Titel Nakkefoldskanning og risikoberegning for Downs syndrom i første trimester

Transkript

1 FØTO-Sandbjerg guideline 2017 Titel Nakkefoldskanning og risikoberegning for Downs syndrom i første trimester Forfattere revideret udgave 2017 Olav Bjørn Petersen, overlæge, Afd for Kvindesygdomme og Fødsler, Aarhus Universitetshospital Charlotte Ekelund, afdelingslæge, Center for Føtalmedicin og graviditet, Obstetrisk klinik, Rigshospitalet Karin Sundberg, overlæge, Center for Føtalmedicin og graviditet, Obstetrisk klinik, Rigshospitalet Helle Zingenverg, overlæge, Gybækologisk-Obstetrisk afd, Herlev Hospital Forfattere oprindelige udgave 2009 Hans Jakob Andersen, Charlotte Ekelund, Carsten Henriques, Eva Hoseth, Torben Larsen, Tove Vad Larsen, Maiken Lundstrøm, AnnaMari Nikkila, Olav B Petersen, Susanne Pouplier, Per Rix, Hanne Rosbach, Anne Cathrine Shalmi, Lillian Skibsted, Peter Skovbo, Karin Sundberg (tovholder), Ann Tabor, Helle Zingenberg, Korrespondance Tovholder: Olav Bjørn Petersen, olavpete@rm.dk Status Oprindelige udgave: januar 2009 Første reviderede udgave: januar 2017 Diskuteret af /DSFM dato: Endelig guideline dato: Guideline skal revideres seneste dato: 2022 Denne guideline er primært en administrativ revision, på basis af tidligere guideline fra FØTO- Sandbjerg 2009, og de ændringer vedr tilbuddet om 1. Trimester undersøgelser der fremgår af sundhedsstyrelsens reviderede retningslinjer for fosterdiagnostik (udarbejdet i 2016, udsendt i 2017) Indholdsfortegnelse Baggrund... 6 Ultralydsskanning i første trimester... 7 Nakkefolden... 7 Gestationsalderbestemmelse... 8 Crown rump længde CRL og biparitaldiameter - BPD... 8 Biokemiske markører i første trimester... 8 Andre ultralydsmarkører Næseben (NB) Trikuspidal Doppler flow (TR) Ductus venosus Doppler flow (DV) Frontomaxillær ansigts vinkel Risikoberegning for kromosomsygdom i Astraia Enkeltkriterier

2 Risikoberegning hos tvillinger og vanished twin Tvillinger Vanishing twin For sent til nakkefoldsskanning Tripletest Risikoberegning for trisomi 13 og B.la på baggrund af ovenstående anbefaler DFMS at fostrets hjertefrekvens måles og registreres rutinemæssigt ved alle 1. trimester skanninger, hvor der foretages risikovurdering Invasiv diagnostik/genetiske undersøgelser Misdannelsesdiagnostik i 1. trimester Yderligere undersøgelser: Ved øget nakkefold ( 3,5 mm) Ved lav PAPP-A trimester skanning efter tidlig CVS pgr af anamnese Kvalitetssikring lokalt og nationalt Kodning i Astraia Referencer Appendix

3 Kliniske rekommandationer og résumé af evidens Kliniske rekommandationer Alle gravide kvinder i Danmark skal tilbydes en 1. trimester ultralydskanning, mhp Antal levende fostre Størrelse af fostret (CRL), og derudfra fastlæggelse af termin Choriositet ved evt flerfoldsgraviditet Udelukkelse af større misdannelser (se nedenfor) Den gravide kan i forbindelse med 1. trimester UL-skanningen tilvælge risikovurdering for kromosomsygdom, trisomi 21 (Downs sydrom), trisomi 18 (Edwards syndrom) og trisomi 13 (Pateaus syndrom), baseret på såkaldt kombineret test (cfts) 1. trimester risikoberegningen kan suppleres med undersøgelse for næseben, trikuspidal doppler flow og ductus venosus doppler flow, der formentligt øger sensitivitet og specificitet for detektion af trisomi, primært T21 Disse undersøgelser der kræver særskilt FMF-certificering - er ikke en obligatorisk del af tilbuddet om risikoberegning, men enkelte eller flere af disse markører kan anvendes på indikation. A A B Frontomaxillær ansigts vinkel anvendes ikke længere som risikomarkør, og derfor ikke længere beskrevet i denne guideline 1. trimester UL-skanningen kan på nuværende tidspunkt ikke sidestilles med en tidlig misdannelsesskanning, men erfaringsmæssigt kan mindst halvdelen af fostre med alvorlige misdannelser, og mere end 2/3 af fostre med letale misdannelser diagnosticeres ved 1. trimester/ NF-skanningen. Man bør ved 1. trimester skanningen ud over CRL også måle BPD for at sikre sig mod diskordant vækst af hoved/krop og for at visualisere kranieknoglerne og udelukke større columnadefekter. Yderligere bør bugvægsdefekter samt manglende ekstremiteter og stor (>6mm) urinblære udelukkes. 1. Trimester skanningen og evt risikovurdering foretages mellem uge 11+2 og 14+1 (sv. til CRL mm) på landets ultralydsafdelinger/føtalmedicinske afdelinger, af personale- eller superviseret af personale der er certificeret af FMF (Fetal Medicine Foundation) B A Fastlæggelse af termin er mindst usikker ved bestemmelse i 1. trimester ud fra den crown rump længde (CRL), uafhængigt af evt. fertilitetsbehandling Dobbelttesten kan tages fra uge Enkelte studier tyder på bedre screeningsperformance såfremt prøven tages så tidligt som A B 3

4 muligt (uge 8-10) Hos både dichoriske og monochoriske tvillinger beregnes risikoen for kromosomsygdom ved anvendelse af de samme parametre som ved singletons (cfts). Hos tvillinger tyder undersøgelser på, at man kan øge detektionsraten og nedbringe falsk-positiv raten ved at supplere med en- eller flere ekstra ultralydmarkører (se ovenfor) Ved trillingegraviditet (eller højere) kan risikovurdering ikke foretages på baggrund af cfts, men kan i stedet foretages ud fra kvindens alder, nakkefoldens tykkelse, fostres hjertefrekvens og supplerende UL-markører (DV, TR og NB) Hvis der har været en tvillingegraviditet, som er gået til grunde før uge 8, kan de biokemiske markører formentligt anvendes som ved singletongraviditeter, såfremt blodprøven er taget fra uge 11 eller senere (evidens B). Risikoen for kromosomsygdom syndrom beregnes på tidspunktet for 1. trimester UL-skaningen. Gravide i høj risiko for kromosomsygdom defineres som: Risiko for trisomi 21 >1:300 Risiko for trisomi 13/trisomi 18 >1:150 Enkeltkriterie for kromosomsygdom (uanset risikoen for Trisomi): o Nakkefold 3,5 mm o Abnorm biokemi (PAPP-A eller frit -hcg <0,2 MoM, eller frit -hcg 5,0 MoM o Maternel alder 45 år Der vil i sjældne tilfælde kunne tages særlige hensyn og tilbydes invasiv diagnostik på trods af en lav risiko, men kun efter grundig rådgivning af den gravide. Gravide i høj risiko for kromosomsygdom bør tilbydes invasiv diagnostik primært chorionvillus biopsi (CVS), evt amniocentese (AC) Vedrørende analysemetode efter invasiv diagnostik henvises til DFMS guideline vedr prænatal kromosomal mikroarray (CMA) Som alternativ til invasiv diagnostik kan de gravide tilbydes noninvasiv prætatal test (NIPT). Prætest information om denne tests fordele og ulemper bør inkludere at NIPT er en meget sikker og specifik (detektionsrate >99%, falsk positiv-rate <0,2%) undersøgelse for Downs syndrom, men overser 25-50% af alle alvorlige kromosomsygdomme, afhængigt af analysemetode der sammenlignes med 1 2. Hvis den gravide kommer til den første UL-skanning efter uge 14+1 B C B A D A C D 4

5 kan der ikke foretages risikoberegning på baggrund af cfts. Der kan i stedet tilbydes risikovurdering baseret på triple test (op til uge 19+0), eller på særlig indikation NIPT Information om tilbuddet om 1. trimester UL-skanning og evt risikovurdering gives primært af de praktiserende læger, hvorefter det er op til den enkelte gravide, om hun ønsker at tage imod tilbuddet, og om hun ønsker samtidig risikovurdering. A Résumé af evidens Ved risikoberegning baseret på 1. trimester UL-skannning og serum screening (cfts) ud fra følgende parametre: Kvindens alder Fostrets størrelse Nakkefoldens tykkelse Fostres hjertefrekvens og Analyse af 2 biokemiske markører (dobbelttesten): PAPP-A og β-hcg identificere minimum 85% af fostre med Downs syndrom ved en risiko >1:300, og en screen-positiv rate <5% Ved risikoberegning baseret på cfts kan man identificere ca 80% af fostre med trisomi 13 eller 18, ved en risiko for T13/T18 >1:150 I tvillingegraviditeter (både di- og monochoriske) kan man ved risikoberegning for Downs syndrom ud fra samme parametre som anvendt ved singletons, opnå samme screeningsperfomance som i singleton graviditeter Hvis man i forbindelse med risikovurderingen supplerer UL-skanningen med undersøgelse for ekstra UL-markører (DV, TR, NB), vil både sensitivitet og specificitet for trisomi 21 formentligt kunne øges. Selvom 1. trimester UL-skanning uge 11+2 til 14+1 ikke er en egentlig misdannelsesskanning, har man i større opgørelser og randomiserede studier vist at man finder over halvdelen af de alvorlige misdannelser, og over 2/3 af de letale misdannelser I tvillingegraviditeter er CRL diskordans (moderat >10%, svær >16%) associeret med øget risikoen for FGR, misdannelser og præterm fødsel, samt hos dichoriske tvillinger også for kromsomanomali. Risikoen for dårligt udkomme øges ved tiltagende CRL-diskordans, associationen er dog svag Evidensgrad 2a 4 3b 3b 1c 4 Forkortelser 5

6 cfts NF DV TR NB CVS AC CMA FMF Combined First Trimester Screening = 1. Trimester kombineret test Nakkefold Ductus Venosus flow Tricuspidal regurgitation/insufficiens Næseben Chorion Villus Sampling = moderkageprøve Amniocentese = fostervandsprøve Choromosomal MicroArray = Kromosomal Mikroarray Fetal Medicine Foundation,London ( Litteratur søgningsmetode Vi har søgt litteraturen systematisk efter udformning af søgeprotokol. Litteratursøgning afsluttet dato: Databaser der er søgt i: PubMed, Cochrane Søgetermer: Se appendix 1. Tidsperiode: Sprogområde: Engelsk Evidensgradering Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence, (dansk oversættelse ved Sundhedsstyrelsen). Indledning Baggrund I følge Sundhedsstyrelsens revision af retningslinierne for fosterdiagnostik fra 2004 (revideret i 2016) skal alle gravide kvinder i Danmark tilbydes information angående mulige undersøgelser af fosteret i graviditeten, herunder ultralydskanning i 1. og 2. trimester (det informerede valg) ( Såfremt kvinden ønsker det, kan hun vælge en ultralydskanning i 1. trimester. I forbindelse med denne undersøgelse kan kvinden tilvælge risikovurdering for kromosomsygdom (trisomi 21/18/13) såkaldt kombineret test (cfts), hvor den gravide mellem gestationsuge får taget en blodprøve med undersøgelse af 2 biokemiske markører for kromosomsygdom, kombineret med en måling fosterets nakkefold i uge 11+2 til Disse to undersøgelsesresultater, fostrets længde (CRL) og moderens alder indtastes i Astraia (software system til risikoberegning) hvorved fosterets risiko for at have trisomi 21 (Downs syndrom), trisomi 18 (Edwards syndrom) og trisomi 13 (Pateaus syndrom) kan beregnes. Såfremt der er øget risiko for kromosomsygdom, defineret som: Risiko for trisomi 21 >1:300 Risiko for trisomi 13/trisomi 18 >1:150 Enkeltkriterie for kromosomsygdom (uanset risikoen for Trisomi): o Nakkefold 3,5 mm o Abnorm biokemi (PAPP-A eller frit -hcg <0,2 MoM, eller frit -hcg 5,0 MoM o Maternel alder 45 år tilbydes diagnostisk undersøgelse (moderkageprøve (CVS) eller fostervandsprøve (AC)) til afklaring af evt kromosomsygdom. 6

7 Som alternativ kan tilbydes non-invasiv prænatal test (NIPT) Se DFMS guideline vedr Prænatal kromosom mikroarray analyse (CMA) Tilbuddet om 1. trimester UL-skanning og risikoberegning for kromosomsygdom ved den kombinerede test har været landsdækkende siden juni De fleste gravide i Danmark tager imod tilbuddet, idet over 90% af de gravide har siden fået foretaget en risikoberegning for kromosomsygdom. Resultaterne fra 1. trimester skanningen og cfts monitoreres i den nationale føtalmedicinske database: FØTO databasen, og resultaterne offentliggøres i en årsrapport over databasens aktivitet og resultater ( Heraf fremgår at detektionsraten siden 2008 været mellem 86% og 91%, ved en screen-positiv rate på 4,4-5,1% Ultralydsskanning i første trimester Primært vurderes antal levende fostre, og choriositet i evt flerfoldsgraviditet bestemmes, og fostrenes og placentas beliggenhed i uterus beskrives. Crown Rump længden (CRL) og nakkefoldens tykkelse indgår direkte som parametre i risikoberegningen, og skal begge måles så præcist som muligt i henhold til FMF guideline. Derudover måles BPD for at sikre overensstemmelse mellem CRL og caputs størrelse, og kranieknoglerne skal vurderesfor at udelukke acrani. Urinblærens størrelse skal vurderes, og måles, hvis den synes stor. Man skal også visualisere arme og ben, vurdere at columna er symmetrisk uden knæk samt vurdere om bugvæggen er intakt. Nakkefolden Nakkefolden måles i henfold til FMF s guideline 3, og undersøgelsen skal foretages- eller superviseres af en person, der er certificeret i 1. trimester risikovurdering af Fetal Medicine Foundation, FMF ( ) Ved undersøgelsen vurderes: 1. Fosterstørrelsen (CRL) skal være mellem 45 mm og 84 mm 2. Nakkefolden er afstanden mellem huden over columna og columnas forside og måles, hvor denne er størst. 3. Fostrets nakkefold måles med fostret lejret horisontalt i billedet i midtsaggitalplanet, hvor en tydelig ansigtsprofil er synlig. Nakkefolden skal visualiseres over et længere stykke mellem nakke og krop. 4. Målingen foretages på et forstørret brystbillede af fostret, således at målekaliberen måler minimum 0,1 mm ved ændring af dens placering. 5. Tværkaliberen på målekrydserne skal flugte med den del af huden og columnas overflade, som vender ind mod det ekkofrie spatium, der udgør nakkefolden. Det er vigtigt, at man, når man har forstørret billedet, sætter krydserne helt ude i de hvide streger, og ikke indenfor linierne i det grå fuzzy område. 7

8 6. Fostret skal ligge i hvileposition samme som ved CRL målingen, ellers over- eller underestimeres nakkefoldens størrelse. 7. Flere målinger foretages og den største, som opfylder ovenstående kriterier anvendes til risikoberegningen billeddokumentation af mindst en korrekt måling bør sikres. 8. Det er vigtigt, at der under undersøgelsen skelnes mellem amnionhinden og nakkefolden. Gestationsalderbestemmelse Der er i Danmark enighed om, at alle graviditeter gestationalderfastsættes i henhold til den CRL, som måles i forbindelse med 1. trimester skanningen, uafhængigt af evt. fertilitetsbehandling, se DFMS biometriguideline pdf. Såfremt gestationsalderen sat ved CRL afviger 8 dage eller mere fra gestationsalderen sat ved sikker sidste menstruation eller konceptionsdato henvises til FØTOSandbjerg guideline for Små biometrier : biometrier pdf. Ændring af gestationsalder bør ikke foretages senere i graviditeten. Ved flerfoldsgraviditeter fastsættes gestationsalderen efter det foster, som har længst CRL, idet de øvrige fostre kan være potentielt tidligt væksthæmmede. Crown rump længde CRL og biparitaldiameter - BPD Vedrørende måle teknikken henvises til DFMS biometriguideline 4. Biokemiske markører i første trimester Til screening for kromosomsygdom anvendes to biokemiske markører i første trimester; PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein A) og β-hcg (frit-beta-humant-chorion-gonadotropin). Begge er hormoner, som produceres af placenta og har været kendt som screeningsmarkører i over 25 år (SST. fosterdiagnostik 2003). I graviditeter, hvor fosteret har Downs syndrom er MoM-værdierne (Multiples of the Median) for PAPP-A ofte halveret i forhold til den normale graviditet og MoM-værdierne for β-hcg er ofte fordoblet (Spencer 2007). De målte værdier for PAPP-A og β-hcg er afhængige af en række faktorer. PAPP-A stiger med gestationsalderen, mens β-hcg falder. Desuden påvirkes markørerne af følgende forhold: Moderens vægt (kg) Moderens etnicitet (kaukasisk, afrokaribisk, østasiatisk/orientalsk, sydasiatisk, andet) Prægravid Diabetes Mellitus (nej/type 1/type 2) Rygning (ja/nej) 8

9 Konceptionsmåde (spontan/ivf/icsi/iui) Paritet (nullipara/multipara) Antal fostre Choriocitet ved flerfoldsgraviditet. Analysemetode (alle danske laboratorier bruger nu Kryptor) Risikoberegning i Astraia med brug af de biokemiske markører forudsætter at alle de ovenstående variabler er udfyldt. Til brug i risikoberegningen omregnes i Astraia den absolutte biomekiske værdi i IU/L, der måles, til en MoM-værdi, som beskriver forholdet mellem den målte blodprøveværdi, og den forventede for et normalt foster under hensyntagen til ovenstående faktorer. Disse biokemiske markører kan kun anvendes når de er taget i gestationsuge Data fra b.la et dansk studie tyder på at PAPP-A er en bedre markør for Downs syndrom hvis blodprøven er taget relativt tidligt i 1. trimester 5. ß-HCG fungerer bedst som markør taget senere i første trimester 6 7. Et dansk studie har derfor belyst effekten på detektionsraten af Downs syndrom ved at tage PAPP-A tidligt og ß-HCG sent i 1. trimester, og fandt en ikke-signifikant bedre screenings performance end hvis begge markører var taget tidligt 8. Anvendelse af resultatet fra tidligere normal graviditets dobbelttest. Da der for den enkelte kvinde er en klar sammenhæng mellen dobbeltetsresultat i gentagne graviditeter (dvs det er sandsynligt at biokemien vil være nogenlunde ens i gentagne graviditeter), kan man indregne denne sammenhæng i en aktuel graviditets risikovurdering. Denne sammenhæng gælder selvfølgeligt kun for normale graviditeter. Astraia kan automatisk anvende resultatet fra tidligere, normal graviditet, såfremt: At der i en tidligere graviditet foreligger resultat af dobbelttest (MoM-værdier) At der i den pågældende graviditet i Astraia er indtastet enten Normalt karyotypesvar, eller Graviditetsudkomme (normalt) At der er indtastet et graviditetsudkomme i Astraia sikrer ikke i sig selv at graviditeten var normal, derfor skal man spørge ind til dette. Er man i tvivl om graviditetsudkomme var normal, undlades medregning af tidligere dbbelttest DFMS arbejdsgruppe for 1. trimester skanning anbefaler at resultatet af tidligere normal graviditets dobbelttest rutinemæssige medregnes, såfremt "Anvend" knappen er synlig, se nedenfor Hvis ovenstående forudsætninger er opfyldt i Astraia, vil der fremkomme en "Anvend"-knap på siden med indtastning af dobbelttest: 9

10 Når man klikker på denne, hentes resultaterne fra tidligere graviditets dobbelttest. Hvis man fortryder medregning af disse, fjernes "fluebenet" i checkboksen, se nedenfor: Flere studier har undersøgt effekten af tidlig vaginal blødning på de biokemiske markører. β-hcg er højere hos gravide med vaginal blødning, men forskellen er ikke signifikant. Der er ingen forskel på PAPP-A hos gravide med eller uden vaginal blødning Konsekvensen af den højere β-hcg er en øget falsk positiv rate hos gravide med vaginalblødning, men heller ikke falsk positiv raten er fundet signifikant øget i de pågældende studier. Et af studierne fandt dog signifikant højere β-hcg og signifikant højere falsk positiv rate, hvis gravide med kun pletblødning blev ekskluderet fra gruppen af gravide med vaginal blødning 10. Der bliver aktuelt ikke korrigeret for blødning i graviditeten i Astraia ved udregning af MoM-værdierne for de biokemiske markører. Andre ultralydsmarkører Næseben (NB) Teknik: -Zoom, så hovedet og øvre thorax fylder hele billedet. -Insonationsvinkel vinkelret på næsebenet. -Midtsaggitalsnit, hvor følgende strukturer alle skal kunne ses Aflange, hyperekkogene gane men IKKE processus zygomaticus Hypogene, centrale diencefalon Nakkefold Spidsen af næsen Huden over næseryggen Næsebenet, der SKAL være mere hyperekkogent end overliggende hud 10

11 Næsebenet vokser lineært med gestationsalderen. Der er variation afhængigt af etnicitet. Næsebenet ses, som den nederste del af en dobbeltlinje, der ligner et lighedstegn. Den øverste del, der er lidt mindre ekkogen repræsenterer huden og lidt højere ses endnu en tynd linie, der repræsenterer næsetippen. Næsebenet er i studier vist at kunne identificeres af trænede undersøgere i 98,9% (99% CI 98,52-99,22) af undersøgelserne ved en gestationsalder mellem 11+2 og 14+1 uger med en median CRL på 65 (45-84). Blandt kromosomalt normale fostre er fraværende næseben fundet hos 2,5% ( 99% CI 1,92-3,02). Blandt fostre med trisomi 21 er næsebenet fundet fraværende hos 68,8% ( 99% CI 62,23-75,31). Blandt fostre med andre kromosomanomalier er næsebenet fundet fraværende hos 32,2% ( 99% CI 25, ) Inkorporering af næsebensundersøgelsen i den kombinerede 1. trimester screening med nakkefold og doubletest gav i disse studier en stigning i detektionsraten fra 75% (nakkefold) til 90% (nakkefold+næseben) til 97% (nakkefold +næseben +doubletest) ved en falsk positiv rate på 5% og fra 57% (nakkefold) til 86% (nakkefold+næseben) til 93% (nakkefold +næseben +doubletest) ved en falsk positiv rate på 1%. Erfaringen i Danmark har imidlertid været, at anvendelse af NB er en vanskelig markør at implementere korrekt i daglig rutine, da der er et kontinuum fra helt normalt NB, over let hypoplastisk NB, meget hypolastisk NB til helt manglende NB. Derfor anbefaler DFMS at man ikke rutinemæssigt anvender NB i risikoberegningen. Trikuspidal Doppler flow (TR) Teknik: -4-Kammer billede, med septum <30 grader fra insonationsvinkel -Zoom, så thorax fylder det meste af billedet -Gate/sampling volume 2-3 mm -Gate placeres over tricuspidal klappen -Korrekt placering sikres ved normalt udseende E-A flowkurve -Øg sweep-speed, så der kun er 4-5 komplekser på skærmen -Ved teknisk korrekt måling og normalt flow er det ikke nødvendigt at gentage målingerne. Ved abnormt flow måles 3 gange. -Patologisk Tricuspidal Regurgitation=TR MODSAT retning af E-A komplekserne 11

12 Varer >50% af systolen (området mellem E-A komplekserne) Med hastighed >60 cm/s Ultralydbillede der viser et firkammerbillede af hjertet i 13 uge med apex opadtil i billedet. Doppler opsamlings voluminet er placeret over trikuspidal klappen. Trikuspidal regurgitation er almindeligt forekommende hos fostre med aneuploidi mellem 11+2 og 14+1 uger. Det er fundet hos mindre end 5 % af kromosomalt normale fostre, hos mere end 65% af fostre med Downs syndrom og hos mere end 30 % med trisomi 18. Fund af TR i 1. trimester øger derfor risikoen for trisomi, samt risikoen for strukturel hjertefejl Nedenstående billeder illustrerer undersøgelsesfund. Ingen regurgitation under diastolen 12

13 Kort omvendt spids dannet af lukning af klappen og stråle betinget af aorta og pulmonal arterie flow Regurgitation i godt halvdelen af systolen med en hastighed over 60-80cm/sek. Bedst mere end 80. Registreres i Astraia, kun resultatet: Normal og Abnorm indgår i bergningen, andre registreringer indgår ikke i risikoberegningen Brug af TR i risikoberegningen kræver særskilt FMF-certificering, ellers medregnes TR-resultatet ikke i risikoen Ductus venosus Doppler flow (DV) Teknik: -Stille foster (helst), i saggitalsnit -Zoom, så thorax og abdomen fylder det meste af billedet -Med color doppler (Skala/range cm/s) følges vena umbilikalis til indløb i vena cava lige under hjertet. -DV ses ofte som aliasering lige ved vena umbilicalis indløb i vena cava inferior -Placer gate over DV, Gate/sampling volume 0,5-1mm. Hvis A takken ved 1. forsøg er positiv er yderligere indstillinger unødvendige. Ved negativ eller absent A tak, skal sampling foretages optimalt for at mindske risikoen for falsk positive fund. -Brug vinkelkorrektion, <30 grader fra insonationsvinkel -Øg sweep-speed, så der kun er 4-5 komplekser på skærmen -Sæt low/wall motion filter så lavt som muligt -Korrekt placering sikres ved typisk udseende 3-takket DV flowkurve (S, D og A takker) 13

14 -Ved teknisk korrekt måling og normalt flow er det ikke nødvendigt at gentage målingerne. Ved abnormt flow måles 3 gange. Ved alle målinger måles DV PI (pulsatility index) -Abnormt DV flow: Negativ A-tak (ref: Maiz ) Der er fundet en signifikant sammenhæng mellem abnorm ductus venosus Doppler flow undersøgelse (høj PI evt neg A-tak) foretaget mellem 11+2 og 14+1 uger og forekomsten af aneuploidi hos fostret. Negativ a-wave ses hyppigere jo mindre CRL er og jo større nakkefolden er. Ved brug af DV flow sammen med den kombinerede risikovurdering vil man formentligt kunne opnå reduktion i antallet af falsk positive undersøgelser, og måske en øget detektionsrate af trisomi. Hertil kommer at abnormt DV flow er en risikomarkør for medfødt hjertesygdom, hvorfor der ved neg A-tak i DV bør tilbydes opfølgning med fosterhjerteskanning Registreres i Astraia i 1. trimester udelukkende som PI-værdien (Pulsatility Index) Brug af DV-flow i risikoberegningen kræver særskilt FMF-certificering, ellers medregnes resultatet ikke. Frontomaxillær ansigts vinkel Anvendes ikke længere som 1. trimester risikomarkør Misdannelser i 1. trimester Da en række misdannelser, der kan identificeres i 1. triumester er stærkt associeret til trisomi, er det i Astraia muligt at registrere disse (hvis checkboksen Misdannelser markeres se nedenfor): Holoprosencefali Omphalocele Megacystis Diafragmahernie AVSD 14

15 Markering ved en af misdannelserne vil øge risikoen for trisomi betydeligt Risikoberegning for kromosomsygdom i Astraia Risikoberegning for Downs syndrom foretages med en af Fetal Medicine Foundation (FMF) udviklet algoritme, der er indbygget i den føtalmedicinske database/elektroniske ultralydsjournal Astraia (Astraia Gmbh, Germany). Alle afdelinger i Danmark, der foretager 1. trimester skanninger med risikovurdering for kromosomsygdom anvender Astraia. Som grundlag for risikovurderingen anvendes den gravides alder, fostrets størrelse, nakkefoldens tykkelse, og MoM-værdierne for biomarkørene PAPP-A og β-hcg, samt hvis registreret - fostrets hjertefrekvens. Man kan i nogle tilfælde vælge ikke at anvende biokemien (f.eks ved vanishing twin). Man skal i Astraia angive (i 1. trimester modulet, under anamnese) om der i en tidligere graviditet har været tale om kromosomsygdom (se nedenfor), da dette medfører en højere risiko for kromosomsygdom i efterfølgende garviditeter (risikoen for fosteret i sådanne graviditeter er generelt ca 0,6% højere end den aldersbetingede risiko). Ultralydsmarkører, som man har fundet associeret til en højere risiko for Downs syndrom kan medtages i risikoberegningen. Næsebenet (kræver særskilt FMF-certificering) Ductus venosus (kræver særskilt FMF-certificering) Tricuspidal insufficiens (kræver særskilt FMF-certificering) Misdannelser FMF s algoritme for risikovurdering, der er indbygget i Astraia, er baseret på såkaldt contingent screening princip 18. Den primære screening er baseret på moderens alder, nakkefoldens tykkelse og serum-markører. I 85 % af risikoberegningerne baseret på disse parametre vil man kunne give den gravide enten en relativ høj risiko >1:50 eller en meget lav risiko < 1:1000. Såfremt risikoen ligger mellem 1:50 og 1:1000 vil Astraia tage andre markører med i beregningen, hvis disse er indtastet, for således mere præcist at placere den gravide i en høj risiko eller en lav risikogruppe. Brugen af de ekstra ultralydsmarkører (TR, DV og NB) er på nuværende tidspunkt ikke et krav til den rutinemæssige 1. trimester skanning, da de er tidskrævende, kræver særskilt certificering og fordi værdien af dem hver for sig og i kombination endnu ikke er specificeret i større studier. På 15

16 nuværende tidspunkt findes det kun relevant at anvende de ekstra ultralydsmarkører på særlig indikation. I Danmark har DFMS og SST defineret at Risikoen for kromosomsygdom beregnes på tidspunktet for 1. trimester skanningen Høj risiko er defineret ved en risiko for Downs syndrom større end 1:300. Enkeltkriterier I forbindelse med revision af Sundhedsstyrelsens retningslinjer for fosterdiagnostik har man inkluderet en række såkaldte enkeltkriterier som markører for høj risiko for kromosomsygdom, og dermed for tilbud om invasiv diagnostik, uanset risikoen for trisomi: Nakkefold 3,5 mm Abnorm biokemi (PAPP-A eller frit -hcg <0,2 MoM, eller frit -hcg 5,0 MoM Maternel alder 45 år Baggrunden er at man i et dansk arbejde med gravide der havde gennemgået 1. trimester UL-skanning og kombineret risikovurdering påviste disse enkeltkriterier som risikofaktorer for atypiske patologiske kromosomanomalier (strukturelle kromosomanomalier, fx ubalancerede translokationer, deletioner og duplikationer), også i de få tilfælde hvor Downs-risikoen er mindre end 1: Prævalensen af atypiske kromosomanomalier var op til 7%, størst ved biokemiske MoM-værdier <0,2 MoM. Sundhedsstyrelsen anbefaler derfor at gravide ved påvisning af enkeltkriterier tilbydes invasiv diagnostik, uanset Down-risiko. Risikoberegning hos tvillinger og vanished twin Tvillinger I tidlige studier af fordelingen af β-hcg og PAPP-A hos tvillinger sammenlignet med single graviditeter fandt man fordelingen uafhængig af choriociteten Senere har man dog i et meget stort studie baseret på primært danske tal fundet afgørende forskelle i fordelingen af disse hormoner mellem mono-og dichoriske gemelli. Dette er nu indregnet i FMF risikoalgoritmen, og anvendelse af choriositets-specifikke biokemiske medianer medfører både højere sensitivitet og specificitet for Downs syndrom, sammenlignet med risikovurdering basereret på nakkefolden og moderens alder alene, og screenings performance ved cfts i tvillingegraviditeter er ikke afgørende forskellig fra screeningsperformance i singleton graviditeter 22. Konklusion: Kombineret risikovurdering bør også hos tvillinger foretages ud fra moderens alder, fostrets størrelse, nakkefold og biokemiske markører. Som i singleton graviditeter kan der evt supperes med ekstra UL-markører (DV- og TR flow, NB), men pgr af den gode screeningsperformance ved cfts hos tvillingegraviditeter anbefales dette kun på særlig indikation. Hos dichoriske tvillinger beregnes en risiko for hvert foster, hos monochoriske tvillinger beregnes risikoen ud fra et gennemsnit af risikoen ud fra hvert fosters NF. Nogle studier har vist at CRL diskordans >10% øger risikoen for FGR, misdannelser og præterm fødsel, samt hos dichoriske tvillinger også for kromsomanomali. Risikoen for dårligt udkomme øges ved svær CRL-diskordans, defineret som >16% Et studie har dog vist god prognose ved efterfølgende normal 2. trimester misdannelsesskanning 25, og endeligt har en metaanalyse fra 16

17 2014 bekræftet associationen mellem CRL-diskordans og risiko for dårligt udkomme, men med lav prædiktiv værdi 26. Vanishing twin Studier har vist, at hos kvinder, der er blevet gravide med hjælp af IVF, er en ud af hver tiende single graviditet startet som en tvilligegraviditet. Et studie har beskrevet effekten af en vanishing twin (VT) på β-hcg og PAPP-A efter ART. I dette studie er 56 graviditeter med VT undersøgt. Graviditeterne er opdelt i tidlig VT (EVT) hvor CRL på den tilgrundegåede tvilling på skanningstidspunktet er < 17 mm svarende til 8 uger + 1 dag og sen VT, hvor den tilgrundegåede tvilling er gået til grunde i perioden mellem 8 fulde uger og nakkefoldskanningen (LVT). Graviditeterne med en VT blev sammenlignet med 897 single graviditeter ligeledes opnået efter ART. 47 af de 56 graviditeter havde en EVT og 9 graviditeter havde en LVT. Der var ingen signifikant forskel i β-hcg og PAPP-A i de tre grupper; EVT, LVT og single graviditeter (0.98; 1,13 og 0,95 for β-hcg og 0,84; 0,80 og 0,74 for PAPP-A). Der er ikke undersøgt for evt. forskelle pga. choriocitet. Konklusionen på undersøgelsen var, at man i graviditeter med EVT kan betragte graviditeten som en singlegraviditet mht. biokemiske markører og benytte disse som sådan. Det ringe antal graviditeter i gruppen med LVT gør at der ikke umiddelbart kan konkluderes i denne gruppe og biokemien bør indtil videre bruges med forbehold 27. For sent til nakkefoldsskanning Tripletest Hvis den gravide er mere end 14 uger + 1 dage er det ikke længere er muligt at foretage risikovurdering på baggrund af cfts, hvorfor tripletest (evt NIPT på særlig indikation) i stedet kan tilbydes som risikoberegning for Downs syndrom. Tripletest er også en screeningsmetode for neuralrørsdefekt og bugvægsdefekt, de to sidstnævnte, ser man dog ved gennemskanning i uge og er ikke i sig selv indikation for at få foretaget tripletest. Tripletesten måler maternel serum koncentration af alfaføtoprotein (AFP), human chorion gonadotropin (hcg) og ukonjugeret østriol (uø). Blodprøven tages mellem 14+0 og 19+0 graviditetsuge, dog bedst mellem GA 15+0 til Resultat: Koncentrationen af AFP er nedsat i den gravides blod ved Downs syndrom og ved trisomi 18. Koncentrationen af hcg er øget ved Downs syndrom og lavere ved trisomi 18. Koncentrationen af uø er lavere ved Downs syndrom og ved trisomi 18. Resultaterne angives som ved doubletest i MoM værdier (Multiple of the Median) Tripletest kombineres med den gravides alder. Detektionsraten for Downs syndrom stiger med den gravides alder Således er detektionsraten ca 70% for gravide < 34 år og 90% for gravide > 35 år. Hos en gravid på 37 år er falsk positiv raten 20%. Ved en risikoberegning >1:300 bør den gravide tilbydes kromosomundersøgelse (CVS/AC), evt på særlig indikation NIPT eller gennemskanning uge inkl markør screening for Down syndrom. Se også DFMS Guideline vedr bløde markører. 17

18 Risikoberegning for trisomi 13 og 18 Trisomi 18 er den 2. hyppigste kromosomabnormitet efter trisomi 21. Prævalensen for trisomi 18 er 3 pr levende fødte børn. Op mod 60% dør intrauterint, og 90% dør i første leveår, og tilstanden er præget af svær mental retardering. Trisomi 18 skyldes for mere end 90% en maternel meiotisk nondisjunktion, 5% skyldes en paternel nondisjunktion og enkelte kan ses som paternel translokation. Prævalensen for trisomi 13 er 1 pr levende fødte børn En del udenlandske studier har vist høj detektionsrate (>90%) og lav falsk positiv rate af trisomi 13/18 ved cfts, også ved et lavere risiko cut-off end 1: Danske opgørelser har imidlertid vist at 1. trimester detektionsraten for trisomi 13/18 ud fra kombineret test med dobbelttesten taget i uge 8-10 er lavere end ved dobbelttest taget uge , og samlet set findes i et retrospektivt studie en dettektionsrate omkring 80% ved anvendelse af risiko cut-off på 1: Konklusion: På den baggrund anbefales det at fastholde cut-off på 1:150 for både trisomi 13 og trisomi 18 FMF-risikoalgoritmen i Astraia beregner risikoen for Trisomi 13 og 18 på baggrund af de samme informationer, der er indtastet mhp. beregning af risiko for trisomi 21. Hvis fostrets hjertefrekvens (FHR) er indtastet, indgår dette i beregningen af risiko for trisomi 13, idet føtal takykardi er associeret med øget risiko for T13 Risikobeegningen for trisomi 13/18 kan også modificeres ved anvendelse af ekstra UL-markører (ductus venosus flow, tricuspidalinsufficiens og næseben). En række misdannelser er associeret med trisomi 13/18/21, og registreres i Astraia fund af en af disse, vil risikoen for trisomi være være høj, uafhængigt af resultatet af risikoberegningen baseret på nakkefold, biokemi etc. (se tabel) 29. Misdannelse Trisomi 18 risiko Trisomi 13 risiko Holoprosencephaly - 1:2 Diaphragmatic hernia 1:4 - Exomphalos 1:4 1:10 Megacystis 1:10 1:10 Exomphalos and megacystis 1:3 1:3 Holoprosencephaly and exomphalos / megacystis Diaphragmatic hernia and exomphalos / megacystis - 1:2 1:2-18

19 B.la på baggrund af ovenstående anbefaler DFMS at fostrets hjertefrekvens måles og registreres rutinemæssigt ved alle 1. trimester skanninger, hvor der foretages risikovurdering Invasiv diagnostik/genetiske undersøgelser Der henvises til DFMS guideline vedr invasiv diagnostik, samt DFMS guidekine vedr prænatal kromosomal mikroarray. Misdannelsesdiagnostik i 1. trimester 1. trimester UL-skanningen (NF-skanningen) kan på nuværende tidspunkt ikke sidestilles med en tidlig misdannelsesskanning, men i takt med bedre udstyr og større erfaring har man i både DK og i udlandet set at mindst halvdelen af fostre med alvorlige misdannelser, og mere end 2/3 af fostre med letale misdannelser diagnosticeres ved 1. trimester/ NF-skanningen Man skal derfor undersøge at der er intakt kranie og måle BPD, også for at sikre sig mod diskordant vækst af hoved/krop, samt vurdere om columna er symmetrisk, uden større knæk Derudover skal man udelukke bugvægsdefekter, manglende ekstremiteter og stor (>6mm) blære. Ved påvisning af misdannelser skal der altid tilbydes invasiv diagnostik mhp. CMA Hvis der skønnes behov for yderligere undersøgelse af fosteret, kan der på indikation udføres tidlig misdannelsesskanning ved erfaren føtalmediciner. Yderligere undersøgelser: Ved øget nakkefold ( 3,5 mm) Da der er øget risiko for hjertefejl med stigende størrelse af fostrets nakkefold (>99 percentilen) er der indikation for fosterhjerteskanning (se FØTOSandbjerg guidelines ( Indikationer for fosterhjerteskanning og Stor nakkefold og normal karyotype ). Som led i udredning for anden genese bør der tilbydes undersøgelse for Parvo-virus B19 hvis NF 3,5 mm, da dette er associeret med Parvovirus infektion, og dermed risiko for føtal anæmi 35. Ved lav PAPP-A Der henvises til FØTSandbjerg guidelineforslag lav Papp-A. 1. trimester skanning efter tidlig CVS pgr af anamnese Der er ca gravide i Danmark årligt, som får foretaget primær CVS, uden forudgående risikoberegning (tal fra DCCR). Disse kvinder bør også tilbydes 1. trim skanning, da dette er en undersøgelse for en lang række tilstande, ud over trisomi, herunder en række misdannelser inkl hjertemisdannelser. Kvalitetssikring lokalt og nationalt I Sundhedsstyrelsens nye retningsliner fra 2004, og i revisionen 2016 fremgår krav til kvalitetssikring af det nationale tilbud om risikovurdering for Downs syndrom. Kvalitetssikring af tilbuddet foregår både lokalt og nationalt. Der er specifikke kvalitetskrav både til personalet og de afdelinger, der udfører ultralydsskanninger og til de laboratorier, hvor de biokemiske analyser af serummarkørene bliver foretaget. 19

20 Der kræves en speciel tilladelse til at udføre nakkefoldsskanninger, og denne gives og fornys årligt af FMF. Den består i gennemførelse af et teoretisk internetbaseret kursus og indsendelse af en logbog med nakkefoldsbilleder til FMF i London. Desuden en praktisk test, hvor 1-2 gravide informeres og skannes under supervision af føtalmediciner fra afdeling, godkendt til certificering af DFMS. Med certificeringen følger et licensnummer, der skal anvendes til risikoberegning i Astraia. Sundhedsstyrelsen har i retningslinjerne vurderet, at hver sonograf bør udføre ca. 500 skanninger årligt, for at kunne opretholde en rimelig rutine. En gang om året skal nakkefoldsskanningslicensen fornys, med indsendelse af 3 nye nakkefoldsskanningsbilleder sammen med en audit af nakkefoldsskanningerne for det forgangne år, disse data udtrækkes fra Astraia. Det er den enkelte afdelings ansvar at følge op på den lokale screen-positiv rate og på detektionsraten af Downs syndrom. Dette kan gøres vha. prædefinerede audits/udtræk, der kan genereres af Astraia. Sundhedsstyrelsen har i retningslinierne fra 2004 fastsat, at de biokemiske laboratorierne som minimum skal udføre 1000 analyser årligt, og de skal, hvis de udfører mindre end 5000 årligt, indgå i et netværk med andre laboratorier, hvor data kan slås sammen mhp. kvalitetskontrol. Sundhedstyrrelsen har desuden anbefalet at alle blodprøver taget som led i risikoberegeningen for Downs syndrom gemmes i 5 år. De biokemiske afdelinger i Danmark er alle certificeret i henhold til NEQUAS og foretager alle regelmæssig intern og ekstern kvalitetskontrol af deres analyser. Herunder kontrolleres og justeres løbende afdelingens/afdelingernes MoM-medianer. Dette kan gøres vha. udtræk fra Astraia. Der er i Danmark etableret en national føtalmedicinsk database (FØTOdatabasen), der inkluderer information og undersøgelsesresultater, inkl fra 1. trimester skanningen og evt risikovurdering, fra alle gravide undersøgt siden For yderligere information henvises til hjemmesiden: Kodning i Astraia I Astraia bør man også af hensyn til FØTOdatabasen registrere ICD10 koder ved fund af misdannelser eller andet abnormt undersøgelsesresultat Anvende Astraias registrereing af 1. trimester misdannelser (og evt også det organspecifikke klik system) ved alle undersøgelser, hvor der er fundet misdannelser Der henvises i øvrigt til DFMS kodevejledning: 20

21 Referencer 1. Petersen OB, Vogel I, Ekelund C, et al. Potential diagnostic consequences of applying non-invasive prenatal testing: population-based study from a country with existing first-trimester screening. Ultrasound Obstet Gynecol 2014;43(3): doi: /uog Shani H, Goldwaser T, Keating J, et al. Chromosomal abnormalities not currently detected by cell-free fetal DNA: a retrospective analysis at a single center. Am J Obstet Gynecol 2016;214(6):729 e1-29 e11. doi: /j.ajog Nicolaides KH. The weeks scan. London: Fetal Medicine Foundation 2004: Jørgensen C, Gjerris A-C, Bennedsen H, et al. DFMS Biometriguideline pdf. 5. Kirkegaard I, Petersen OB, Uldbjerg N, et al. Improved performance of first-trimester combined screening for trisomy 21 with the double test taken before a gestational age of 10 weeks. Prenatal diagnosis 2008;28(9): doi: /pd.2057; /pd Cuckle HS, van Lith JM. Appropriate biochemical parameters in first-trimester screening for Down syndrome. Prenat Diagn 1999;19(6): Malone FD, Canick JA, Ball RH, et al. First-trimester or second-trimester screening, or both, for Down's syndrome. N Engl J Med 2005;353(19): doi: /NEJMoa Ekelund C, Wright D, Ball S, et al. Prospective study evaluating performance of first-trimester combined screening for trisomy 21 using repeat sampling of maternal serum markers PAPP-A and free betahcg. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 2012;40(3): doi: /uog.12266; /uog De Biasio P, Canini S, Crovo A, et al. Early vaginal bleeding and first-trimester markers for Down syndrome. Prenat Diagn 2003;23(6): doi: /pd Heinig J, Steinhard J, Schmitz R, et al. Does vaginal bleeding influence first-trimester markers for Down syndrome? Prenat Diagn 2007;27(4): doi: /pd Cicero S, Avgidou K, Rembouskos G, et al. Nasal bone in first-trimester screening for trisomy 21. Am J Obstet Gynecol 2006;195(1): doi: /j.ajog Sonek J, Cicero S, Nicolaides K. First-trimester screening for trisomy 21 using nuchal translucency and nasal bone evaluations in a selected and an unselected population. Am J Obstet Gynecol 2007;196(1):e19. doi: /j.ajog Kagan KO, Valencia C, Livanos P, et al. Tricuspid regurgitation in screening for trisomies 21, 18 and 13 and Turner syndrome at 11+0 to 13+6 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2009;33(1): doi: /uog Pereira S, Ganapathy R, Syngelaki A, et al. Contribution of fetal tricuspid regurgitation in first-trimester screening for major cardiac defects. Obstet Gynecol 2011;117(6): doi: /AOG.0b013e31821aa Maiz N, Valencia C, Kagan KO, et al. Ductus venosus Doppler in screening for trisomies 21, 18 and 13 and Turner syndrome at weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2009;33(5): doi: /uog Chelemen T, Syngelaki A, Maiz N, et al. Contribution of ductus venosus Doppler in first-trimester screening for major cardiac defects. Fetal Diagn Ther 2011;29(2): doi: / Maiz N, Nicolaides KH. Ductus venosus in the first trimester: contribution to screening of chromosomal, cardiac defects and monochorionic twin complications. Fetal Diagn Ther 2010;28(2): doi: / Wright D, Kagan KO, Molina FS, et al. A mixture model of nuchal translucency thickness in screening for chromosomal defects. Ultrasound Obstet Gynecol 2008;31(4): doi: /uog Gonce A, Borrell A, Fortuny A, et al. First-trimester screening for trisomy 21 in twin pregnancy: does the addition of biochemistry make an improvement? Prenat Diagn 2005;25(12): doi: /pd Niemimaa M, Suonpaa M, Heinonen S, et al. Maternal serum human chorionic gonadotrophin and pregnancy-associated plasma protein A in twin pregnancies in the first trimester. Prenat Diagn 2002;22(3): Wojdemann KR, Larsen SO, Shalmi AC, et al. Nuchal translucency measurements are highly correlated in both mono- and dichorionic twin pairs. Prenat Diagn 2006;26(3): doi: /pd

22 22. Wright D, Spencer K, Kagan KK, et al. First-trimester combined screening for trisomy 21 at 7-14 weeks' gestation. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 2010;36(4): doi: /uog.7755; /uog Grande M, Gonce A, Stergiotou I, et al. Intertwin crown-rump length discordance in the prediction of fetal anomalies, fetal loss and adverse perinatal outcome. J Matern Fetal Neonatal Med 2016;29(17): doi: / Johansen ML, Oldenburg A, Rosthoj S, et al. Crown-rump length discordance in the first trimester: a predictor of adverse outcome in twin pregnancies? Ultrasound Obstet Gynecol 2014;43(3): doi: /uog Harper LM, Roehl KA, Odibo AO, et al. First-trimester growth discordance and adverse pregnancy outcome in dichorionic twins. Ultrasound Obstet Gynecol 2013;41(6): doi: /uog D'Antonio F, Khalil A, Pagani G, et al. Crown-rump length discordance and adverse perinatal outcome in twin pregnancies: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2014;44(2): doi: /uog Gjerris AC, Loft A, Pinborg A, et al. The effect of a 'vanishing twin' on biochemical and ultrasound first trimester screening markers for Down's syndrome in pregnancies conceived by assisted reproductive technology. Hum Reprod 2009;24(1): doi: /humrep/den Kagan KO, Wright D, Maiz N, et al. Screening for trisomy 18 by maternal age, fetal nuchal translucency, free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-a. Ultrasound Obstet Gynecol 2008;32(4): doi: /uog Papageorghiou AT, Avgidou K, Spencer K, et al. Sonographic screening for trisomy 13 at 11 to 13(+6) weeks of gestation. Am J Obstet Gynecol 2006;194(2): doi: /j.ajog Kirkegaard I, Petersen OB, Uldbjerg N, et al. Performance of first-trimester combined screening for trisomy 13 and 18 with the double test taken at a gestational age of to Prenatal diagnosis 2009;29(6): doi: /pd.2254; /pd Ekelund CK, Petersen OB, Skibsted L, et al. First-trimester screening for trisomy 21 in Denmark: implications for detection and birth rates of trisomy 18 and trisomy 13. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 2011;38(2): doi: /uog.8929; /uog Bech M, Sørensen J, Petersen O. OC05.06: Is the NT scan only a risk assessment for chromosomal anomaly, or also a first trimester anomaly scan? Ultrasound in Obstetrics & Gynecology 2015;46(S1):11. doi: /uog Hildebrand E, Selbing A, Blomberg M. Comparison of first and second trimester ultrasound screening for fetal anomalies in the southeast region of Sweden. Acta Obstet Gynecol Scand 2010;89(11): doi: / Karim JN, Roberts NW, Salomon LJ, et al. Systematic review of first trimester ultrasound screening in detecting fetal structural anomalies and factors affecting screening performance. Ultrasound Obstet Gynecol 2016 doi: /uog Carraca T, Matias A, Brandao O, et al. Early signs of cardiac failure: a clue for parvovirus infection screening in the first trimester? Fetal Diagn Ther 2011;30(2): doi: /

23 Appendix 1 Søgetermer: (("Nuchal Translucency Measurement"[Mesh]) OR "Maternal Serum Screening Tests"[Mesh]) AND "Pregnancy Trimester, First"[Mesh] 23