En oplysende rejse gennem immunresponset mod tumorer. Videnskaben bag Immuno-Onkologi. Immuno-Onkologi

Transkript

1 En oplysende rejse gennem immunresponset mod tumorer Videnskaben bag Immuno-Onkologi Immuno-Onkologi

2 2

3 Introduktion Immuno-onkologiens potentiale undersøges Immunsystemet overvåger menneskekroppen og forsvarer den mod udefrakommende trusler, f.eks. bakterie- og virusinfektioner, samt abnorme celler, der kommer fra normalt væv, f.eks. cancer. 42 Forskning har vist, at cancerceller kan undvige immunsystemet via forskellige mekanismer. 3,4 Videnskaben bag immuno-onkologi (I-O) er baseret på kendskabet til de mekanismer, tumorer benytter sig af, når de skal undvige immunsystemet, og hvordan de kan påvirkes for at fremme tumoreliminering. 5 Hos Bristol-Myers Squibb vil vi gerne gennem vores forskning og udvikling, samt vores uddannelsesaktiviteter, fremme forståelsen af og kendskabet til immuno-onkologi. Immuno-Onkologi 3

4 Immunsystemet og cancer I forskellige cancertyper er der observeret interaktioner med immunsystemet Der er evidens for tumormedieret hæmning af immunsystemet ved flere typer fremskreden cancer 6-27 (Tabel 1) En øget forståelse af hvordan cancer undviger immunsystemet er forankret i videnskaben bag immuno-onkologien 4

5 Tumortype Blære 18,19,27 Gastrisk 8,16 Hoved og hals 13,14 Hepatocellulær 23 Kolorektal 12,25 Leukæmi 10 Lunge 7,15,22 Lymfom 10 Mamma 6,24 Melanom 20,26 Ovarie 9,17 Pancreas 6 Prostata 11 Renalcellekarcinom 21 Øsofagus 8,16 Infiltrerende immunceller rapporteret Evidens for tumorassocieret immunsuppression rapporteret Interaktioner mellem tumor og immunsystemet korrelerer med klinisk prognose Tabel 1. Der pågår betydelig forskning i immuno-onkologi rundt om i verden. Bristol-Myers Squibb har et omfattende I-O forskningsprogram i flere tumortyper. Læs mere om potentialet for I-O ved forskellige tumortyper på ImmunoOncology.com. Immuno-Onkologi 5

6 Immunsystemet Immunsystemet består af to overordnede komponenter (det innate eller medfødte immunsystem og det adaptive immunsystem), som spiller hver sin rolle i forhold til at beskytte den raske krop og fremkalde et normalt immunrespons 1,28,29 Det innate immunsystem Det innate immunsystem, som udgøres af særlige celler og cytokiner, kemokiner og andre proteinmediatorer, betragtes som første linje i immunforsvaret. 1,29 Makrofager og NK-celler (Natural Killer cells) kan eliminere abnorme celler ved at udskille cytotoksiske molekyler. 1,28,29 Makrofager og NK-celler frigiver som mange celler i immunsystemet cytokiner og kemokiner, der indvirker på immunresponset. 1,28,29 Makrofag Cytokiner og kemokiner NK-celle 6

7 Både det innate og adaptive immunsystem er vigtige i forhold til at finde og eliminere abnorme celler, herunder tumorceller 1,28,29 Det adaptive immunsystem Det adaptive immunsystem kan generere et meget specifikt respons mod abnorme celler ved at genkende atypiske proteiner på målcellens overflade, f.eks. tumorassocierede antigener. 1,29 Antigenpræsenterende celler (APC er) opfanger og nedbryder tumorassocierede antigener, og præsenterer dem derefter for T-cellerne på særlige membranbundne molekyler, kaldet major histocompatibility complex (MHC). 30,31 Antigener APC T-celle Immuno-Onkologi 7

8 Innate immunrespons mod tumorceller Det innate immunsystem Perifert væv Natural Killer Celle (NK-celle) Cytokiner NK-signaler Aktiveret T-celle Makrofag drab af tumorceller Kemokiner Nitrogenoxid NK-celle migration og tumordrab Destruktion af abnorme celler Tumormikromiljø 8

9 Det innate immunsystem omfatter en bred vifte af proteiner og celler, herunder NK-celler, makrofager og dendritceller, som afpatruljerer kroppen for abnorme celler (f.eks. cancer) 32 i. Makrofager aktiveret af interferon-gamma (IFN-γ) producerer nitrogenoxid (NO), cytokiner og kemokiner for at eliminere abnorme celler, før de udvikler sig til tumorer 33,35 ii. NK-celler kan tilintegøre abnorme celler via en antistofafhængig proces; ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity) og ved at frigive apoptoseinducerende proteiner 1,36,37 Når de innate immunceller angriber, frigøres en masse proteiner og molekyler fra tumorcellen (tumorassocierede antigener) 1,32 i. Tumorassocierede antigener optages og præsenteres på overfladen af dendritceller, makrofager og andre antigenpræsenterende celler (APC er), og de fungerer således som bindeled mellem de innate og de adaptive immunkomponenter 1 Immuno-Onkologi 9

10 Det adaptive immunrespons mod tumorceller Det adaptive immunsystem Perifert væv Priming og aktivering af antigenpræsenterende celle (APC) Naiv T-celle Aktiveret B-celle Antistofproduktion Priming og aktivering af T-celle Aktiveret T-celle T-celle receptor (TCR) Migration af aktiveret T-celle til tumor og tumordrab Antigenfrigivelse APC Treg Tumormikromiljø 10

11 Cellerne der udgør det adaptive immunrespons kommunikerer med hinanden og med innate immunceller gennem et kompliceret net af signalmolekyler og celleoverfladereceptorer, som regulerer deres funktioner 32 I de indledende stadier i det normale adaptive antitumorrespons opsamler APC er bl.a. tumorassocierede antigener 30,31 i. Aktivering af T-celler kræver 2 signaler: genkendelse af antigen- MHC komplekset via T-celle receptoren (TCR) og levering af et andet eller co-stimulatorisk signal fra APC en gennem forskellige receptorinteraktioner 1,30 ii. Aktiverede T-celler prolifererer og migrerer til tumoren for at initiere et immunrespons 1,30 1. Efter genkendelsen af det udtrykte antigen, kan aktiverede cytotoksiske T-celler dræbe deres målceller ved direkte celle til celle kontakt eller via cytokinsignaler 40 iii. Aktiverede B-celler producerer antistoffer, som kan binde tumorantigener og signalere til andre immunkomponenter 1 1. Tumorceller, med bundne antistoffer, kan dræbes af NK-celler via ADCC. 32,36,37 2. Antistoffer kan også dræbe tumorceller ved at aktivere komplementafhængig cytotoksicitet (CDC) 32,37 Immuno-Onkologi 11

12 Tumorer undviger immunsystemet Tumorer kan udvikle mekanismer, der supprimerer eller undviger det normale immunrespons, hvilket til sidst resulterer i tumorvækst og progression 4,41 : i. Hæmning af tumorantigenpræsentation (f.eks. nedregulering af MHC molekylerne på APC er), så immunsystemet ikke længere kan genkende, og dermed eliminere, tumoren ii. Sekretion af immunsupprimerende faktorer f.eks. TGF-β (transforming growth factor), som ændrer eller reducerer immunresponset iii. Rekruttering af immunsupprimerende celletyper (f.eks. regulatoriske T-celler, Treg), som blokerer immunresponset mod tumoren iv. Hæmning af immuncellers angreb (tumorceller udnytter f.eks. vigtige immuncheckpointveje, som regulerer T-celleaktivitet) ved at supprimere immuncelleaktivering Kendskab til, hvordan immunveje kan moduleres for at overvinde tumorens undvigelse af immunsystemet, er et aktivt forskningsområde 4,41 12

13 Tumorer kan udnytte flere forskellige mekanismer på samme tid Hæmning af tumorantigenpræsentation Naive T-celler Sekretion af immunsupprimerende faktorer Tumor Rekruttering af immunsupprimerende celletyper Regulatoriske T-celler Hæmning af angreb fra T-celler T-celler Immuno-Onkologi 13

14 Forskning i tumorers undvigemekanismer Der forskes i adskillige potentielle strategier for at influere de mekanismer tumorceller benytter sig af for at undvige immunsystemet 4,41 (Tabel 2) Ophæve immunsuppression i tumormikromiljøet i. Genoprette T-cellefunktion ved at hæmme checkpoints, der regulerer T-celleaktivitet 32 ii. Reducere populationen af regulatoriske T-celler, og modulere immunsupprimerende signaler i tumormikromiljøet Forstærke T-cellers drab på tumorceller i. Forøge T-celleaktivering via stimulatoriske veje 32,46 ii. Modulere hæmmende T-cellecheckpointveje 2,32 iii. Forstærke immuncellefunktion med systemisk administration af cytokiner 32,47 Stimulere det innate immunrespons mod tumorceller i. Forstærke aktivering af innate immunceller (f.eks. NK-celler) 2,32,48 ii. Udnytte de cytotoksiske veje i det innate immunrespons ved at forstærke antistofafhængigt tumorcelledrab via ADCC 32,37,47,48 14

15 Potentielle strategier Ophæve immunsuppression i tumormikromiljøet Forstærke T-cellers drab på tumorceller Stimulere det innate immunrespons mod tumorceller CTLA-4 32 PD-1/PD-L1 2,32 TGF-β 2,32 IL IDO 43,44 LAG-3 2 CD137/CD137-L 32,46 CD40/CD40-L 32 OX40/OX40-L 46 IL-2 32,49 GM-CSF 2,49 KIR 32,48 Tabel 2. Udvalgte mekanismer der undersøges, som tumor kan benytte for at undvige: CTLA-4, cytotoksisk T-lymfocytantigen-4; PD-L1, programmed death-1; PD-L1, programmed death ligand 1; IL-10, interleukin 10; IDO, indoleamin-pyrrol 2,3dioxygenase; LAG-3, lymfocytaktiveringsgen 3; IL-2, interleukin 2; GM-CSF, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor; IgE, immunglobulin E; KIR: killer-cell immunoglobulin-like receptor. Immuno-Onkologi 15

16 Resumé og konklusioner Immunsystemet består af to hovedkomponenter: det innate system og det adaptive system. Begge spiller en vigtig rolle i at finde og eliminere abnorme celler, herunder cancerceller Tumorer kan udvikle mekanismer, der supprimerer eller undviger det naturlige immunrespons, hvilket til sidst resulterer i tumorvækst Vi har forbedret vores kendskab til immunsystemets rolle i forbindelse med cancer, og hvordan tumorer undgår at blive genkendt og angrebet Immuno-onkologi er et innovativt udviklingsområde, som fokuserer på kendskab til de veje og mekanismer, der er involveret i tumorundvigelse, og hvordan disse kan moduleres for at fremme tilintetgørelsen af tumorer 16

17 Immuno-Onkologi 17

18 Referencer 1. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science: Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;11: Kirkwood JM, et al. Immunotherapy of cancer in CA Cancer J Clin. 2012;62: Drake CG, et al. Mechanisms of immune evasion by tumors. Adv Immunol. 2006;90: Eggermont. MM. Can immuno-oncology offer a truly pan-tumour approach to therapy? Ann Oncol. 2012;23(suppl8):vii53-vii Liyanage UK, Moore TT, Joo H-G, et al. Prevalence of regulatory T cells is increased in peripheral blood and tumor microenvironment of patients with pancreas or breast adenocarcinoma. J Immunol. 2002;169: Woo EY, Yeh H, Chu CS, et al. Cutting edge: regulatory T cells from lung cancer patients directly inhibit autologous T cell proliferation. J Immunol. 2002;168; Ichihara F, Kono K, Takahashi A, Kawaida H, Sugai H, Fujii H. Increased populations of regulatory T cells in peripheral blood and tumor-infiltrating lymphocytes in patients with gastric and esophageal cancers. Clin Cancer Res. 2003;9: Zhang L, Conejo-Garcia JR, Katsaros D, et al. Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer. N Engl J Med. 2003;348: Karube K, Ohshima K, Tsuchiya T, et al. Expression of FoxP3, a key molecule in CD4+CD25+ regulatory T cells, in adult T-cell leukaemia/lymphoma cells. Br J Haematol. 2004;126: Kärjä V, Aaltomaa S, Lipponen P, et al. Tumour-infiltrating lymphocytes: a prognostic factor of PSA-free survival in patients with local prostate carcinoma treated by radical prostatectomy. Anticancer Res. 2005;25: Pages F, Berger A, Camus M, et al. Effector memory T cells, early metastasis, and survival in colorectal cancer. N Engl J Med. 2005;353: Schaefer C, Kim GG, Albers A, Hoermann K, Myers EN, Whiteside TL. Characteristics of CD4+CD25+ regulatory T cells in the peripheral circulation of patients with head and neck cancer. Br J Cancer. 2005;92: Badoual C, Hans S, Rodriguez J, et al. Prognostic value of tumor-infiltrating CD4+ T-cell subpopulations in head and neck cancers. Clin Cancer Res. 2006;12: Hiraoka K, Miyamoto M, Cho Y, et al. Concurrent infiltration by CD8+ T cells and CD4+ T cells is a favourable prognostic factor in non-small-cell lung carcinoma. Br J Cancer. 2006;94: Kono K, Kawaida H, Takahashi A, et al. CD4(+)CD25 high regulatory T cells increase with tumor stage in patients with gastric and esophageal cancers. Cancer Immunol Immunother. 2006;55: Hamanishi J, Mandai M, Iwasaki M, et al. Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer. PNAS. 2007;104: Inman BA, Sebo TJ, Frigola X, et al. PD-L1 (B7-H1) expression by urothelial carcinoma of the bladder and BCG-induced granulomata: associations with localized stage progression. Cancer. 2007;109: Sharma P, Shen Y, Wen S, et al. CD8 tumor-infiltrating lymphocytes are predictive of survival in muscle-invasive urothelial carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104: Taylor RC, Patel A, Panageas KS, Busam KJ, Brady MS. Tumor-infiltrating lymphocytes predict sentinel lymph node positivity in patients with cutaneous melanoma. J Clin Oncol. 2007;25: Thompson RH, Dong H, Lohse CM, et al. PD-1 is expressed by tumor-infiltrating immune cells and is associated with poor outcome for patients with renal cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2007;13: Dieu-Nosjean MC, Antoine M, Danel C, et al. Long-term survival for patients with non-small-cell lung cancer with intratumoral lymphoid structures. J Clin Oncol. 2008;26: Gao Q, Wang X-Y, Qiu S-J, et al. Overexpression of PD-L1 significantly associates with tumor aggressiveness and postoperative recurrence in human hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res. 2009;15: Rody A, Holtrich U, Pusztai L, et al. T-cell metagene predicts a favorable prognosis in estrogen receptor-negative and HER2- positive breast cancers. Breast Cancer Res. 2009;11: Salama P, Phillips M, Grieu F, et al. Tumor-infiltrating FOXP3+ T regulatory cells show strong prognostic significance in colorectal cancer. J Clin Oncol. 2009;27: Chapon M, Randriamampita C, Maubec E, et al. Progressive upregulation of PD-1 in primary and metastatic melanomas associated with blunted TCR signaling in infiltrating T lymphocytes. J Invest Dermatol. 2011;131:

19 27. Winerdal ME, Marits P, Winerdal M, et al. FOXP3 and survival in urinary bladder cancer. BJU Int. 2011;108: Kim R, Emi M, Tanabe K. Cancer immunoediting from immune surveillance to immune escape. Immunology. 2007;121: Vivier E, Raulet DH, Moretta A, et al. Innate or adaptive immunity? The example of natural killer cells. Science. 2011;331: Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Cancer immunotherapy comes of age. Nature. 2011;480: Boudreau JE, Bonehill A, Thielemans K, Wan Y. Engineering dendritic cells to enhance cancer immunotherapy. Mol Ther. 2011;19: Borghaei H, Smith MR, Campbell KS. Immunotherapy of cancer. Eur J Pharmacol. 2009;625: Martinez FO, Helming L, Gordon S. Alternative activation of macrophages: an immunologic functional perspective. Ann Rev Immunol. 2009;27: Buhtoiarov IN, Lum H, Berke G, et al. CD40 ligation activates murine macrophages via an IFN-γ-dependent mechanism resulting in tumor cell destruction in vitro. J Immunol. 2005;174: Schroder K, Hertzog PJ, Ravasi T, Hume DA. Interferon-γ: an overview of signals, mechanisms and functions. J Leukoc Biol. 2004;75: Padmanabhan RR, Paul RD, Watson GA, Lopez DM. Emergence of a B lymphocyte population with ADCC effector function in mammary tumor bearing mice. J Leuk Biol. 1988;43: Griggs J, Zinkewich-Peotti K. The state of the art: immune-mediated mechanisms of monoclonal antibodies in cancer therapy. Br J Cancer. 2009;101: Ostrand-Rosenberg. Innate surveillance: a balance between pro- and anti-tumor immunity. Curr Opin Genet Dev. 2008;18: Stagg AJ, Knight S. Antigen-presenting cells. In: Encyclopedia of Life Sciences (ELS). John Wiley & Sons, Ltd: Chichester;2001. Doi: /npg.els Anderson MH, Schrama D, Thor Straten P, Becker JC. Cytotoxic T cells. J Invest Dermatol. 2006;126: Vesely MD, Kershaw MH, Schreiber RD, Smyth MJ. Ann Rev Immunol. 2011;29: Finn OJ. Immuno-oncology: understanding the function of dysfunction of the immune system in cancer. Ann Oncol. 2012;23(suppl8):viii6-viii Lizée G, Cantu MA, Hwu P. Less yin, more yang: confronting the barriers to cancer immunotherapy. Clin Cancer Res. 2007;13: Whiteside TL. Immune responses to malignancies. J Allergy Clin Immunol. 2010:125:S272-S Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144: Driessens G, Kline J, Gajewski TF. Costimulatory and coinhibitory receptors in anti-tumor immunity. Immunol Rev. 2009;229: Søndergaard H, Skak K. IL-21: roles in immunopathology and cancer therapy. Tissue Antigens. 2009;74: Purdy AK, Campbell KS. Natural killer cells and cancer: regulation by the killer cell Ig-like receptors. Cancer Biol Ther. 2009;8: Owen JA, Punt J, Stranford SA. Kuby Immunology. 7th ed. New York, NY: WH Freeman and Company: Immuno-Onkologi 19

20 Ordliste Antistofafhængig cellulær cytotoksicitet (ADCC) En proces, hvorved en målcelle genkendes og dræbes af en NK-celle, på basis af, at de er dækket af antistoffer. 37 Antigen Et antigen er et stof, som får immunsystemet til at producere antistoffer. 1,37 I forhold til cancerimmunologi er et tumorantigen et antigenstof, der produceres i tumorceller og kan udløse et immunrespons hos værten. 1,37 Antigenpræsenterende celle (APC) Et type af fagocyterende celler (f.eks. dendritceller eller makrofager), som har egenskaber, der sætter dem i stand til effektivt at nedbryde og præsentere antigener på MHC molekylerne, til genkendelse og efterfølgende aktivering af T-celler. 2,30,31 Antigenpræsenterende celler udtrykker også co-stimulatoriske molekyler, som er meget vigtige for fuld T-celleaktivering. 2,30,31 B-celler Lymfocyttype, som medierer humoral immunitet (en komponent i adaptiv immunitet) via produktion af antistoffer. 1 B-cellernes rolle i cancerimmunitet er mindre velkarakteriseret. 1 Checkpointreceptorer (hæmmende) Der er flere forskellige veje, som påvirker immunresponset ved at regulere T-celleaktiviteten. Disse checkpointreceptorer begrænser styrken og varigheden af et T-cellerespons og forhindrer skader på normalt væv, hvilket giver en naturlig modvægt mod immunaktiverende (co-stimulatoriske) veje. 2 20

21 Tumorer kan udnytte disse checkpointveje (f.eks. CTLA-4, PD-1, LAG-3, TIM-3) for at undvige immunresponset. 2 Nye måder designet til at aktivere immunsystemet ved at regulere signalerne gennem checkpointvejene, er under udvikling, med henblik på at genoprette antitumor-immunresponset. 2 Cytokiner Cytokiner er en alsidig gruppe af opløselige proteiner, peptider eller glykoproteiner, som har en række funktioner, herunder regulering af vores immunrespons. 1,29 Cytotoksisk T-celle En type T-celler, hvis vigtige effektorfunktion er at genkende og dræbe virusinficerede eller unormale værtsceller, herunder tumorceller. 1 Disse T-celler genkender normalt antigene peptider, som præsenteres på MHC klasse I. 1 Dendritcelle (DC) Profesionelle antigen præsenterende celler som stammer fra knoglemarven, og som findes i epiteliale og lymfoide væv og morfologisk er karakteriseret ved slanke membranøse udløbere. 31 Dendritcellerne kan aktivere naive T-celler og er vigtige for initieringen af et adaptivt immunrespons. 31 Immuno-Onkologi 21

22 Ordliste (fortsat) Immuno-Onkologi (I-O) I-O er et nyt og kommende behandlingsprincip, der omfatter aktive immunterapier med henblik på direkte at udnytte patientens eget immunsystem til at bekæmpe cancer. 5 Makrofag En vævsbaseret fagocyterende celle, der dannes af monocytter i blodet, og som har vigtige roller i det innate og adaptive immunrespons.33 Aktiverede makrofager fagocyterer og dræber mikroorganismer, udskiller proinflammatoriske cytokiner og præsenterer antigener for T-hjælperceller. 33 Major histokompatibilitetskompleks (MHC) Et sæt af membranbundne glykoproteiner, også kaldt vævstypeproteiner, binder og præsenterer antigener i form af peptider for T-cellerne. 1 NK-celle En type af lymfocytter, stammende fra knoglemarven, der er forskellige fra B- eller T-celler, og som i det innate immunrespons dræber inficerede og abnorme celler eller tumorceller ved at udskille forskellige cytokiner og kemokiner ved celle til celle kontakt. 29 Regulatorisk T-celle (Treg) En type T-celle, der funktionelt kan supprimere et immunrespons ved at påvirke en anden celletypes aktivitet. Regulatoriske T-celler rekrutteres almindeligvis af tumorer og bidrager til et immunsupprimerende mikromiljø/ undvigelse af immunsystemet

23 Tumormikromiljø Det cellemiljø, hvor tumoren eksisterer, inkl. omgivende blodkar, innate og adaptive immunceller, fibroblaster, stromale celler, andre celler og den ekstracellulære matrix. 45 Immuno-Onkologi 23

24 2014 Bristol-Myers Squibb Company. ONCDK15NP /15