GENETISK BETINGEDE SYGDOMME

Transkript

1 GENETISK BETINGEDE SYGDOMME KROMOSOMSYGDOMME MONOGENE (MENDELSKE) SYGDOMME DOMINANTE, RECESSIVE, KØNSBUNDNE MULTIFAKTORIELLE KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 1

2 MONOGENE (MENDELSKE) SYGDOMME DOMINANTE Knogle- og bindevævssygdomme (OI, akondroplasi, ED) Neurodegenerative sygdomme (CH, SCA) Dystrophia myotonica Hyperkolesterolæmi Arvelige cancersygdomme (tarm, bryst-ovarie, NF1) RECESSIVE Cystisk fibrose SMA PKU Hæmokromatose Hæmoglobinopatier X-BUNDNE Hæmofili Fragilt-X syndrom DMD, BDM KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 2

3 ARVELIGE KNOGLE- OG BINDEVÆVSSYGDOMME Sygdomme, der skyldes mutation i gener for fibroblast vækstfaktorreceptorer (FGFR) Kraniosynostoser +/- misdannelser af hænder og fødder Visse former for dværgvækst Sygdomme, der skyldes mutation i genet for fibrillin Marfan syndrom Sygdomme, der skyldes mutation i kollagen gener Osteogenesis imperfecta Ehlers-Danlos syndrom KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 3

4 FRIBROBLASTVÆKSTFAKTOR RECEPTORER (FGFR) KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 4

5 FIBROBLASTVÆKSTFAKTOR RECEPTORER TALRIGE BIOLOGISKE FUNKTIONER I RELATION TIL -VÆKST -CELLEMIGRATION -CELLEDIFFERENTIERING UDTRYKKES I BRUSK/KNOGLEVÆV I FOSTERTILVÆRELSEN MUTATIONER MEDFØRER SKELETDYSPLASIER, DER ALLE NEDARVES AUTOSOMAL DOMINANT KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 5

6 FIBROBLASTVÆKSTFAKTOR RECEPTORER FGFR-1 IgI S - S IgII S - S PS * IgIII S - S SP AB TM TK1 TK2 FGFR-2 IgI S - S IgII S - S AS * IgIII S - S BSS SP AB TM TK1 TK2 FGFR-3 CS SCS JWS PS IgI S - S IgII S - S TDI MS * IgIII S - S TDI AC CAN HC TDII TDI SP AB TM TK1 TK2 KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 6

7 DVÆRGVÆKST HYPOCHONDROPLASI ACHONDROPLASI THANATOFOR DVÆRGVÆKST/DYSPLASI KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 7

8 Achondroplasi FGFR-3 IgI S - S IgII S - S TDI MS * IgIII S - S TDI AC CAN HC TDII TDI SP AB TM TK1 TK2 Skyldes mutation i et gen: FGFR3 (4p16.3): 1138G>A Gly380Arg 93% 1138G>C Gly380Arg 5% 1123G>T Gly375Cys Meget få Høj hyppighed af nye mutationer KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 8

9 Achondroplasi Klinik: Kort statur: - Mænd: 131 5,6 cm - Kvinder: 126 5,9 cm Korte ekstremiteter (rhizomeli) Makrocefali, prominerende pande Midtfacial hypoplasi Udtalt lændelordose Begrænset ekstension albueleddet Genu varum KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 9

10 HYPOCHRONDOPLASI Afficeret mor og to børn (7 og 6 år) KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 10

11 Thanatofor dysplasi Andre mutationer i FGFR3: TD type 1: R248C, S249C, G370C, Y373C og X807 (96%) TD type 2: K650E (100%) KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 11

12 THANATOFOR DVÆGVÆKST TELEFONKNOGLER KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 12

13 KRANIESYNOSTOSER KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 13

14 Apert syndrom Nyfødt barn med abnorm kranieform Tårnkranium Fladt mellemansigt Fremstående øjne KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 14

15 PFEIFFER SYNDROM 4 ÅR GAMMEL DRENG MED: CORONAL SYNOSTOSE PARTIEL SAGITTAL SYNOSTOSE BRED TOMMEL OG STORTÅ PARTIEL SYNDAKTYLI MELLEM 2. OG 3. FINGER SAMT MELLEM TÅ KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 15

16 CROUZON SYNDROM KUN KRANIOSYNOSTOSIS, ALDRIG EKSTREMITETSMISDANNELSER KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 16

17 CROUZON SYNDROM KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 17

18 CROUZON SYNDROM KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 18

19 MARFAN SYNDROM KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 19

20 MARFAN SYNDROM HYPPIGHED: 1:10.000/ AUTOSOMAL DOMINANT MUTATIONER I FIBRILLIN-1 GENET (# 15) FIBRILLIN FINDES I AORTA, LINSELIGAMENT OG I PERIOST OFTEST MISSENSE, MENS OGSÅ NONSENSE OG FRAME-SHIFT MUTATIONER MISSENSE MUTATIONER ALVORLIGST PGA. DOMINANT NEGATIV EFFEKT VARIERENDE EKSPRESSIVITET SJÆLDNE TILFÆLDE SKYLDES MUTATION I TGFBR2 GENET KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 20

21 MARFAN SYNDROM - KLINIK ØJNE MYOPI (~ 100%) ECTOPIA LENTIS (~50%) RETINALØSNING, GLAUKOM BEVÆGEAPPARAT LANGE OG SLANKE LEMMER, ØGET ARMLÆNGDE NEDSAT RATIO (< 0,93) MELLEM OVERKROP OG UNDERKROP MED SYMFYSEN SOM SKILLELINIE PECTUS CARINATUM/EXCAVATUM SKOLIOSE ARACHNODACTYLI HYPERMOBILITET I LED DOLIKOCEFALI (LANGSKALLE) KARDIOVASKULÆR MITRALPROLAPS ANEURYSME AF AORTA ASCENDENS (~90%) RUPTUR + KARDIOMYOPATI KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 21

22 MARFAN SYNDROM Linseluksation, glaucom, retinaløsning hjertefejl skoliose Hyperekstensibile håndled arachnodactyli Hyperekstensibile knæled KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 22

23 MARFAN THUMB SIGN KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 23

24 KOLLAGENSYGDOMME Mere end 100 forskellige mutationer i 23 forskellige kollagen gener Hvert organ har sin typiske kollagen type OSTEOGENESIS IMPERFECTA EHLERS-DANLOS SYNDROM CHONDRODYSPLASI (visse former) EPIDERMOLYSIS BULLOSA DYSTROPHICA HØRENEDSÆTTELSE NYRER: ALPORTS SYNDROM KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 24

25 OSTEOGENESIS IMPERFECTA KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 25

26 OSTEOGENESIS IMPERFECTA KLINISKE UNDERTYPER TYPE I: moderat knogleskørhed, blå sklerae (100%), nedsat hørelse hos 50%, normal højde og få/ingen knogledeformiteter. AD, 30% nymutationer TYPE II: Mere alvorlig form med ekstrem knogleskørhed, deformiteter af lange rørknogler; evt. død perinatalt pga. respirationsbesvær, AD, AR TYPE III: Svær knogleskørhed, lav højde, evt. blå sklerae, knogledeformiteter, dentinogenesis imperfecta. AD TYPE IV: Lav højde, normale sklerae, evt. knogledeformitet, nedsat hørelse hos nogle patienter, dentinogenesis imperfecta. AD KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 26

27 OSTEOGENESIS IMPERFECTA I BLÅ SCLERAE KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 27

28 OSTEOGENESIS II KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 28

29 EHLERS-DANLOS SYNDROM KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 29

30 EHLERS-DANLOS SYNDROM Meget heterogen gruppe af arvelige bindevævssygdomme mindst 10 kliniske typer De fleste skyldes mutationer i kollagen gener Mutationseftersøgning er kun mulig i de tilfælde hvor der biokemisk kan påvises forstyrret kollagen syntese (på dyrkede fibroblaster) KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 30

31 CYSTISK FIBROSE (CYSTISK PANCREASFIBROSE, MUCOVISCIDOSE) HYPPIGSTE AUTOSOMAL RECESSIVT ARVELIGE SYGDOM BLANDT KAUKASERE 1: 2500 BLANDT KAUKASERE (BÆRERHYPPIGHED: 1:50) 1: BLANDT ØSTASIATER (BÆRERHYPPIGHED 1:300) 100 % HAR GENTAGNE, SVÆRE LUNGEINFEKTIONER COR PULMONALE Staphylococcus aureus og Pseudomonas aeruginosa 85 % HAR PANCREASINSUFFICIENS FORDØJELSESPROBLEMER MANDLIG STERILITET (AGENESI AF VAS DEFERENS, 100 %) MECONIUM ILEUS (10 %), CIRRHOSE (10 %) ANTIBIOTIKA OG PERORALE ENZYMER: MIDDELOVERLEVELSE FRA 5 ÅR TIL 30 ÅR KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 31

32 CYSTISK FIBROSE GENETIK GENET KLONET 1989 HYPPIGSTE MUTATION: delta-f508: DELETION AF 3 BP. 70 % AF ALLE MUTATIONER I DK NÆSTEN 90 % MERE END 1000 ANDRE MUTATIONER delta-f508 ER STÆRKT ASSOCIERET TIL PANCREASINSUFFICIENS. ANDRE MUTATIONER GIVER PRIMÆRT LUNGESYGDOM NOGLE MUTATIONER GIVER KUN MILD SYGDOM, F. EKS. MANDLIG STERILITET KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 32

33 CYSTISK FIBROSE MOLEKYLÆR FYSIOLOGI CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR = CFTR KANAL FOR KL0RIDION TRANSPORT OG MUCIN SEKRETION Når R-domænet fosforyleres, bindes ATP til NBF, hvorved TM glider fra hinanden og åbner kanalen. Delta-F508 mutationen forhindrer forankring til cellemembranen via TM-domænerne. KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 33

34 MONOGENE KLINISK GENETIK SYGDOMME AU

35 CYSTISK FIBROSE MUTATIONSPEKTRUM 80 HYPPIGHED (%) DK TYRKIET 20 F delTT N1303K ukendt 3659delC 621+1G til C G542X G til A E60 X R117H W1282X G til C 3056delGA del ex2+3 L558S kbC til T G551D R117C R334W 1078delT 2183AA til G 1677delTA F1052V E92K G til A G til A 0 MUTATION MONOGENE KLINISK GENETIK SYGDOMME AU

36 HÆMOGLOBINOPATIER HÆMOKROMATOSE KOAGULATIONSDEFEKTER (HÆMOFILI M.FL.) KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 36

37 HÆMOGLOBINOPATIER Strukturelle: abnorme globinkæder Seglcelleanæmi: Afrika, Middelhavet, Mellemøsten, Indien, (USA) Hæmoglobin C: Vestafrika Hæmoglobin E: Sydøstasien hyppigste hæmoglobinopati Thalassæmi: nedsat dannelse af (normale) globinkæder β-thalassæmi: Afrika, Middelhavet, Mellemøsten og Sydøstasien α-thalassæmi: do. KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 37

38 SYMPTOMER VED HÆMOGLOBINOPATI ANÆMI MIKROCYTÆR HÆMOLYTISK KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 38

39 HEREDITÆR HÆMOKROMATOSE (HH) Øget optagelse af jern fra tyndtarmen med efterfølgende ophobning i Lever, nyrer, hjerte, led, pancreas, hud Skyldes mutation i HFE-genet, der er koblet til HLA-locus på 6p. Autosomal recessiv, dog med aldersspecifik og kønsspecifik penetrans HFE koder for et overfladeprotein, der bindes til transferrin-receptoren og derved hæmmer jernoptagelsen. Mutation nedsætter bindingen øget jernoptagelse Meget hyppig hos kaukasere (mennesker af europæisk afstamning); langt sjældnere hos afrikanere og asiater. Positiv selektion i fortiden DK: Ca. 1:10 er anlægsbærer, ca. 1:200 er homozygot for mutation Næsten alle europæere har én og samme mutation (foundermutation): En missense mutation, hvor cystein udskiftes med tyrosin (C282Y) Syge er enten homozygote for C282Y (90%) eller compound heterozygote: C282Y/H63D. Nogle få har andre mutationer KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 39

40 HEREDITÆR HÆMOKROMATOSE (HH) KLINIK Symptomer: Træthed, ledsmerter, diabetes, øget pigmentering af huden ( bronze diabetes ), kardiomyopati, gigt, forstørret lever, levercirrhose Heterozygote har meget sjældent symptomer. Homozygote: Som regel først debut omkring 40-års alderen. Halvdelen af mænd over 40 år har symptomer, 15% af kvinder over 50 år har symptomer Diagnostik: Blodprøve: P-jern, P-ferritin og P-transferrin. Den vigtigste parameter er jernmætningen (P-jern/Ptransferrin), der skal være < 0,45. Leverbiopsi: Ophobning af hæmosiderin Behandling og profylakse (hæmatologisk afdeling): Regelmæssig tapning, ved allerede konstateret jernophobning ugentligt, vedligehold med livsvarig tapning hver måned. Kontrol af behandling med blodprøve Heterozygote: Blodprøve hos e.l. ved konstateret af bærerstatus + efter 5 år. Ved normale forhold afsluttes herefter KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 40

41 HÆMOFILI A FAKTOR VIII GEN PÅ DISTALE Xq INCIDENS: (WORLDWIDE) BLØDNINGER I MUSKLER OG STORE LED (HÆMARTHROSE) INTRAKRANIELLE BLØDNINGER TRE FORMER 1. SVÆR (UNDER 2 % FAKTOR). ÍNVERSION (45 %), DELETION, NONSENSE 2. MODERAT (2-5 % FAKTOR). MISSENSE 3. MILD (> 5 % FAKTOR). MISSENSE HÆMOFILI B: SJÆLDNERE OG MILDERE (FAKTOR IX) KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 41

42 KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 42

45 FRAGILT-X SYNDROM SAMMEN MED DOWN SYNDROM HYPPIGSTE ÅRSAG TIL MENTAL RETARDERING UDGØR CA. 5 % AF ALLE DRENGE MED MENTAL RETARDERING OPRINDELIGT OPFATTET SOM KROMOSOMSYGDOM FMR1-GENET DISTALT PÅ Xq. CGG REPEAT STRUKTUR KARAKTERISTISK ANSIGT: LANGT, STORE ØRER, FREMSTÅENDE UNDERKÆBE MAKROORCHIDISME HYPEREKSTENSIBLE LED, MITRAL PROLAPS KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 45

46 DIAGNOSTISKE KRITERIER FOR MARFAN SYNDROM KLINISK GENETIK AU 2008 MONOGENE SYGDOMME 46