BENZ DAT. Abuscreen OnLine Benzodiazepines Ordreinformation

Transkript

1 Ordreinformation (200 tests) System-ID Preciset Plus I CAL 1-6 (6 5 ml) Preciset Plus II CAL 1-6 (6 5 ml) C.f.a.s. Qualitative Plus (6 5 ml) C.f.a.s. Qualitative Plus Clinical (3 5 ml) Control Set II (til 100 -analysen) PreciPos Set II (2 10 ml) PreciNeg Set II (2 10 ml) Control Set Clinical (til 100 -analysen) PreciPos Set Clinical (2 10 ml) PreciNeg Set Clinical (2 10 ml) Control Set III (til 200 -analysen) PreciPos Set III (2 10 ml) PreciNeg Set III (2 10 ml) Control Set I (til 300 -analysen) PreciPos Set I (2 10 ml) PreciNeg Set I (2 10 ml) Analyseinstrumenter, hvor cobas c pack kan anvendes COBAS INTEGRA 400 plus COBAS INTEGRA 800 Dansk Systeminformation Test S, test ID til semikvantitativ analyse, 100 Test BZ1QL, test ID til kvalitativ analyse, 100 Test BZ2QL, test ID til kvalitativ analyse, 200 Test BZ3QL, test ID til kvalitativ analyse, 300 Test BZ1QC, test ID til kvalitativ analyse, 100, ved brug af C.f.a.s. Qualitative Plus Clinical Anvendelse Benzodiazepines () er en in vitro-diagnostisk test til semikvantitativ påvisning af benzodiazepiner i human urin ved en cutoff-koncentration på 100 til kvalitativ påvisning af benzodiazepiner i human urin ved en cutoff-koncentration på 100, på COBAS INTEGRA systemer. Semikvantitative analyseresultater gør det muligt for laboratorierne at anvende analysen som en del af et kvalitetskontrolprram. Semikvantitative analyser er beregnet til bestemmelse af en egnet fortynding af prøver til konfirmation ved hjælp af en konfirmatorisk metode som f.eks. gaskromatrafi/massespektrometri (GC/MS). Benzodiazepines giver kun et foreløbigt analyseresultat. Der skal anvendes en mere specifik alternativ kemisk metode for at få et konfirmeret analyseresultat. GC/MS er den foretrukne konfirmatoriske metode. 1 Kliniske betragtninger professionelle vurderinger skal anvendes ved alle analyseresultater for misbrugsstoffer, især når der er tale om foreløbigt positive resultater. Resumé Benzodiazepiner er en gruppe af alsidige hyppigt ordinerede CNSdepressive lægemidler med anxiolytisk, sedativ, søvndyssende, muskelafslappende antiepileptisk effekt. 1,2,3,4,5 Benzodiazepinderivaternes absorptionsrater, distribution, metabolisme udskillelsesrater varierer signifikant. De kvantitative forskelle i effekt, farmakodynamisk spektrum farmakokinetiske egenskaber har ført til forskelllige terapeutiske applikationer. Kortvarigt virkende benzodiazepiner adskiller sig klinisk fra langvarigt virkende benzodiazepiner med hensyn til effekt, bivirkninger, seponering afhængighedspotentiale. 2,6,7 Den omfattende virkningsfulde terapeutiske anvendelse af benzodiazepiner i de seneste årtier har utilsigtet ført til misbrug. Overdoser af benzodiazepin er hyppigt forbundet med samtidig administration af stoffer af andre grupper. 8,9 Akut eller kronisk alkoholindtagelse samtidig med administration af benzodiazepiner kan forårsage forskellige signifikante toksikoliske interaktioner. Den egentlige effekt kan påvirkes af interne, eksterne farmakokinetiske faktorer. Misbrug kan omfatte både relativt lave doser samt høje doser af benzodiazepiner. Derfor kræver påvisning af misbrugsstof/metabolit i urin, at der vælges en cutoff, som opfylder kravene i testprrammet for stoffer. Efter indtagelse bliver benzodiazepinerne i den 1,4 substituerede gruppe (inklusive triazolobenzodiazepinderivativerne) absorberet, metaboliseret udskilt i urinen i forskellige tempi i form af forskellige strukturelt beslægtede metabolitter. Variationen af metabolitter afspejler de enkelte stoffers forskellige fysiokemiske egenskaber metaboliske aktiveringsveje. Af generelle metaboliske ligheder kan nævnes fjernelse af substituenter fra β- ringen i de 1,4 substituerede benzodiazepiner, α hydroxylering af triazolobenzodiazepinerne, demethylering, hydroxylering af kulstoffet i position 3 i β-ringen konjugering af de hydroxylerede metabolitter efterfulgt af udskillelse i urinen, primært som glucuronider. 1,2,3,4,5 Analyseprincip Kinetisk interaktion af mikropartikler i en opløsning (KIMS) 10,11 målt ved ændringer i lystransmissionen. I en prøve uden misbrugsstoffer binder de frie antistoffer sig til misbrugsstof-mikropartikel-konjugater, hvilket fører til dannelse af partikelaggregater. I en prøve uden misbrugsstoffer fortsætter aggregatreaktionen, absorbansen øges. I en urinprøve med det pågældende misbrugsstof konkurrerer misbrugsstoffet med det partikelbundne misbrugsstofderivat om de frie antistoffer. Antistoffer, som er bundet til det stof, der findes i prøven, er ikke længere til rådighed til dannelse af partikelaggregater, hvorfor den efterfølgende dannelse af partikelkompleks hæmmes. Ved en prøve indeholdende misbrugsstoffer reduceres stigningen i absorbans i forhold til koncentrationen af misbrugsstof i prøven. Indholdet af misbrugsstof i en prøve sammenholdes med den værdi, der er fundet for en kendt cutoff-koncentration af misbrugsstof. Reagenser - arbejdsopløsninger Prøvediluent (SD) Antistofreagens (AB) Mikropartikelreagens (MP) Buffer indeholdende stabilisator 0.09 % natriumazid. Benzodiazepin-antistof (får, polyklonalt) i buffer 0.09 % natriumazid. Konjugerede benzodiazepinderivatmikropartikler i buffer 0.09 % natriumazid. SD er i position A, AB er i position B MP er i position C. 1 / 6

2 Afpipetteringsrækkefølge COBAS INTEGRA 400 plus analyseinstrument COBAS INTEGRA 800 analyseinstrument R1 = AB R2 = SD R3 (SR) = MP R1 = SD R2 = AB R3 (SR) = MP Forholdsregler advarsler Vær opmærksom på alle advarsler forholdsregler i kapitel 1, Indledning, i denne metodemanual. I USA: Kun til den foreskrevne brug. Reagenshåndtering COBAS INTEGRA 400 plus analyseinstrument Før nye (ikke gennembrudte) cobas c packs placeres på instrumentet, mixes de i 1 minut på kassettemixeren. Alle cobas c packs i brug skal ligeledes blandes på denne én gang om ugen. COBAS INTEGRA 800 analyseinstrument Klar til brug. Reagenset blandes automatisk i 1 minut, efter at cobas c pack er gennembrudt, i et halvt minut under daglig opstart (Begin of Day (BOD)). Opbevaring holdbarhed Holdbarhed ved 2 8 C: COBAS INTEGRA 400 plus analyseinstrument I brug på instrumentet ved C COBAS INTEGRA 800 analyseinstrument I brug på instrumentet ved 8 C Se udløbsdatoen på etiketten på cobas c pack 28 dage 59 dage Reagenserne må ikke fryses. Reagenser, som har været frosne, skal kasseres. Prøvetagning -forberedelse Kun de nedennævnte prøvematerialer er testet fundet acceptable. Urin: Opsaml urinprøver i rene glas- eller plastbeholdere. Friske urinprøver kræver ikke speciel håndtering eller forbehandling, men de afpipetterede prøver bør d ikke indeholde større mængder bundfald. Prøver bør ligge inden for det normale fysioliske ph-område på 5 8. Additiver eller konserveringsmidler er ikke nødvendige. Det anbefales at opbevare urinprøver ved 2 8 C analysere dem inden for 5 dage efter opsamling. 12 Ved længere opbevaring anbefales frysning af prøverne. Centrifugér meget uklare prøver før analysering. Forfalskning eller fortynding af prøven kan give fejlagtige resultater. Ved mistanke om forfalskning skal der tages en ny prøve. Kontrol af prøvers validitet er nødvendig for prøver taget i henhold til Mandatory Guidelines for Federal Workplace Drug Testing Prrams. 13 Vigtigt: Prøvefortyndinger bør kun anvendes som estimering til GC/MS er ikke beregnet til patientværdier. Hvis der anvendes fortyndingsprocedurer, skal de valideres. Leverede materialer Se venligst afsnittet "Reagenser - arbejdsopløsninger" m.h.t. reagenser. Analyse Hvis analysen skal udføres optimalt, skal anvisningerne for det aktuelle analyseinstrument følges. Se venligst den aktuelle brugermanual for instrumentspecifikke analyseinstruktioner. Applikation til urin COBAS INTEGRA 400 plus testdefinitioner Semikvantitativ Kvalitativ Målemetode Absorbans Absorbans Abs. beregningsmetode Endpoint Endpoint Reaktionsmetode R1-R2-S-SR R1-R2-S-SR Reaktionsretning Stigende Stigende Reaktionsstart SR SR Bølgelængde A 520 nm 520 nm Måleområde med postdilution Postdilution factor 10 anbefales a) Nej Calc. first/last 49/69 49/69 Enhed a) Ved estimering af koncentrationen til brug ved GC/MS-analyse. Afpipetteringsparametre S, BZ1QL, BZ1QC (100 cutoff) R1 52 µl 9 µl R2 46 µl 11 µl Prøve 9.5 µl 15 µl Totalvolumen µl BZ2QL (200 cutoff) R1 53 µl 10 µl R2 47 µl 11 µl Prøve 5.5 µl 15 µl Totalvolumen µl BZ3QL (300 cutoff) R1 53 µl 10 µl R2 47 µl 11 µl Prøve 4.0 µl 15 µl SR 15 µl 10 µl Totalvolumen µl COBAS INTEGRA 800 testdefinitioner Semikvantitativ Kvalitativ Målemetode Absorbans Absorbans Abs. beregningsmetode Endpoint Endpoint Reaktionsmetode R1-R2-S-SR R1-R2-S-SR Reaktionsretning Stigende Stigende Reaktionsstart SR SR Bølgelængde A 520 nm 520 nm Måleområde med postdilution Postdilution factor 10 anbefales b) Nej Calc. first/last 44/78 44/78 Enhed b) Ved estimering af koncentrationen til brug ved GC/MS-analyse. 2 / 6

3 Afpipetteringsparametre S, BZ1QL, BZ1QC (100 cutoff) R1 40 µl 6 µl R2 53 µl 6 µl Prøve 9.5 µl 10 µl Totalvolumen µl BZ2QL (200 cutoff) R1 40 µl 6 µl R2 53 µl 6 µl Prøve 5.5 µl 10 µl Totalvolumen µl BZ3QL (300 cutoff) R1 40 µl 6 µl R2 53 µl 6 µl Prøve 4.0 µl 10 µl Totalvolumen µl Kalibrering Kalibratorer S, Semikvantitativ applikation Preciset Plus II kalibratorer, CAL1-4 0, 50, 100, 200 nordiazepam (100 cutoff, S7, system ID ) Kvalitative applikationer BZ1QL, Preciset Plus II kalibratorer, CAL 1 0 eller deioniseret vand Preciset Plus II kalibratorer, CAL (100 cutoff, Q3, system ID ) 100 en værdi på BZ2QL, Preciset Plus II kalibratorer, CAL 1 0 eller deioniseret vand Preciset Plus II kalibratorer, CAL (200 cutoff, Q4, system ID ) 200 en værdi på BZ3QL, Preciset Plus I kalibratorer, CAL 1 0 eller deioniseret vand C.f.a.s. Qualitative Plus 300 (300 cutoff, Q1, system ID ) 300 en værdi på Kalibreringsmetode BZ1QC, Kalibreringsbestemmelse Kalibreringsinterval (Preciset Plus I eller II kalibratorer, CAL 1) 0 eller deioniseret vand C.f.a.s. Qualitative Plus Clinical 100 (100 cutoff, Q5, system ID ) 100 en værdi på Semikvantitativ applikation Lineær interpolering Kvalitative applikationer Lineær regression Dobbeltbestemmelse anbefales COBAS INTEGRA 400 plus analyseinstrument: Hvert lot eller hver 84. dag, eller som krævet ifølge kvalitetskontrolprocedurerne COBAS INTEGRA 800 analyseinstrument: Hvert lot eller hver 30. dag, eller som krævet ifølge kvalitetskontrolprocedurerne Der fremstilles en kalibreringskurve ved hjælp af kalibratorerne. Kalibratorerne skal anbringes med den højeste koncentration først den laveste sidst på CAL/QC-racket. Denne kurve gemmes i hukommelsen i COBAS INTEGRA systemet kan kaldes frem igen på et senere tidspunkt. Sporbarhed: Denne metode er standardiseret over for en primær referencemetode (GC/MS). Kvalitetskontrol Kvalitetskontrol 100 cutoff Control Set II PreciPos Set II (2P, system-id ) PreciNeg Set II (2N, system-id ) eller Control Set Clinical PreciPos Clinical (CP, system-id ) PreciNeg Clinical (CN, system-id ) 200 cutoff Control Set III 300 cutoff Control Set I Kontrolrækkefølge Kontrol efter kalibrering PreciPos Set III (3P, system-id ) PreciNeg Set III (3N, system-id ) PreciPos Set I (1P, system-id ) PreciNeg Set I (1N, system-id ) Brugerdefineret Anbefales Anvend det kontrolmateriale, der er angivet i afsnittet Ordreinformation, til kvalitetskontrol. Derudover kan andre egnede kontrolmaterialer anvendes. 3 / 6

4 Stofkoncentrationerne i Control Set I, II, III Clinical er verificeret med GC/MS. Kontrolintervallerne -grænserne bør tilpasses det enkelte laboratoriums individuelle krav. De opnåede værdier skal ligge inden for de definerede grænser. Hvert laboratorium bør etablere egne korrektionsprocedurer, som skal anvendes, hvis en værdi falder uden for de definerede grænser. Følg de gældende offentlige regulativer lokale retningslinjer for kvalitetskontrol. Resultater COBAS INTEGRA systemerne rapporterer resultater med følgende testmarkeringer: Semikvantitativ resultatrapportering S (100 cutoff) Ingen markering Negativ < 100 <TEST RNG Negativ < 0 >TEST RNG Positiv > 200 POS 100 Positiv 100 De ovennævnte værdier er baseret på en cutoff-værdi på 100. Kvalitativ resultatrapportering BZ1QL, BZ1QC (100 cutoff) Ingen markering Negativ < 1000 <TEST RNG Negativ < 0 >TEST RNG Positiv > 2000 POS 1000 Positiv 1000 De ovennævnte værdier er baseret på tildeling af en værdi på 1000 til cutoff-værdien på 100. BZ2QL (200 cutoff) Ingen markering Negativ < 1000 <TEST RNG Negativ < 0 >TEST RNG Positiv > 2000 POS 1000 Positiv 1000 De ovennævnte værdier er baseret på tildeling af en værdi på 1000 til cutoff-værdien på 200. BZ3QL (300 cutoff) Ingen markering Negativ < 1000 <TEST RNG Negativ < 0 >TEST RNG Positiv > 2000 POS 1000 Positiv 1000 De ovennævnte værdier er baseret på tildeling af en værdi på 1000 til cutoff-værdien på 300. Semikvantitativ resultatrapportering Semikvantificeringen af foreløbigt positive resultater bør kun anvendes af laboratorierne til at bestemme en egnet fortynding af prøver til konfirmation ved hjælp af en konfirmatorisk metode som f.eks. GC/MS. Laboratoriet kan så fastsætte kvalitetskontrolprocedurer vurdere kontrolfunktionen. Bemærk: Ved brug af post-dilution-funktionen (1:10 fortynding) for at sikre, at prøven ikke fortyndes for meget, skal resultatet for fortyndingen være mindst halvdelen af cutoff-værdien for analyten gange 10. Hvis resultatet for fortyndingen ligger under halvdelen af cutoff-værdien gange 10, skal prøven analyseres igen i en mindre fortynding. En fortynding med et resultat tæt på cutoff for analyten giver den mest nøjagtige værdi. For at beregne koncentrationen af den foreløbigt positive prøve skal resultatet multipliceres med fortyndingsfaktoren. Fortyndinger bør kun anvendes som en estimering ved GC/MS. Begrænsninger - interferens Se afsnittet "Testspecifikke performance-data" i dette dokument vedrørende oplysninger om substanser, der er testet med denne analyse. Andre stoffer /eller faktorer kan muligvis interferere med testen give fejlagtige resultater (f.eks. tekniske eller proceduremæssige fejl). Et foreløbigt positivt resultat med denne analyse indikerer tilstedeværelse af benzodiazepiner i urinen. Det afspejler ikke graden af intoksikation. Til diagnostiske formål skal resultaterne altid sammenholdes med patientens anamnese, kliniske undersøgelser andre resultater. NØDVENDIG HANDLING Speciel vaskeprrammering: Brugen af specielle vasketrin er obligatorisk, når visse testkombinationer udføres på COBAS INTEGRA analyseinstrumenter. For yderligere vejledning for den seneste version af listen over ekstra vaskecykler henvises til metodebladet til CLEAN. Hvor det er nødvendigt, skal speciel prrammering til vask/forhindring af carry-over udføres, før der rapporteres resultater med denne test. Testspecifikke performance-data Repræsentative performance-data på COBAS INTEGRA analyseinstrumenter angives nedenfor. Resultaterne kan variere fra laboratorium til laboratorium. Præcision Præcisionen blev bestemt i en intern protokol ved at udføre en række nordiazepamkontroller på 40 analyser én gang om dagen i 5 dage. Der blev opnået nedenstående resultater på et COBAS INTEGRA 700 analyseinstrument. Semikvantitativ præcision (100 cutoff) Repetérbarhed Middel SD Niveau Niveau Niveau Niveau Intermediær præcision Middel SD Niveau Niveau Niveau Niveau Kvalitativ præcision 100 cutoff; 200 cutoff; 300 cutoff Cutoff (x) Antal testet Korrekte resultater CV % CV % Konfidensniveau 0.8x > 95 % negativt resultat 1.2x > 95 % positivt resultat Testens nedre detektionsgrænse 5.0 Den nedre detektionsgrænse repræsenterer det lavest målbare niveau, som kan skelnes fra nul. Det beregnes som den værdi, som ligger 2 standardafvigelser over nulkalibratoren (nulkalibrator + 2 SD, repetérbarhed, n = 40). Akkuratesse 100 urinprøver fra et klinisk laboratorium, hvor de blev screenet negative for et panel af misbrugsstoffer med en anden teknoli, blev analyseret for 4 / 6

5 benzodiazepiner på COBAS INTEGRA systemerne. Alle 100 kliniske prøver var negative ved en cutoff på urinprøver fra et klinisk laboratorium, hvor de blev screenet foreløbigt positive med et kommercielt tilgængeligt enzymimmunoassay konfirmeret positive for benzodiazepiner med GC/MS, blev ligeledes analyseret på et COBAS INTEGRA 700 analyseinstrument. Alle 50 prøver var positive med COBAS INTEGRA Benzodiazepines-analysen ved en cutoff på 100, 49 prøver var positive ved en cutoff på 200, 46 prøver var positive ved en cutoff på cutoff GC/MS + COBAS INTEGRA analyseinstrument cutoff GC/MS + COBAS INTEGRA analyseinstrument cutoff GC/MS + COBAS INTEGRA analyseinstrument 4 0 Analytisk specificitet Specificiteten af COBAS INTEGRA Benzodiazepines-analysen blev bestemt ved at fremstille hæmningskurver for hver af de nævnte forbindelser bestemme den omtrentlige koncentration af hver forbindelse, der svarer til analysereaktiviteten af cutoff på 100 for nordiazepamanalysen. Forbindelse c) konc. i svarende til 100 nordiazepam procent krydsreaktivitet Flubromazepam OH-flubromazepam Deschloroetizolam Clonazolam Flubromazolam Diclazepam Pyrazolam Etizolam Bentazepam Meclonazepam Nifoxipam Alprazolam α hydroxyalprazolam hydroxyalprazolam Diazepam N methyloxazepam Forbindelse c) konc. i svarende til 100 nordiazepam procent krydsreaktivitet Oxazepam Triazolam α hydroxytriazolam Pinazepam Flurazepam Hydroxyethylflurazepam Didesethylflurazepam Desalkylflurazepam Midazolam Clorazepat K + salt Bromazepam Prazepam Nitrazepam aminonitrazepam acetamidonitrazepam Demoxepam Flunitrazepam Desmethylflunitrazepam hydroxyflunitrazepam Clonazepam Chlordiazepoxid Desmethylchlordiazepoxid Lorazepam Medazepam Desmethylmedazepam c) Indrykkede forbindelser er metabolitter af det foranstående stof Mange benzodiazepiner udskilles i urinen primært som det glucuroniderede konjugat. Glucuroniderede metabolitter kan have større eller mindre krydsreaktivitet end udgangsstoffet. Stofinterferens Følgende forbindelser blev tilsat til afmålte mængder af en pool af normal human urin i en koncentration på Ingen af disse forbindelser gav værdier med analysen, som var lig med eller større end 0.5 % krydsreaktivitet. Acetaminophen Acetylsalicylsyre Aminopyrin Amitriptylin Amobarbital d-amfetamin l-amfetamin Ampicillin Askorbinsyre Aspartam Atropin Benzocain Benzoylecgonin Isoproterenol Ketamin Lidocain LSD MDA MDMA Melanin Meperidin Methadon d-methamfetamin l-methamfetamin Metakvalon Methylphenidat 5 / 6

6 (kokainmetabolit) Benzphetamin Butabarbital Koffein Calciumhypochlorit Chloroquin Chlorpheniramin Chlorpromazin Kokain Codein Dextromethorphan Dextropropoxyphen Diphenhydramin Diphenylhydantoin Dopamin Ecgonin Ecgoninmethylester d-ephedrin l-ephedrin Erythromycin Østriol Fenoprofen Flumazenil Furosemid Gentisinsyre Glutethimid Guaiacolglycerolether Hydrochlorthiazid p-hydroxyamfetamin Ibuprofen Imipramin Methyprylon Morfin Naloxon Naltrexon Naproxen Niacinamid Norethindron l-norpseudoephedrin Penicillin G Pentazocin Pentobarbital Phencyclidin β-phenethylamin Phenobarbital Phenothiazin Phenylbutazon Phenylpropanolamin Procain Promethazin Pseudoephedrin Chinidin Kinin Secobarbital Sulindac Tetracyclin Δ 9 THC-9-carboxylsyre Tetrahydrozolin Trifluoperazin Tyramin Verapamil Zopiclon 9 Tanaka E. Toxicolical interactions between alcohol and benzodiazepines. J Toxicol Clin Toxicol 2002;40: Armbruster DA, Schwarzhoff RH, Pierce BL, et al. Method comparison of EMIT II and ONLINE with RIA for drug screening. J Forensic Sci 1993;38: Beck O, Lin Z, Brodin K, et al. The online screening technique for urinary benzodiazepines: comparison with EMIT, FPIA, and GC-MS. J Anal Toxicoly 1997;21(7): Toxicoly and Drug Testing in the Clinical Laboratory; Approved Guideline. 2nd ed. (C52-A2). Clinical and Laboratory Standards Institute 2007;27: Mandatory Guidelines for Federal Workplace Drug Testing Prrams. Fed Regist 2008 Nov 25;73: I dette metodeblad anvendes altid punktum som skilletegn for at markere grænsen mellem hele tal decimaler i et decimaltal. Skilletegn for tusinder anvendes ikke. Symboler Roche Diagnostics anvender nedenstående tegn symboler ud over dem, der er angivet i ISO standarden: GTIN Indhold i pakning Mængde efter rekonstituering eller blanding Global Trade Item Number Tilføjelser, sletninger eller ændringer er vist ved en streg i margenen. 2016, Roche Diagnostics Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, D Mannheim Distribution i USA af: Roche Diagnostics, Indianpolis, IN US Customer Technical Support Eventuelle modifikationer af instrumentet beskrevet heri skal valideres af laboratoriet. Referencer 1 Karch SB, ed. Drug Abuse Handbook. Boca Raton, FL: CRC Press LLC Hardman JG, Limbird LE, Gilman A, eds. Goodman and Gilman s The Pharmacolical Basis of Therapeutics. 10th ed. New York, NY: McGraw Hill Pub Co Baselt RC. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man. 7th ed. Foster City, CA: Biomedical Publications Laurijssens BE, Greenblatt DJ. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships for benzodiazepines. Clin Pharmacokinet 1996;30: Salamone SJ, ed. Benzodiazepines and GHB: Detection and Pharmacoly. Totowa, NJ: Humana Press Hallfors DD, Saxe L. The dependence potential of short half-life benzodiazepines: a meta-analysis. Am J Public Health 1993;83: Chouinard G. Issues in the clinical use of benzodiazepines: potency, withdrawal, and rebound. J Clin Psychiatry 2004:65(5); Abernethy DR, Greenblatt DJ, Ochs HR, et al. Benzodiazepine drugdrug interactions commonly occurring in clinical practice. Curr Med Res Opin 1984;8: / 6