsholm rigtigt anfører, får problemer med IGT og IGF. Der er nemlig ikke den samme evidens mht. risiko for diabetes og et HbA 1C -niveau på 6,0-6,5% som for de»gamle«igt og IGF. Dog vil en del med IGT muligvis fremover blive diagnosticeret som diabetikere, idet postprandial glukose bidrager relativt mere til HbA 1C - niveauet ved lave koncentrationer af HbA 1C (8). Jeg synes, at de konstant sænkede grænser for sygdom (f.eks. mht. diabetes, kolesterol, blodtryk) burde udløse mere debat. Vi kommer til at sygeliggøre mange, og vi skal huske mottoet»primo nil nocere«. Jo mere vi sænker grænser og behandlingsmål, jo større er risikoen for skader og bivirkninger, og jo mindre er gevinsten. Samtidig bliver det kostbart, hvis ofte meget dyre behandlinger skal sættes i værk. Et HbA 1C -niveau på 6,5% svarer til et gennemsnitligt blodsukker på 7,7%. Jeg er overbevist om, at det vil øge antallet af diabetikere i forhold til de gamle kriterier: Fasteglukose over 7,0%. Ikkefasteglukose over 11%. Månedsskrift for almen praksis oktober 2012 800

Litteratur 1. Rutter MK. Low HbA1C and mortality: causation and confounding. Diabetologia 2012;55:2307-11. 2. Selvin E et al. Glycated hemoglobin, diabetes and cardiovascular risk in nondiabetic adults. N Engl J Med 2010;362:800-11. 3. Carson AP et al. Low hemoglobin A1C and risk of all-cause mortality among US adults without diabetes. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010;3:661-7. 4. Currie CJ et al. Survival as a function of HbA1C in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Lancet 2010;375:481-9. 5. Greenfield S et al. Comorbidity affects the relationship between glycemic control and cardiovascular outcomes in diabetes: a cohort study. Ann Int Med 2009;151:854-60. 6. Duckworth W et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Eng J Med 2009;360:129-39. 7. Turnbull FM et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52:2288-98. 8. Ceriello A. The glucose triad and its role in comprehensive glycaemic control: Current status, future management. Int J Clin Pract 2010;64:1705-11. Svar til Henrik Keller fra Jette Kolding Kristensen og Thomas Drivsholm Tak til praktiserende læge Henriks Keller for hans kommentarer til vores artikel»hba 1C som nyt diagnosekriterium for diabetes hvordan bruges det i praksis?«, i Månedsskriftet, nr. 9, 2012. Henrik Keller anerkender, at HbA1C-niveauet med fordel kan anvendes som diagnostisk redskab, men sætter spørgsmålstegn ved, om 6,5% er en rimelig grænse. Dette er da også noget, der er blevet debatteret både nationalt og internationalt igennem flere år. Den svære kunst er netop på den ene side at identificere så mange som muligt, hvor intervention i form af nonfarmakologisk og farmakologisk behandling kan gøre en forskel i forhold til morbiditet og mortalitet, og på den anden side ikke unødigt sygeliggøre en masse mennesker. Baggrunden for valget bliver belyst i artiklen»nye diagnostiske kriterier for diabetes: hvorfor?«. Realiteten er, at man internationalt igennem flere år har anbefalet denne grænse, og vi har i Danmark ikke på nuværende tidspunkt evidens for, at grænsen bør sættes anderledes. Fremtidig forskning kan forhåbentlig bidrage til mere viden på dette område. Vores artikel omhandler anvendelsen af HbA 1C -niveauet som diagnostisk redskab og belyser ikke behandlingsmålene for HbA 1C - niveauet. Tidligere behandlingsvejledninger anbefalede behandlingsmål for HbA 1C -koncentrationen på < 6,1% for alle (1). Som Henrik Keller ganske rigtigt påpeger, tror man ikke længere, at det for alle patienter er gavnligt med et så lavt et HbA 1C -niveau. Hvilket er helt på linje med den behandlingsvejledning, der i 2011 blev publiceret i et samarbejde mellem DSAM og DES (2), og som forfattergruppen er helt enig i. Her er anbefalingen at være proaktiv i forhold til opsporing af diabetes, således 801

Debat at diagnosen stilles på et tidligt tidspunkt i sygdomsudviklingen. Følgerne efter længere tids hyperglykæmi fjernes ikke med efterfølgende intensiv glukoseregulering (3). I den proaktive behandling er behandlingsmålet en HbA 1C - koncentration 48 mmol/mol (6,5%) hos personer med relativt lave udgangsniveauer af HbA 1C -niveauet (HbA 1C -koncentration < 70 mmol/mol (8,5%)). Reduktion af hyperglykæmi medvirker til at forhale progressionen af vaskulære komplikationer, og i denne sygdomsfase er risikoen for en negativ effekt på prognosen lille. Fastholdelse af en HbA 1C -koncentration 48 mmol/mol (6,5%) vil oftest blive tiltagende vanskelig i takt med sygdomsprogressionen, og der må da sættes individuelle realistisk opnåelige mål for behandlingen under hensyntagen til fordele og ulemper hos den enkelte patient. En mindre gruppe af patienter kan dog livslangt opretholde dette behandlingsmål. Intensiv reduktion af HbA 1C -niveauet hos dysregulerede patienter med bestående makrovaskulære komplikationer er associeret med en risiko for øget mortalitet (4). Her er anbefalingen, at behandlingsmålet er en HbA 1C - koncentration < 58 mmol/mol (7,5%), og aggressiv medikamentel behandling af hyperglykæmien med flere lægemidler frarådes (1). Således er behandlingsmålende i dag langt mere individualiserede i forhold til sygdomsvarighed, patientens tilstand og eventuelle følgesygdomme, end tilfældet var tidligere. Litteratur 1. Type 2-diabetes i almen praksis. En evidensbaseret vejledning. DSAM, 2004. 2. Snorgaard O et al. Farmakologisk behandling af type 2 diabetes mål og algoritmer. Institut for Rationel Farmakoterapi, 2011. 3. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications(DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;353:2643-53. 4. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-59. Svar til Henrik Keller fra Knut Borch-Johnsen Månedsskrift for almen praksis oktober 2012 802 Tak til Henrik Keller for kommentarerne til min artikel Månedsskrift for r Almen Praksis:»Nye diagnostiske kriterier for diabetes: hvorfor?«jeg beklager, hvis min artikel kunne opfattes som et ensidigt partsindlæg. Jeg var af redaktionen blevet bedt om at skrive et indlæg, der belyste baggrunden for den beslutning, der allerede er truffet først i WHO og senere af Sundhedsstyrelsen i Danmark om anvendelse af HbA 1C som diagnostisk test for diabetes. Artiklens omfang tillod ikke en kritisk gennemgang af alle argumenter pro et contra. På dette punkt henvistes den interesserede læser derfor til de to langt mere detaljerede artikler udarbejdet af hhv. den internationale ekspertkomite [1] og WHO [2].

Hvorfor er skæringspunktet 6,5% blevet valgt? I kommentaren stiller Henrik Keller spørgsmål ved, hvorfor skæringspunkt på 6,5% er valgt for diagnosen diabetes. Som det fremgik af min artikel [3], så viste analyser af sammenhængen mellem HbA 1C -niveau og tilstedeværelse af specifikke tegn på diabetisk øjensygdom (moderat nonproliferativ diabetisk retinopati), at skæringspunktet ligger lige omkring et HbA 1C -niveau på 6,5 [4]. Netop sammenhængen mellem glukoseniveau og denne diabetesspecifikke mikrovaskulære komplikation har historisk været anvendt af WHO til at fastsætte det diagnostiske skæringspunkt for diabetes. Det var således fremkosten af nye data på dette område der bidrog til at sænke grænsen for fasteplasmaglukose fra 7,8 til 7,0 mmol/l i 1999 [5]. Er diagnosekriterium og behandlingsmål identiske? Det er vigtigt at bemærke, at det, som WHO og senere Sundhedsstyrelsen har taget stilling, til alene er, hvilket niveau for HbA 1C der skal danne grundlag for diagnosen diabetes. Hverken WHO eller Sundhedsstyrelsen har lagt sig fast på 6,5% som behandlingsmål for diabetes. Både nationalt og internationalt er der enighed om, at behandlingsmål skal individualiseres ud fra patientens tilstand, sygdomsvarighed og eventuelle følgesygdomme. Som Henrik Keller påpeger, har flere studier peget på, at sænkning af HbA 1C til mellem 6,5 og 7,0 hos patienter med type 2-diabetes ikke reducerer dødeligheden af hjerte-kredsløbs-sygdom [6-8]. I ACCORD-studiet [6] rejstes mistanken om en direkte negativ effekt af stram metabolisk regulering, idet der påvistes en øget dødelighed hos den intensivt behandlede gruppe. Studiets prædefinerede primære endepunkt var dog baseret på et kombineret vaskulært endepunkt (nonfatalt akut myokardieinfarkt, nonfatalt stroke eller fatal kardiovaskulær event). For dette primære endepunkt var eventraten 6,9% i den intensivt behandlede gruppe og 7,2% i kontrolgruppen (p = 0,16). I to andre studier, ADVANCE og VADT, var der ikke nogen reduktion i den kardiovaskulære eventrate forbundet med intensiv glukoseregulation, men der var heller ingen øget risiko forbundet med intensiv behandling [7, 8]. En nylig metaanalyse baseret på 12 randomiserede studier [9] viste, at risikoratioen for intensiv behandling sammenlignet med konventionel behandling var 1,02 for all cause mortality (95% sikkerheds-interval: 0,91-1,13) og 1,11 (0,92-1,35) for kardiovaskulær dødelighed. Der er med andre ord ikke i metaanalyser påvist en signifikant øget risiko forbundet med intensiv behandling, men det er indlysende, at selv disse insignifikante fund peger på behovet for yderligere studier på området. I ADDITION-studiet (som ikke indgår i metaanalysen) var risikoen for kardiovaskulære events 17% lavere (p = 0,12 ) i den intensivt behandlede gruppe end i gruppen, der fik standardbehandling [10]. Et punkt, der ofte overses i debatten om positive og negative effekter af stram metabolisk regulering, er, at patienter med diabetes 803

Debat (uanset om det er type 1 eller type 2) har en betydelig risiko for udvikling af mikrovaskulære komplikationer fra øjne, nyrer og nervebaner. Både for diabetisk retinopati og for diabetisk nyresygdom er det klar dokumenteret i gentagne undersøgelser at en reduktion af HbA 1C reducerer risikoen for udvikling af disse potentielt invaliderende komplikationer til diabetes. Dette forhold skal tages med i overvejelserne, når behandlingsmål for den enkelte patient fastsættes. Samlet betyder dette, at sænkning af HbA 1C næppe bidrager til reduktion af risikoen for udvikling af hjerte-kredsløbs-sygdom, hvorfor der her skal fokuseres på andre midler til risikoreduktion (blodtryk, lipider, rygning, fysisk aktivitet og kost), mens en sænkning af HbA 1C reducerer risikoen for udvikling af mikrovaskulære komplikationer. Afgørende er det dog at slå fast med 7-tommer-søm, at et diagnostisk skæringspunkt ikke er det samme som et behandlingsmål inden for diabetes. Burde glukose være fastholdt som diagnostisk kriterium? Henrik Keller peger på, at ved at skifte til HbA1C som diagnostisk test har vi mistet muligheden for at identificere risikogrupperne IFG og IGT. Dette er korrekt. Ekspertgruppens oprindelige anbefaling indeholdt afgrænsning af en»at risk kategori«baseret på HbA1C [1], men WHO valgte at afstå fra at anvende denne del af anbefalingen. Det skal dog bemærkes, at gruppen med isoleret IFG ikke har nogen væsentlig øget risiko for udvikling af hjerte-kredsløbs-sygdom [11]. Desuden vil langt under 50% af alle med IFG eller IGT nogensinde udvikle diabetes. Af samme grund anbefalede ekspertgruppen, at begrebet»prædiabetes«blev slettet af vokabulariet, og at en fremtidig risikovurdering blev baseret på flere risikofaktorer inkl. køn, alder, etnicitet, fedmegrad og fysisk aktivitet frem for en rent glukosebaseret risikovurdering. Månedsskrift for almen praksis oktober 2012 Vil brug af HbA 1c som diagnostisk test øge diabetesprævalensen? Det korte svar er nej. Globalt vil prævalensen være uændret, men i enkelte populationer vil den stige lidt, andre falde lidt [12]. Dette gælder dog kun, hvis man alene baserer diagnosen på HbA 1C -måling. Hvis man i stedet anvendte kombinationen af HbA 1C, fasteplasmaglukose og en OGTT som diagnostisk test, ville antallet af personer med diabetes stige med 50-100%. Dette ville være til gavn for producenter af lægemidler til behandling af diabetes og for diabetesforeningernes medlemstal, men det er langtfra sikkert, det ville være til fordel for patienterne eller samfundet. Målet for WHO og Sundhedsstyrelsen har været at identificere den test, der enklest diagnosticerer de personer, der har størst risiko for udvikling af komplikationer. Det er i dette valg, at loddet faldt ud til fordel for HbA 1C både i ekspertkomiteens, WHO s og Sundhedsstyrelsens analyse. 804

Litteratur 1. Nathan DM, Balkau B, Bonora E et al. International expert committee report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2009;32:1327-34. 2. World Health Organization. Use of glycated haemoglobin (HbA1c) in the diagnosis of diabetes mellitus abbreviated report of a WHO consultation. Geneve: World Health Organization, 2011. 3. Borch-Johnsen K. Nye diagnostiske kriterier for diabetes: hvorfor? Månedsskr Alm Praks 2012;90:671-8. 4. Colagiuri S, Lee CMY, Wong TY et al. Glycemic thresholds for diabetes-specific 1 retinopathy: implications for diagnostic criteria for diabetes. Diabetes Care 2011:34;145-50. 5. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998;15:539-53. 6. The action to control cardiovascular risk in diabetes study group (ACCORD). Effect of intensive glucose lowering in type 2 diabetes, N Engl J Med 2008;358:2545-59. 7. The Advance Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes, N Engl J Med 2008;358:2560-72. 8. Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Eng J Med 2009;360:129-39. 9. Hemmingsen B, Lund SS, Gluud C et al. Intensive glycaemic control for patients with type 2 diabetes: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis of randomised clinical trials. Br Med J 2011;343:d6898. 10. Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies M et al. Cardiovascular outcomes in the ADDITION-Europe study: a five-year cluster-randomised controlled trial of multifactorial therapy in individuals with screen-detected type 2 diabetes. Lancet 2011;378:156-67. 11. DECODE-Study (Writing Committee: Tuomilehto J, Borch-Johnsen K, Balkau B, Qiao Q). Glucose tolerance and mortality. Comparison of the WHO and ADA diagnostic criteria. Lancet 1999;354:617-21. 12. Christensen DL, Witte DR, Kaduka L et al. Moving to an A1C-based diagnosis of diabetes has a different impact on prevalence in different ethnic groups. Diabetes Care 2010;33:580-2. 805