Metabolisk leversygdom Leverens og galdevejenes patologi Specialespecifikt kursus i patologisk anatomi og cytologi 2010
Metaboliske leversygdomme Hereditære Porfyrinstofskiftet Porfyria cutanea tarda Erytropoietisk protoporfyri Sukkerstofskiftet Glycogen storage-sygdomme (Type 0XI) Galaktosæmi Peroxisomale sygdomme Mitochondriesygdomme Mucopolysakkaridose (Type I-VII) Mucolipidose (Type I-IV) α1-antitrypsinmangel α1-antichymotrypsinmangel Hypofibrinogenæmi Aminosyrestofskiftet Hæmokromatose (Type 1-4), neonatal HK Bilirubinstofskiftet Benign recurrent intrahepatisk cholestase (BRIC), progressiv familiær intrahepatisk cholestase (PFIC) Crigler-Najjar, Gilbert, Dubin-Johnson Cystisk fibrose, albinisme Andre Tyrosinæmi Lipoproteiner og lipidstofskiftet Wilson Jernstofskiftet ER storage disease Pearson, Navajo neurohepatopati Kobberstofskiftet Glykoproteiner og glykolipider Zellweger, Refsum Abetalipoproteinæmi Familiær hypobetalipoproteinæmi Familiær hyperkolesterolæmi Kolesterolester storage disease Fabry, Farber, Gaucher, Niemann-Pick Erhvervede Adipositas Diabetes mellitus Metabolisk syndrom
α1-antitrypsin AAT-gen på 14q31-32.3 (co-dominant) Plasma-glykoprotein, 52 kd Syntetiseres primært i hepatocytter Kompetitiv hæmmer af leukocyt-elastase med favorisering af antitrypsin/elastase-kompleks frem for elastase/elastin Akut fasereaktant
α1-antitrypsin-mangel AAT-gen (>75 alleler) PiMM: normalt serumniveau af AAT (Pi=protease inhibitor) PiMZ (heterozygot), PiZZ (homozygot) Defekt i foldning af proteinet i det endoplasmatiske reticulum Forhindrer transport fra ru til glat ER Akkumulation i hepatocytters ER og lavt niveau i plasma
α1-antitrypsin-mangel PiZZ Eosinofile globuli PAS-positive, diastaseresistente PAS+Dia
Diagnose Lungesygdom (emfysem) Mistanke ved kolestase i barnealder og hos alle med udefineret leversygdom Serum α1-at lav (OBS: akut fasereaktant, stiger ved inflammation også hepatitis af anden årsag!!!) Typebestemmelse af protease inhibitor (Pi) - ELISA - PCR (Z- og S-varianter; PiZ, PiS)
Leverforandringer Ses oftest hos prs. med Z-allel (og da kun hos få) 1-2 % af nordeuropæisk (kaukasisk) oprindelse, højst i Skandinavien Incidens 1:2000 1:5000 11 % udvikler symptomatisk leversygdom i barnealderen 75 % har forhøjet ALAT Serum α1-at > 40 % af normal normal ALAT (Sveger, J Pediatr 1989; 104: 91-4) (Sveger, Acta Paediatr Scand 1998; 77: 847-51)
Debut af α1-at-mangel Neonatal debut: Konjugeret hyperbilirubinæmi, svær kolestase Kolestase forsvinder oftest inden 6 mdr., et mindre antal dog kronisk leversygdom (bl.a. paucity of bile ducts) Adult debut (prs. med mutation: % syge): 41-50-årige: 5% (mand:kvinde 2:1) 51-60-årige: 15% mænd, 0 % kvinder
Neonatal α1-antitrypsin-hepatitis Minimal lobulær og portal inflammation Portalt ødem Minimal interfaseaktivitet Ligner: Neonatal hepatitis Ekstrahepatisk biliær atresi
Neonatal α1-antitrypsin-hepatitis Fibrose: portoseptal Periportal/periseptal steatose Galdegangstab Duktulær reaktion Kobberophobning Kanalikulær kolestase Diff.diagnose: distal obstruktiv cholangiopati / large duct obstruction
Neonatal α1-antitrypsin-hepatitis cirrose Typisk blandet makro- og mikronodulær Store, fremtrædende noduli med dybe furer Snitflade med brede ar minder om FNH
Neonatal α1-antitrypsincirrose Cirrotiske noduli Omgivet af tæt kollagen Adskilt af løst bindevæv α1-antitrypsin-globuli Pan-nodulært IHC
Prognose af neonatal α1-at-mangel 25 % kommer sig (3-10 år) 25 % har persisterende forhøjet s-alat uden andre symptomer eller tegn 25 % ikterus forsvinder, men vedvarende forhøjet ALAT med forstørret lever og milt 25 % dør pga. cirrose el. transplanteres (6 mdr.-17 år) (Ibarguen, J Pediatr 1990; 117: 864-70)
α1-antitrypsin-mangel hos voksne Globuli Histopatologiske fund i øvrigt er uspecifikke Fibrose Portal inflammation (lymfocytter) Let steatose periportalt Ingen tegn på kolestatisk sygdom Forandringer hos heterozygote endnu mere uspecifikke, ofte uerkendelige
Prognose, voksne Lungesygdom (emfysem) Cirrose er dødsårsag hos 10 % af ptt. med α1-at-mangel 3 % udvikler HCC el. cholangiokarcinom - Ikke øget risiko hos heterozygote (Berkowitz, Hepatology 1992; 15: 407-10)
Wilsons sygdom Hepatolenticulær degeneration Incidens 1:30.000 Gen ATP7B på 13q14.2-q21 P-type ATPase (Wilson ATPase), som transporterer kobber - Funktioner: (1) inkorporering af Cu i caeruloplasmin, (2) facilitering af ekskretion af Cu til galden Golgi-apparatet Autosomal recessiv 280 mutationer (Wilson Disease Mutation Database) - http://www.wilsondisease.med.ualberta.ca/ database.aspdatabase Ofte compound heterozygote Andre disponerende faktorer (forskelle i præsentation hos tvillinger) - Apolipoprotein E (Schiefermeier, Brain 2000; 123: 585-90)
Wilsons sygdom Cu essentielt spormetal Cuproproteiner Redox-reaktioner (elektronoverførsel) Cellulær respiration, jernhomeostase, pigmentdannelse, neurotransmitterproduktion, peptiddannelse, bindevævssyntese og antioxidation Voksne: ca. 100 mg Cu Diæt ca. 4-6 g Cu 40 % absorberes GI-absorption (ventrikel, duodenum) Hurtig omsætning i lever - efter 24 h kun 10% tilbage i cirkulation (bundet til histidin og andre a.a.) Biliær ekskretion direkte proportional med konc. af Cu i leveren
Symptomer på mb. Wilson Resultat af kobber-overload i div. væv og organer Non-infektiøs kronisk hepatitis Autoimmun-lignende billede - Udslæt, artropati, øget gammaglobulin, pos. ANA el. ASMA Sjældent debut med akut leversvigt - Nær-normal ALAT
Symptomer på mb. Wilson Øjensymptomer Kayser-Fleisher-ring - Cu-ophobning i Descemets membran Solsikke-katarakt - Cu-ophobning i linsen Andre: Neuropsykiatriske symptomer er hyppigste præsentationsform hos voksne (50 % af teenagere) - Personlighedsforandringer, irritabilitet, psykose, depression Gynækomasti, Amenorrhoea Kardielle symptomer, nyresten, nyreinsuff.
Diagnose Mistanke: Børn og unge med parenkymatøs leversygdom ( aminotransferaser) af ukendt årsag Sjældent symptomer før 3-årsalderen Undersøgelser: S-caeruloplasmin <5 mg/dl: overensstemmende med Wilson 5-20 mg/dl hos 95%: ikke diagnostisk Kayser-Fleischer-ring Diagnostisk (spaltelampeundersøgelse), dog ikke hos ptt. med kronisk kolestase af anden årsag Fravær hos 50 % hos voksne med sygdommen Høj urin-kobber-udskillelse (24 timer) Cu-indhold i levervæv > 250 µg/g tørvægt (< 55 normal)
Behandling Kelerende stoffer Penicillamin - Opløser de Cu-rige granula i hepatocytters lysosomer - Forhindrer udvikling af fulminant hepatitis (Klein, J Hepatol 2000; 32: 193-201, rottemodel) Alt. triethylentetramin (Trientin) el. tetrathiomolybdat - øger udskillelsen af Cu Zink (kompetitiv for optag af Cu) Diæt (lever, skalddyr, svampe, chokolade og nødder)
Wilson - histopatologi Portal inflammation Evt. interfaseaktivitet Glykogenerede kerner periportalt Fokal steatose
Wilson kronisk hepatitis Udtalt portal inflammation Ballooning Interfaseaktivitet Apoptotiske legemer Kobberophobning Rhodanin
Wilson akut leversvigt Massiv nekrose (hepatocyttab) Apoptoser Udtalt duktulær reaktion Ophobning af kobber i hepatocytter og Kuppferceller Rhodanin
Wilson cirrose Cirrose uspecifik Oftest makronodulær Brede fibrøse bånd Kronisk inflammation Minimal galdegangsproliferation Uspecifikke hepatocytforandringer Kolat stase Mallory-legemer Steatose Noduli kan være helt uden påviselig kobberophobning!
Jern-overload-sygdomme
Jern i leveren Ferritin Hæmosiderin Hæm Farvbart jern primært hæmosiderin Lysosomer Granula ved biliære pol
Vurdering af siderotisk lever Fordeling af farvbart jern hepatocytter, Kuppferceller, galdeepitel, endotel Grad af siderose Relateret vævsskade fibrose, cirrose, nekrose, HCC Samtidig anden leversygdom
Primær / hereditær hæmokromatose Klassisk HFE-relateret hæmokromatose (Type 1) (HFE: High Iron Fe) Non-HFE hæmokromatose Juvenil hereditær hæmokromatose (Type 2) - Hæmojuvelin / HJV (HFE2)-relateret (Type 2A) - Hepcidin / HAMP-relateret (Type 2B) Transferrin receptor 2-relateret hæmokromatose (Type 3) Ferroportin-relateret jern-overload (Type 4) Andre, bl.a. atransferrinæmi, aceruloplasminæmi (sygdomme i jernbalance og distribution)
Sekundær siderose / hæmokromatose Sekundær/erhvervet siderose Jern-loading anæmier - Thalassaemia major - Sideroblastisk anæmi Porphyria cutanea tarda Parenteral jern-overload Anæmi pga. inflammation Jern-overload ved kronisk leversygdom - Hepatitis B og C Alkoholisk siderose Insulin-resistens (NAFLD/NASH) End-stage cirrose
Hereditær hæmokromatose (von Recklinghausen 1889) Triade: Diabetes, cirrose, melaninbaseret pigmentering (Sheldon, Lancet 1934) HFE-relateret 6p21.3 Missense-mutation, hyppigst C282Y alt. H63D eller S65C
Patogenese Mekanisme Teori 1: kryptprogrammeringshypotesen - HFE i duodenale kryptceller måler jern i blodet og (ned-)regulerer jernoptaget over duodenalslimhinden > Ved hæmokromatose har villusenterocytten relativ jernmangel og øger jernoptaget ved opregulering af jerntransportgenerne DMT1 og ferroportin Teori 2: hepcidinhypotesen - HFE regulerer hepcidin, som regulerer jernoptaget (hæmning) > mutation i genet for hepcidin (HAMP) fører til mgl. hæmning af jernoptaget
Klinik Fire kliniske stadier Genetisk prædisponering uden abnormiteter Asymptomatisk jern-overload (2-5 g) Jern-overload med tidlige symptomer Jern-overload med organskade Tidl. symptomer ofte uspecifikke og kræver høj grad af mistanke C282Y-homozygote Generel svaghed: 60 % Artralgier/artritis: 30-40 % Hepatomegali/cirrose: 13-60 % Diabetes mellitus: 10-30 % Seksuel dysfunktion: 10-40 % Hjertearrhytmi: 20-29 % Hjertesvigt: 15-35 % (Adams, J Hepatol 2000; 33: 487-96)
Variabel histologi
Variabel histologi Jernaflejringer Periportalt (zone 1), spreder sig centrilobulært Perikanalikulært mønster Aflejringer i galdeepitel Fe i Kuppferceller og portale makrofager
Jern er hepatotoksisk! Jern i Kuppferceller Sideronekrose Progressiv portal fibrose Cirrose - Stellat udseende - Biliært udseende OBS! Fe-frie noduli i cirrose kan ses Menes at forudsige dannelsen af HCC PAS
Gradering Grad 0: Granula fraværende eller knap synlige ved x400 Grad 1: Granula knap synlige ved x200 og let erkendelige ved x400 Grad 2: Diskrete granula ved x100 Grad 3: Diskrete granula synlige ved x25 Grad 4: Jern synlige x10 eller med det blotte øje Grad 4 (Subramaniam, World J Gastroenterol 2007; 13: 4755-60)
Behandling af hereditær hæmokromatose Åreladning (blodtapning) - initialt ugentligt - vedligeholdelse 4 x p.a. Ferritin-kontrol Genetisk undersøgelse af familiemedlemmer
Kombination med alkoholisme
Parenteral jern-overload
Siderose ved viral hepatitis Hepatitis B Hepatitis C HBcAg med Perlcounterstaining Jern er formentlig en selektiv fordel for virusreplikation (Kakizaki, Liver 2000; 20: 125-8)
Overvej altid ved kronisk leversygdom / leversymptomer! essentielt for behandlingen Hereditære Porfyrinstofskiftet Porfyria cutanea tarda Erytropoietisk protoporfyri Sukkerstofskiftet Glycogen storage-sygdomme (Type 0XI) Galaktosæmi Peroxisomale sygdomme Mitochondriesygdomme Mucopolysakkaridose (Type I-VII) Mucolipidose (Type I-IV) α1-antitrypsinmangel α1-antichymotrypsinmangel Hypofibrinogenæmi Aminosyrestofskiftet Hæmokromatose (Type 1-4), neonatal HK Bilirubinstofskiftet Benign recurrent intrahepatisk cholestase (BRIC), progressiv familiær intrahepatisk cholestase (PFIC) Crigler-Najjar, Gilbert, Dubin-Johnson Cystisk fibrose, albinisme Andre Tyrosinæmi Lipoproteiner og lipidstofskiftet Wilson Jernstofskiftet ER storage disease Pearson, Navajo neurohepatopati Kobberstofskiftet Glykoproteiner og glykolipider Zellweger, Refsum Abetalipoproteinæmi Familiær hypobetalipoproteinæmi Familiær hyperkolesterolæmi Kolesterolester storage disease Fabry, Farber, Gaucher, Niemann-Pick Erhvervede Adipositas Diabetes mellitus Metabolisk syndrom