Assisteret Reproduktion. - fremtidens børn

Transkript

1 Assisteret Reproduktion - fremtidens børn Anja Pinborg, professor Gynækologisk/Obstetrisk Afdeling Hvidovre Hospital, Københavns Universitet Dias 1

2 Krisen får fødselstallet til at rasle ned Ugebrevet A4, 16.April 2012 Dias 2

3 Det Biologiske Ur (Broekmans et al, Trends in Endocrinologi & Metabolism, 2007) Dias 3

4 Dias 4 U-Kursus_Odense_310114

5 Assisteret reproduktion (ART) Dias 5

6 Assisteret reproduktion (ART) IVF ~ In-vitro fertilisation ICSI ~ mikroinsemination FER ~ frozen embryo transfer (nedfrysning af befrugtede æg) Oocytdonation Pre-implantationsgenetisk diagnostik (PGD) Dias 6

7 Hvilken betydning har assisteret reproduktion (ART)? Børn født efter assisteret reproduktion udgør 5% i DK Mere end 5 millioner ART børn i verden 0.5-5% af de nationale fødselskohorter i 2009 (ESHRE EIM data, Ferraretti et al., Hum Reprod, 2013) Dias 7

8 Nobel prisen i fysiologi og medicin 2010 Dias 8

9 Fra oocyte til embryon Ægudtagning 24 timer 48 timer Ægoplægning Dias 9

10 Assisteret reproduktion Alder Genetik Reproduktiv sygdom In vitro dyrkning Nedfrysning Zygote Embryo Ægoplægning Alder Genetik Y-deletioner Miljø Dias 10 ICSI Manipulation

11 Myten om det infertile par Ældre Førstegangsfødende Færre rygere Ikke flere overvægtige Sygdomme i de reproduktive organer Sygdomme i æg- og sædceller Y-kromosom deletioner Epigenetiske ændringer Dias 11

12 Mortality among 42,915 women in Denmark treated with assisted reproductive technology - a register-based nationwide cohort study (GL Petersen, D Vassard, A Pinborg, MK Kamper-Jørgensen, Schmidt L., ESHRE London 2013) * Dias 12 *(Korrigeret for uddannelsesniveau)

13 Nedsat fertilitet Ventetid til graviditet > 1 år Risikoøgning Lav fødselsvægt 1.8 For tidlig fødsel 1.5 Misdannelser 1.2 Spædbørnsdødelighed 3.3 (Basso 2003 og BMJ 2005; Zhu, BMJ 2006 og 2007; Henriksen 1997; Draper, Lancet 1999; Pandian 2001) Dias 13

14 Gyn/Obs Afd. Hvidovre Hospital 10.januar 2014 Risiko for præterm fødsel hos singletons født af subfertile par % Study AOR (95% CI) Weight Basso et al, 2003, Denmark 1.36 (1.08, 1.71) Thomson et al, 2005, Scotland 1.50 (1.30, 1.80) Wisborg et al, 2010, Denmark 1.19 (0.98, 1.44) Jaques et al, 2012, Australia 1.32 (1.05, 1.67) Overall (I-squared = 9.0%, p = 0.348) 1.35 (1.22, 1.50) Dias 14 U-Kursus_Odense_310114

15 Gyn/Obs Afd. Hvidovre Hospital 10.januar 2014 I. State-of-the ART Subfertilitet er en selvstændig risiko faktor Hvis ventetid på graviditet er >1 år, har barnet dårligere fødselsudkomme end hvis ventetid på graviditet på <1 år Dias 15 U-Kursus_Odense_310114

16 Assisteret reproduktion Assisteret reproduktion helbreder ikke infertilitet, men muliggør graviditet hos et par med subfertilitet Parret forbliver subfertilt Dias 16

17 IVF-tvillinger er historie... Dias 17

18 Tvillinger Flerfoldsrate 2009: USA 31%, Europa 20%, DK 15% (ESHRE EIM data, Ferraretti et al., Hum Reprod, 2013, CDC, 2011) Over de sidste 10 år er IVF tvillingeraten halveret fra 30% til 15% i Danmark Mest betydelige risiko faktor for børn født efter assisteret befrugtning Dias 18

19 Den danske tvillingekohorte 3400 ART tvillinger og 5130 ART singletons Risiko* Fødselsvægt lavere 1000 gram For tidlig fødsel < 37 uger 10 For tidlig fødsel < 32 uger 7 Neonatal afdeling 2.4 Spædbørnsdødelighed 2.0 *Korrigeret odds ratio Dias 19

20 Gyn/Obs Afd. Hvidovre Hospital 10.januar 2014 ART & Vanishing twins Dias 20 U-Kursus_Odense_310114

21 Risikoøgning* Fødselsvægt <2500g 1.7 ( ) Fødselsvægt <1500g 2.1 ( ) Præterm fødsel <37 uger 1.3 ( ) Præterm fødsel <32 uger 2.3 ( ) Small-for-gestational age 1.5 ( ) Perinatal mortalitet 3.6 ( ) *Odds ratio justeret for alder, paritet og ICSI Dias 21

22 Gyn/Obs Afd. Hvidovre Hospital 10.januar 2014 Fakta om vanishing twins 10% ART singletons er en overlever af en vanishing twin Overlevere efter en vanishing twin har større risiko for dårligt fødselsudkomme Des højere gestationsalder, des større er risikoen Dias 22 U-Kursus_Odense_310114

23 Gyn/Obs Afd. Hvidovre U-Kursus_Odense_ Hospital 10.januar 2014 IVF/ICSI: Fødselsrate, flerfoldsrate og single embryo transfer rate i Norden (Nordisk Fertilitetsselskab: Karin Erb, Fertilitetsklinikken OUH) Dias 23

24 Gyn/Obs Afd. Hvidovre U-Kursus_Odense_ Hospital 10.januar 2014 Single embryo transfer rate og flerfoldsrate i 2011 (Nordisk Fertilitetsselskab: Karin Erb, Fertilitetsklinikken OUH) Dias 24

25 Gyn/Obs Afd. Hvidovre Hospital 10.januar 2014 II. State-of-the-ART twins Tvillingegraviditet er stadig langt den mest betydende risikofaktor for ART børn Vanishing twins er en anden grund til kun at tilbagelægge ét befrugtet Dias 25 U-Kursus_Odense_310114

26 ART SINGLETONS Dias 26

27 Gyn/Obs Afd. Hvidovre Hospital 10.januar 2014 Obstetriske komplikationer Sverige (N=16.280) aor* Placenta prævia 3.8 ( ) Placenta løsning 1.9 ( ) Blødning > 500 ml 1.2 ( ) Kejsersnit 1.4 ( ) Igangsættelse 1.4 ( ) *Odds ratio korrigeret for fødselsår, mors alder, paritet, rygning (Källén, BJOG 2005) Dias 27 U-Kursus_Odense_310114

28 Perintale risikofaktorer ART versus non-art singletons Risikoøgning* Fødselsvægt <2500 gram Fødselsvægt <1500 gram Fødsel <37 uger Fødsel <32 uger SGA Mortalitet *Korrigeret odds ratio (Helmerhorst et al., 2004, Jackson et al., 2004, McGovern et al., 2004, McDonald et al., 2009) Dias 28

29 Nordiske ART børn CoNARTaS (Committee of Nordic ART and Safety) (AA Henningsen, C Bergh, UB Wennerholm, R Skjaerven, LB Romundstad, M Gissler, A Tiitinen, A Pinborg) Børn ART Kontroller Singletons Tvillinger Singletons Tvillinger Dias 29

30 3.0 Relative risiko for placentaløsning hos ART vs. non-art singletons over 5-års intervaller (LB Romundstad, AA Henningsen, Pinborg A and CoNARTaS group, NFS congress 2014) Calendar period Dias 30

31 Trends-over-time i præterm fødselsrate for ART versus non-art singletons i Norden (AA Henningsen, CoNARTaS group) Dias 31

32 Trends-over-time i mortalitet for ART versus non- ART singletons i Norden (AA Henningsen, CoNARTaS group) Dias 32

33 ART singletons - misdannelser aor (95%CI)* Hansen, 2005 Meta-analysis 1.4 ( ) Rimm, 2011 Meta-analysis 1.29 ( ) Pinborg, ( ) Källén, ( ) 1.1 ( )** Källen ( ) Davies ( ) Samlet øget risiko * aor ~ Korrigeret odds ratio *Korrigeret for antal år med ufrivillig barnløshed Dias 33

34 ICSI Dias 34

35 Misdannelser hos ICSI vs. IVF børn Meta-analyses Lie et al., 2005: OR 1.12 (95%CI ) Wen et al. 2012: OR 0.95 (95%CI ) Cohort studies Källén et al., 2010: OR 0.90 (95%CI ) Davies et al., 2012 OR 1.55 (95%CI ) Dias 35

36 Gyn/Obs Afd. Hvidovre Hospital 10.januar 2014 Kromosomfejl blandt IVF 1.9% (Gjerris 2008) Kromosomfejl i baggrundspopulationen 1% Dias 36 U-Kursus_Odense_310114

37 Risiko for cancer hos børn født efter ART vs non-art (Wennerholm UB, CoNARTaS, ESHRE, London 2013; Williams C, NEJM 2013) Cancer ART Non-ART Risiko Wennerholm CoNARTaS (Nordic data) * ( ) Williams NEJM 2013 (HEFA-UK) Observed 108 Expected ** ( ) *Hazard ratio with age at diagnosis + time of follow-up incorporated and adjusted for country **Standardized Incidence Ratio Dias 37

38 Gyn/Obs Afd. Hvidovre Hospital 10.januar 2014 III. State-of-the ART singletons Obstetriske komplikationer Perinatale komplikationer Misdannelser Kromosomfejl ved ICSI Risiko for børnecancer er ikke øget Dias 38 U-Kursus_Odense_310114

39 Gyn/Obs Afd. Hvidovre Hospital 10.januar 2014 Søskendestudier Fastholde maternelle faktorer og dermed undersøge indflydelsen af Hormonbehandlingen In-vitro metoderne Dias 39 U-Kursus_Odense_310114

40 Præterm fødsel hos ART og non-art søskende par Dias 40

41 Fødselsvægt* ART og non-art søskendepar (Fertil Steril 2011) n=5982 (64 g ) p<0.02 n=1774 (62 g ) p<0.07 * (Korrigeret for mors alder, paritet, fødselsår, køn) Dias 41 41

42 Gyn/Obs Afd. Hvidovre Hospital 10.januar 2014 IV. State-of-the ART and non-art sibling Maternelle faktorer har indflydelse på fødselsvægt og gestationsalder Hormonstimulationen og in-vitro metoderne har også betydning for fødselsvægt og gestationsalder Dias 42 U-Kursus_Odense_310114

43 Gyn/Obs Afd. Hvidovre Hospital 10.januar 2014 Frozen embryo transfer (FET) Nedfrosne/optøede embryoner Dias 43 U-Kursus_Odense_310114

44 Gyn/Obs Afd. Hvidovre Hospital 10.januar 2014 Præterm fødsel - Nedfrosne vs. friske embryoner Study AOR (95% CI) % Weight Wang et al, 2005, Australia Källén et al, 2005, Sweden Shih et al, 2008, Australia Belva et al, 2008, Belgium Pelkonen et al, 2010, Finland Pinborg et al, 2010, Denmark Kalra et al, 2012, US Sazonova et al, 2012, Sweden Kato et al, 2012, Japan Overall (I-squared = 62.7%, p = 0.006) 0.77 (0.63, 0.91) 0.69 (0.50, 0.95) 0.71 (0.63, 0.91) 1.38 (0.92, 2.05) 0.83 (0.71, 0.97) 0.70 (0.53, 0.92) 0.94 (0.88, 1.02) 0.93 (0.77, 1.11) 0.96 (0.76, 1.22) 0.85 (0.76, 0.94) Favoriserer nedfrysning Favoriserer friske Dias 44 U-Kursus_Odense_310114

45 Singletons Large-for-gestational age Fryse embryoner ,9% Friske embryoner ,3% Naturlig konception % Fryse versus friske aor 1.6 [ ]* Fryse versus naturlig konception aor 1.5 [ ]* (*aor ~ justeret odds ratio for mors alder, paritet, køn, fødselsår) Dias 45

46 Dias 46 U-Kursus_Odense_310114

47 Dias 47 U-Kursus_Odense_310114

48 Gyn/Obs Afd. Hvidovre Hospital 10.januar 2014 V. State-of-the-ART Nedfrosne embryoner Afspejler kvindens egen cyklus Mindre risiko for tvillinger Færre fødselsrelaterede risici Øget risiko for large-baby syndrome hvorfor? Timing mellem endometrium og embryon Programmerer ART til høj fødselsvægt Fryseproceduren Dias 48 U-Kursus_Odense_310114

49 Epigenetik (Zaidi SK et al. Mol. Cell. Biol. 2010;30: ) (Developmental Origin of Health and Disease) Dias 49

50 Celledelingsperioden inden implantationen Dias 50

51 Gyn/Obs Afd. Hvidovre Hospital 10.januar 2014 Dyrkningsmedium og fødselsvægt Dumoulin 2010; Nelissen 2012 Vitrolife versus Cook medium Vægtforskel 245 gram (P=0.003) Vægtforskel Z-score (korrektion for køn og gestationsalder)(p =0.001) Eaton 2012; Vergouw 2012; Lin 2013; Carrasco 2013; Lemmen 2013 Dyrkningsmedium er ikke associeret med fødselsvægt 245 g Dias 51 U-Kursus_Odense_310114

52 Gyn/Obs Afd. Hvidovre Hospital 10.januar 2014 Diastolisk og systolisk BT Fedtdepoter Faste glucose Faste insulin, lipider Knogle alder Dias 52 U-Kursus_Odense_310114

53 Gyn/Obs Afd. Hvidovre Hospital 10.januar 2014 ART børn - Vaskulær og metabolisk funktion 65 ART singletons og 57 kontrol singletons Generel vaskulær dysfunktion i det systemiske og pulmonale kredsløb Carotis-intima tykkelse A pulmonalis tryk Dias 53 U-Kursus_Odense_310114

54 Dias 54 U-Kursus_Odense_310114

55 Gyn/Obs Afd. Hvidovre Hospital 10.januar 2014 VI. State-of-the ART children Tvillingegraviditet udgør langt den største helbredsrisiko for ART børn Risiko for præterm fødsel er ca. dobbelt så stor for ART singletons Misdannelser er øget med en faktor Cancerrisiko er ikke øget Normal mental udvikling Viden om langtidsfølger er begrænset Subfertilitet forklarer en stor del af risikoen Risikoen for ART børn mindskes over tid Dias 55 U-Kursus_Odense_310114

56 Visioner for forskning Kausale sammenhæng mellem subfertilitet, hormonstimulation og in-vitro metoderne Epigenetiske forandringer (DoHAD hypotesen) Æg- og sædceller fra subfertile Friske vs. nedfrosne embryoner Dyrkningsmedier, blastocystdyrkning og vitrifikation Langtidsfølger Kardio-vaskulære og metaboliske funktion Pubertære forhold Fertilitet Dias 56

57 Assisteret reproduktion fremtidens børn Dias 57