First trimester risk assessment in twins

Transkript

1 First trimester risk assessment in twins Ann Tabor Center for Fetal Medicine Rigshospitalet Copenhagen DFMS 6 June 2018

2 Dagsorden - Kombineret 1. trimester risikoberegning - Invasive prøver - Cellefrit DNA

3 1. trimester risikovurdering Antal fostre Choriocitet Amniocitet Nakkefoldens tykkelse Større misdannelser Diskordante NT og TTTS Diskordans for størrelse

4 1. trimester risikovurdering Antal fostre Choriocitet Amniocitet Nakkefoldens tykkelse Større misdannelser Diskordante XNT og TTTS Diskordans for størrelse

5 Bestemmelse af choriocitet og amniocitet 96,9% (2210/2280)

6 Bestemmelse af choriocitet og amniocitet 96,9% (2210/2280)

7 Bestemmelse af choriocitet og amniocitet Skal være før 15 uger

8 Hvordan laver man 1. trimester risikovurderingen? Mediane MoM værdier i uafficerede gemelligraviditeter o Madsen HN et al. UOG 2011;37:38-47

9 Hvordan laver man 1. trimester risikovurderingen? Mediane MoM værdier i uafficerede gemelligraviditeter o Konklusion: anvend choriocitetskorrigerede medianer Madsen HN et al. UOG 2011;37:38-47

10 Screeningsperformance i dichoriske gemelli Risiko > 1:100 Falsk-positiv rate (%) Detektionsrate (%) Alder + NT 8,0 75,7 Alder + NT + biokemi 5,9 89,2 Madsen HN et al. UOG 2011;37:38-47

11 Kombineret 1. trimester risikoberegning 5 studies 69 cases controls Prats P et al. Prenat Diagn 2014; 34:

12 Kombineret 1. trimester risikoberegning Sensitivitet % (95% CI) Specificitet % (95% CI) Positiv LR Negativ LR Alle gemelli (n=12.974) 89,3 (79,7-94,7) 94,6 (93,3-95,7) 16,6 (13,0-20,8) 0,11 (5,0-21,0) MC gemelli (n=1.746; 14 cases) 87,4 (52,6-97,7) 95,4 (94,3-96,3) DC gemelli (n=9.864; 55 cases) 86,2 (72,8-93,6) 95,2 (94,2-96,0) Prats P et al. Prenat Diagn 2014; 34:

13 Kombineret 1. trimester risikoberegning Sensitivitet % (95% CI) Specificitet % (95% CI) Positiv LR Negativ LR Alle gemelli (n=12.974) 89,3 (79,7-94,7) 94,6 (93,3-95,7) 16,6 (13,0-20,8) 0,11 (5,0-21,0) MC gemelli (n=1.746; 14 cases) 87,4 (52,6-97,7) 95,4 (94,3-96,3) DC gemelli (n=9.864; 55 cases) 86,2 (72,8-93,6) 95,2 (94,2-96,0) Singletons Føtodatabasen 2016 (n=57.208, 130 cases) 90,6 (84-94) 95,4 (95,2-95,6) Prats P et al. Prenat Diagn 2014; 34: ; Årsrapport FØTODatabasen 2017

14 Rigshospitalet NIPTT Background Combined first trimester screening for T21 DR: 89.3% (95% CI FPR: 5.4% (95% CI % Prats et al. Prenatal Diagnosis 2014, 34, Caroline Borregaard Miltoft 14

15 Rigshospitalet NIPTT Background Combined first trimester screening for T21 Five studies 69 cases/6397 pregnancies Prats et al. Prenatal Diagnosis 2014, 34, Caroline Borregaard Miltoft 15

16 Kombineret 1. trimester risikoberegning Audit FØTOdatabasen: - medtager ikke gemelligraviditeter - fornemmelse at der er flere Trisomi 21 fostre der ikke påvises i gemelligraviditeter end i singletongraviditeter

17 Invasiv diagnostik på tvillinger Spontan abortrate > 15 uger: Singletons 0,7 % DC tvillinger 2,5 % MC tvillinger 12,7%

18 + AC - AC + CVS % 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Cahill Ghidini Yukobowich Wapner n =

19 Abort efter amniocentese i tvillingegraviditeter Meta-analyse 17 studier (n = 8-529) Data ikke rapporteret med choriocitet Post-procedure abortrate < 24 uger 3,5% (95% CI 2,6 4,7) Vink et al 2012

20 Diagnostik på monochoriske tvillinger Diskordans i sjældne tilfælde En CVS anvendes vanligvis Overvej amniocentese eller to CVS - efter ART behandling - ved mistanke om f.eks. Turner syndrom

21 Timing af selektivt føticidium <16 uger >16 uger 63% 57% 12 uger Abort : 5% Fødsel <33 uger: 6% 31% 24% 20 uger 5% 14% 0% 6% 6% 14% Abort: 14% Fødsel <33 uger: 20% abort GA ved fødsel (uger) Evans et al 1994

22 DC tvillinger diskordante for kromosomal anomali Selektivt føticidium ELLER afventende behandling 100 % 80 65% Trisomi % Trisomi

23 Diagnostik af tvillingegraviditeter Sikre at begge DC fostre er undersøgt Afgøre hvilket foster, der er sygt CVS og AC samme risiko Risiko ved føticidium øges med gestationsalder

24 cfdna - Frit føtalt DNA Non invasiv prænatal (NIPT) cfdna i maternelt blod kommer fra apoptotiske celler fra: Maternelle adipocytter og hvide blodlegemer Føtale celler (trophoblast) cffdna: Små DNA fragmenter ( bp)

25 cfdna - Frit føtalt DNA Non invasiv prænatal (NIPT) cfdna i maternelt blod kommer fra apoptotiske celler fra: Maternelle adipocytter og hvide blodlegemer Føtale celler (trophoblast) cffdna: Små DNA fragmenter ( bp) Performance afhænger af føtal fraktion

26 cfdna: screening for Trisomi 21 blandt singletons DR 99,7% (99,1-99,7) FPR 0,04% (0,02-0,07) Gil et al. Meta-analysis. UOG 2017

27 Udviklingen af prænatal screening for Trisomi FPR 5% First trimester combined FPR 0,1% cfdna ACOG practice bulletin no. 77, Obstet Gynecol 2007

28 cfdna: screening for hyppige aneuploidier Kromosom aneuploidi Detektions rate (%) Falsk-positiv rate (%) Trisomi 21 99,7 0,04 Trisomi 18 97,9 0,04 Trisomi 13 99,0 0,04 45,X 95,8 0,14 Andre kønskromosom aneuploidier 100 0,004 * * Total 0,26 * med forbehold Gil et al. Meta-analysis UOG 2017

29 Rigshospitalet NIPTT Background NIPTT Challenges in twin pregnancies: DNA from both fetuses (fetoplacental units) Dicordant twins Screening performance is sparsely investigated Caroline Borregaard Miltoft 29

30 Rigshospitalet NIPTT Background NIPTT Challenges in twin pregnancies: Monozygotic twin pregnancies: Identical genetic origin Same analysis as singleton pregnancies Caroline Borregaard Miltoft 30

31 Rigshospitalet NIPTT Background NIPTT Challenges in twin pregnancies: Dizygotic twin pregnancies: Estimation of fetus-specific fetal fractions why? Discordant for trisomy Contribute different to the total fetal fraction risk of a false-negative result Caroline Borregaard Miltoft 31

32 Rigshospitalet NIPTT Background NIPTT Five studies 24 cases/1111 pregnancies Gil et al. UOG 2017, 50, Caroline Borregaard Miltoft 32

33

34 Hvor ofte får man ikke et svar på cfdna analysen? ( No call ) Gennemsnitlig 2-3% Manglende svar 0,0-12,2% lav føtal fraktion 0,1-6,1% assay failure 0,1-2,8% Problem med blodtagning 0,03-11,1% Problem med transport Gil MM et al. Meta-analysis. UOG 2017

35 Føtal fraktion

36 Føtal fraktion og maternel vægt Maternel vægt (kg) n Graviditeter med > 4% føtalt cfdna (%) < ,8 >50 < ,6 >60 < ,2 >70 < ,8 >80 < ,2 >90 < ,3 >100 < ,9 >110 < ,8 >120 < ,9 >130 < ,4 > ,2 Wang E et al. Prenat Diagn 2013;33:662-6

37 Føtal fraktion og gestationsalder uger 0,1% stigning per uge >21 uger 1% stigning per uge Wang E et al. Prenat Diagn 2013;33:662-6

38 Føtal fraktion og aneuploidi No-call 2,9% normal karyotype 1,9% Trisomi 21 8,0% Trisomi 18 6,3% Trisomi 13 Revello R et al. UOG 2016;47:

39 Føtal fraktion og maternelle/føtale faktorer Føtal fraktion falder med stigende BMI med stigende maternel alder ved assisteret reproduktion i nogle aneuploide graviditeter Føtal fraktion stiger med gestationsalder med stigende PAPP-A og frit ß-hCG Revello R et al. UOG 2016;47:

40 Follow-up ved manglende svar på cfdna Afhænger af indikation Ny cfdna test svar hos 60% Detaljeret ultralydskanning Invasiv test Ingen yderligere test

41 Kromosom anomalier ikke påvist ved cfdna singleton graviditeter med første trimester screening (5,3%) kromosom analyse (11,0%) abnorm karyotype Trisomi 21,18,13, Kønskromosom aneuploidi 815 (73%) Translokationer, deletioner etc fænotype afficeret 264 (23%) Balanceret rearrangementer, Fænotype ikke afficeret 45 (3%) Petersen OB et al UOG 2014: Denmark

42 Kromosom anomalier ikke påvist ved cfdna singleton graviditeter med første trimester screening (5,3%) kromosom analyse (11,0%) abnorm karyotype Trisomi 21,18,13, Kønskromosom aneuploidi 815 (73%) Translokationer, deletioner etc fænotype afficeret 264 (23%) Balancerede rearrangementer, fænotype ikke afficeret 45 (3%) Petersen OB et al UOG 2014: Denmark

43 Sundhedsstyrelsen: cfdna Risikovurdering for T21, T18 og T13 Frit føtalt DNA analyse på danske hospitaler Follow-up efter cfts: Risiko > 1:300 Invasiv test eller frit føtalt DNA

44 Hvornår bør NIPT ikke tilbydes? Vanishing twin Flerfoldgraviditeter risiko for falsk positivt svar lavere detektionsrate

45 Hvornår bør NIPT ikke tilbydes? Vanishing twin Flerfoldgraviditeter risiko for falsk positivt svar lavere detektionsrate Strukturelle anomalier Nakkefold > 3,5 mm PAPP-A eller hcg <0,2 MoM hcg >5,0 MoM array-cgh array-cgh array-cgh array-cgh

46 cfdna screening for føtal aneuploidi hos tvillinger 5 studies 24 cases 1111 controls Gil et al. Meta-analysis UOG 2017

47 cfdna screening for føtal aneuploidi hos tvillinger 10 studies 69 cases 2008 controls Liao H et al. Meta analysis. Prenat Diagn 2017; 37:1-9

48 cfdna screening for føtal aneuploidi hos tvillinger Liao H et al. Meta analysis. Prenat Diagn 2017; 37:1-9

49 cfdna screening for føtal aneuploidi hos tvillinger Liao H et al. Meta analysis. Prenat Diagn 2017; 37:1-9

50 cfdna screening for føtal aneuploidi hos tvillinger Detektionsrate % (95% CI) Falsk-positiv rate % (95% CI) Positiv likelihood ratio Trisomi 21 n=69 Trisomi 18 n=13 Trisomi 13 n=3 99 (92-100) 0 (99-100) 116 (54-252) 85 (55-98) 0 (99-100) 86 (32-228) 3 cases ud af 3 påvist Liao H et al. Meta analysis. Prenat Diagn 2017; 37:1-9

51 Rigshospitalet NIPTT Aim To validate NIPTT: non-invasive prenatal testing to twin pregnancies at high risk of trisomy 21 fetal fraction measured for each twin Caroline Borregaard Miltoft 51

52 Rigshospitalet NIPTT Method NIPTT Z-score > 0: above average < 0: less than average > 4: High risk of T21, T18 and T13 Caroline Borregaard Miltoft 52

53 Rigshospitalet NIPTT Method NIPTT FF Twin 1 Twin 2 Mother: AA AA Twin 1: AB AA Twin 2: AA AB Caroline Borregaard Miltoft 53

54 Rigshospitalet NIPTT Method NIPTT Validation of NIPT to twins: Currently undertaking Invitation to validation project Caroline Borregaard Miltoft 54

55 Rigshospitalet NIPTT Status? 1) Number of samples now 2) Number of samples needed 3) Timeline.. Caroline Borregaard Miltoft 55

56 Rigshospitalet NIPTT Expections from collaborators 1) Local project responsible including local ethics approval 2) Management of shipping blood samples (no result is reported to women at this stage) 3) Feedback to main project investigator after delivery on: Chorionicity, gestational age and karyotype(/phenotype) Pregnancy outcome? Caroline Borregaard Miltoft 56

57 Rigshospitalet NIPTT Expectations from us 1) Develop validated method of NIPT to twins 2) Invitation to participate in a nordic study when validation has been done Caroline Borregaard Miltoft 57

58 Rigshospitalet NIPTT NIPTT why participate? Perspectives: Improving the offer to women with twin pregnancies at high risk by giving an alternative to invasive testing Caroline Borregaard Miltoft 58

59 Hvordan kommer vi videre? 1. Opgørelse baseret på data fra FØTOdatabasen for , ansøgning sendt til Datatilsynet 2. Validering af cellefrit DNA undersøgelse i maternelt blod blandt høj-risiko gravide Hvis afdelingen er interesseret i at deltage eller har spørgsmål Mail: Caroline.Borregaard.Miltoft.01@regionh.dk

60 Kommercielle firmaer

61 Kommercielle firmaer

62 Tak

63 Critical dates 20 August Early bird registration deadline 20 October Pre-Congress courses: - From genetics to obstetric management deep - Ultrasound for diagnosis and presurgical staging of endometriosis - Basic Training Course in Ob/Gyn Ultrasound 21 October Congress opens Visit isuog.org/worldcongress/2018 for full details

64 Visit isuog.org/worldcongress/2018 for full details and to register

65 Rigshospitalet NIPTT NIPTT what s next? You need further information You are interested in participating You have considerations Mail: Caroline.Borregaard.Miltoft.01@regionh.dk Thank you Caroline Borregaard Miltoft 65

66 Rigshospitalet NIPTT Background Combined first trimester screening for T21 Challenges in twin pregnancies: Zygosity vs. Chorionicity Biochemical markers are not fetus specific 1-2% miscarriage risk with invasive testing Screening performance is sparsely investigated Caroline Borregaard Miltoft 66

67 Rigshospitalet NIPTT Background Combined first trimester screening for T21 Assisted reproductive technologies: incidence of twin pregnancies false-positive rate of combined first trimester screening accept of invasive testing Prats et al. Prenatal Diagnosis 2014, 34, Caroline Borregaard Miltoft 67

68 Conclusion High false-positive rate (1.1%) for sex chromosome abnormalities among women with first trimester risk of Trisomy 21 > 1:1000 Consider whether cfdna analysis should include screening for SCA FMF World Congress Crete 22 June 2015

69 cfdna - Frit føtalt DNA Non invasiv prænatal test (NIPT)

70 cfdna - Frit føtalt DNA Non invasiv prænatal test (NIPT)

71 cfdna testing principle Chiu RW et al. PNAS 2008;105:

72 Output wisecondor trisomi 21 Z=11.4 Peter Johansen, klinisk genetisk klinik, RH

73 cfdna: screening for hyppige aneuploidier Accuracy Prævalens Positiv prædiktiv værdi Generelle befolkning Trisomi 21 DR 95,9% FPR 0,1% 0,43% 82% Trisomi 18 DR 86,5% FPR 0,2% 0,10% 37% Trisomi 13 DR 77,5% FPR 0,1% 0,05% 49% Høj risiko befolkning Trisomi 21 DR 97,0% FPR 0,3% 3,33% 91% Trisomi 18 DR 93,0% FPR 0,3% 1,50% 84% Trisomi 13 DR 95,0% FPR 0,1% 0,50% 87% Taylor-Phillips S et al. Meta-analysis. BMJ 2016

74 cfdna: screening for hyppige aneuploidier Accuracy Prævalens Positiv prædiktiv værdi Generelle befolkning Trisomi 21 DR 95,9% FPR 0,1% 0,43% 82% Trisomi 18 DR 86,5% FPR 0,2% 0,10% 37% Trisomi 13 DR 77,5% FPR 0,1% 0,05% 49% Høj risiko befolkning Trisomi 21 DR 97,0% FPR 0,3% 3,33% 91% Trisomi 18 DR 93,0% FPR 0,3% 1,50% 84% Trisomi 13 DR 95,0% FPR 0,1% 0,50% 87% Taylor-Phillips S et al. Meta-analysis. BMJ 2016

75 Rigshospitalet NIPTT Method NIPTT Kilde: Marie? Shallow whole genome sequencing Caroline Borregaard Miltoft 75