årsrapport 2007 TopoTarget er en biotekvirksomhed dedikeret til at finde Answers for Cancer

Transkript

1 årsrapport 2007 TopoTarget er en biotekvirksomhed dedikeret til at finde Answers for Cancer

2 Indholdsfortegnelse 1 Ledelsesberetning 1 Brev fra den administrerende direktør 2 Hoved- og nøgletal 3 TopoTarget A/S overblik 4 Hovedaktiviteter 6 Væsentlige begivenheder i Resultatudvikling resumé 9 Kræft 12 Markedsførte produkter 15 Lægemiddelprogrammer 15 Histondeacetylase-hæmmere (HDACi) 15 Belinostat 19 Baceca 19 Avugane 20 Savicol 21 Zemab 21 APO APO Topotect 24 Prækliniske aktiviteter 25 Patentstrategi og -status 28 Samarbejdspartnere 32 Regnskabsberetning 35 Risikoprofil og -styring 36 Medarbejdere og organisation 38 Publikationsliste 40 Bestyrelse 42 Management 44 Corporate governance 46 Aktionærforhold 48 Fondsbørsmeddelelser og investor nyheder 50 Ledelsespåtegning 51 Den uafhængige revisors påtegning 53 Årsregnskab 53 Resultatopgørelser 54 Balancer aktiver 55 Balancer passiver 56 Pengestrømsopgørelser 61 Noter 93 Selskabsoplysninger 93 Rådgivere

3 LEDELSESBERETNING Vi bygger videre på vores succes Brev fra den administrerende direktør 2007 var et skelsættende år for TopoTarget, hvor vi opnåede store resultater med vores virksomhed. I 2007 blev i alt 293 patienter behandlet med lægemidler fra TopoTargets produktportefølje. Desuden vil i alt 233 hospitaler nu være i stand til at behandle kræftpatienter med Savene /Totect, når der sker uheld med antracyklin ekstravasation. Mere end 450 patienter har deltaget i kliniske undersøgelser med belinostat. Vi vurderer, at belinostat kan spille en stor rolle i behandlingen af blodkræftsygdomme og har stort potentiale til at hjælpe patienter med solide kræftsvulster. Jeg tror således, at belinostat bliver vores andet lægemiddel på markedet. Vi nåede i 2007 en af de vigtigste milepæle inden for biotek ved at føre vores kliniske succes videre til markedet til direkte gavn for patienterne. I Europa er Savene nu tilgængeligt på mange hospitaler, således at patienterne kan undgå forsinkelser i deres kemoterapi, smerter og vansiring, hvis der indtræffer et uheld med antracyklin ekstravasation. Savene er blevet lanceret under navnet Totect i USA i oktober, og vi er ved at opbygge et stærkt salgsteam på begge markeder. Vi er stolte af vores regulatoriske medarbejdere, som har bevist deres stærke kompetencer ved at føre et produkt igennem den stringente regulatoriske proces hos både de amerikanske sundhedsmyndigheder (FDA) og Det Europæiske Agentur for Lægemiddelvurdering (EMEA). Dette er endnu mere imponerende i betragtning af, at FDA godkendte blot 19 nye produkter i det laveste antal i 24 år. I 2007 opnåede vi en række gode resultater med belinostat. Ligesom med Savene /Totect er belinostat udvalgt efter grundige afprøvninger i vores prædiktive kræftmodelteknologi. Det glæder mig, at vores modeller igen har båret frugt. I løbet af året viste vores kliniske eksperter imponerende resultater i kutant T-celle lymfekræft (CTCL), og i løbet af sommeren 2007 viste vi, at produktet også havde effekt i perifert T-celle lymfekræft (PTCL), en sygdom som er vanskelig at behandle, og hvor der ikke findes nogen godkendt behandling. Ved udgangen af 2007 viste vi positive data fra en undersøgelse, hvor patienter med kræft i æggestokkene behandles med belinostat i kombination med carboplatin og paclitaxel, den såkaldte BelCaP kombination. Med disse resultater har vi væsentligt videreført vores kliniske udviklingsprogram for belinostat, og vi har store forventninger om yderligere succes i det kommende år. Vores største milepæl i 2008 bliver den forventede igangsættelse af en afsluttende registreringsundersøgelse med belinostat, som er det sidste trin før markedsføringen. Jeg er overbevist om den rolle, som belinostat kan spille i behandlingen af forskellige kræftformer takket være stoffets stærke og unikke konkurrencemæssige profil. Ud over disse væsentlige resultater med at markedsføre Savene /Totect og videreføre belinostat er vi klar over, at vi også skal have en robust klinisk pipeline af potentielle fremtidige projekter, hvis vi skal opbygge et stærkt biotekselskab. Overtagelsen af Apoxis i 2007 var et bevis på vores evne til at tilføre lovende kandidater til vores pipeline. Apoxis havde to produktkandidater, APO010 og APO866, som ikke blot var aktive i vores eksperimentelle kræftsvulster, men også viste effekt i en række lægemiddelresistente kræftcellelinjer. Dette var endnu et vigtigt skridt hen imod opbygning af en fuldt driftsklar europæisk oncology engine. Overtagelsen af Apoxis og den efterfølgende vellykkede integration af synergierne var kun mulig med støtte fra vores investorer, og i juni 2007 fik vi et bruttoprovenu på DKK 360 mio. ved en aktieudstedelse. Vigtigheden af denne vellykkede kapitaludvidelse blev synliggjort, da kreditkrisen indtraf i 4. kvartal Den faldende likviditet på de globale aktiemarkeder påvirkede de små og mellemstore biotekselskaber, da investorerne blev mindre risikovillige i en periode med uro på markederne. Til trods for denne baggrund har vi den nødvendige kapital til at fortsætte vores arbejde med at føre vores produkter igennem udviklingsfasen, således at vi i sidste ende kan opfylde vores målsætning om at finde Answers for Cancer. Jeg takker TopoTargets aktionærer for den mulighed, de giver os for at bygge en stærk og lønsom virksomhed, hvis mål er at udvikle nye behandlinger til gavn for kræftpatienter. Peter Buhl Jensen Administrerende direktør LEDELSESBERETNING / 1

4 HOVED- OG NØGLETAL DKK Koncernens hoved- og nøgletal *) Koncernresultatopgørelser Nettoomsætning Forsknings- og udviklingsomkostninger ( ) ( ) (69.361) (54.271) (41.543) Salgs- og distributionsomkostninger (57.722) (29.668) Driftsresultat ( ) ( ) (43.433) (67.602) (57.581) Finansielle indtægter og udgifter (240) (537) Årets resultat ( ) ( ) (31.925) (67.842) (58.118) Aktuel og udvandet EPS (3,92) (3,76) (1,00) (6,08) (11,76) Koncernbalancer Likvide beholdninger og værdipapirer Egenkapital Balancesum Investeringer i materielle anlægsaktiver (netto) (7.965) (6.019) (3.654) (3.244) (3.493) Koncernpengestrømsopgørelser Pengestrømme fra driftsaktivitet ( ) ( ) (43.860) (38.035) (53.407) Pengestrømme fra investeringsaktivitet ( ) (18.342) (3.498) Pengestrømme fra finansieringsaktivitet Koncernnøgletal Antal fuldt indbetalte aktier, ultimo Gennemsnitligt antal aktier i perioden Aktiver/egenkapital 1,2 1,1 1,1 8,9 1,3 Børskurs ultimo (DKK) 16,76 36,20 23, Indre værdi pr. aktie (DKK) 10,85 9,43 11,03 0,70 3,47 Gennemsnitligt antal fuldtidsansatte *) Koncernetablering er sket i maj 2002 med køb af TopoTarget UK Limited. I tallene for 2005 er TopoTarget Germany AG inkluderet fra 25. februar 2005 og i tallene for 2006 er inkluderet TopoTarget USA, Inc. fra 12. juli I tallene for 2007 er endvidere inkluderet TopoTarget Switzerland S.A. fra 27. juni Hoved- og nøgletalsoversigt er tilpasset korrigeret struktur for indregning af erhvervede forsknings- og udviklingsprojekter jævnfør uddybende omtale i årsregnskabet note 1. 2 / LEDELSESBERETNING

5 TOPOTARGET A/S - OVERBLIK Biotekselskab stiftet i 2000 af førende kræftlæger og forskere Omfattende prædiktive kræftmodelteknologi til evaluering af kræftmidler Noteret på OMX Nordic Exchange Copenhagen 2005 Etableret med hovedsæde i København og med datterselskaber i New Jersey, USA, i Frankfurt, Tyskland, i Lausanne, Schweiz samt i Oxford, Storbritannien 146 dedikerede medarbejdere med ekspertise i klinisk udvikling, forskning og udvikling, regulatoriske forhold, salg og markedsføring, forretningsudvikling og finansiering og administration Markedsført produkt i USA og EU: Savene /Totect til forebyggelse af vævsskader forårsaget af uheld med kemoterapi Belinostat er det førende produkt i klinisk udvikling (afsluttende registreringsundersøgelse forventes igangsat i 2. halvår 2008) og yderligere otte produkter i klinisk fase I og fase II udvikling Bred portefølje af prækliniske lægemiddelkandidater, fra egen forskning og udvikling og indlicenserede lægemiddelprogrammer inden for kræft. TOPOTARGET I EUROPA TopoTarget A/S, København, Danmark TopoTarget UK Limited, Oxford, Storbritannien TopoTarget Germany AG, Frankfurt, Tyskland TopoTarget Switzerland S.A., Lausanne, Schweiz TOPOTARGET I USA TopoTarget USA, Inc., New Jersey LEDELSESBERETNING / 3

6 HOVEDAKTIVITETER TopoTarget er en biotekvirksomhed dedikeret til at finde Answers for Cancer og udvikle bedre behandlinger mod kræft. TopoTargets aktiviteter bygger på omfattende viden om de mekanismer, der får en rask celle til at udvikle sig til en kræftcelle. Selskabet fokuserer på identifikation af nye lægemidler, som virker, når de eksisterende behandlinger ikke virker. De primære targets omfatter HDACi, NAD+, mtor, FasLigand, topoisomerase II hæmmere og Sigma 2. Selskabet har sin styrke i effektiv anvendelse af egen prædiktive kræftmodelteknologi, som understøtter den kliniske målrettede udvikling af nye lægemidler. Som et resultat heraf opnåede TopoTarget, seks år efter stiftelsen, markedsføringsgodkendelse i Europa af sit første egenudviklede lægemiddel, Savene. Savene forebygger vævsskader forårsaget af ekstravasationsuheld i forbindelse med kemoterapi. Et år senere blev der givet en tilsvarende godkendelse til Totect af FDA i USA. Med disse godkendelser har TopoTarget taget det endelige skridt hen imod opbygningen af et fuldt integreret biotekselskab, og TopoTarget har i dag en velfungerende salgs- og markedsføringsorganisation med dedikerede kræftspecialister både i Europa og USA. TopoTarget har altid været i stand til at tiltrække førende forskere og kompetente medarbejdere fra de forskellige områder af lægemiddeludvikling. Som led i selskabets strategi om at optimere mulighederne for succes har TopoTarget siden stiftelsen fulgt en strategi om at indlicensere produkter fra andre selskaber eller organisationer, som viser god effekt i vores resistente cellelinjer, og samtidig er mere giftigt for kræftsvulsten end for patienten. Denne strategi har medført købet af tre selskaber med sådanne produktkandidater under udvikling. Siden selskabet blev stiftet, har vi opbygget et imponerende hold af professionelle folk til at føre disse projekter igennem de forskellige stadier af klinisk udvikling og regulatoriske procedurer, så produkterne kan blive gjort tilgængelige for de patienter, der så indlysende har behov for dem. Kun ganske få af de antikræftstoffer, der synes lovende på det tidlige udviklingsstadie, klarer det hele vejen igennem den stringente kliniske proces. Det er derfor yderst vigtigt, at TopoTarget har en bred og robust portefølje af produktkandidater, så vi nøje kan vælge blandt flere muligheder. Dette er grunden til, at vi fortsat holder øje med andre selskaber, således at vi følger en progressiv indlicenserings- og opkøbsstrategi vedrørende selskaber, teknologier og lovende lægemiddelkandidater. Således består TopoTargets nuværende pipeline af kombinerede aktiver fra fire europæiske selskaber, som alle oprindeligt var virksomheder, der blev udskilt fra blomstrende forskningsmiljøer på universiteter i Schweiz, Tyskland, Storbritannien og Danmark. Fremgang i kliniske undersøgelser Strategiske virksomhedsopkøb VÆRDITILVÆKST 2008 Business development/ taktiske licensaftaler på stoffer/ produkter Succesfuld forskning og udvikling Salg af Savene og Totect 4 / LEDELSESBERETNING

7 PRODUKT SAMT PRÆKLINISK OG KLINISK PIPELINE PRODUKT PRÆKLINISK FASE I FASE II FASE III LANCERET Savene /Totect Belinostat Baceca Avugane Savicol Topotect Zemab Siramesine HDACi mtor HSP90 LEDELSESBERETNING / 5

8 VÆSENTLIGE BEGIVENHEDER I Flotte resultater med belinostat En af de vigtige begivenheder i 2007 var den fortsatte vellykkede udvikling af antikræftmidlet belinostat, som er den af vore produktkandidater, der er længst i udviklingen. Et af de vigtige resultater, vi opnåede i 2007, var proofof-concept i perifert T-celle lymfekræft (PTCL), som er en aggressiv kræftform, der er svær at behandle. Her har vi i nogle patienter set længerevarende komplet remission, hvor kræftsvulsten er helt væk, med belinostat som enkeltstofbehandling. I 2007 opnåede vi endvidere yderligere beviser i kutant T-celle lymfekræft (CTCL). Vi kunne også fremvise positive resultater i behandlingen af solide kræftsvulster ved brug af BelCaP, som er belinostat i kombination med carboplatin og paclitaxel, en standardbehandling af kræft i æggestokkene. Vores data viste reduktion af kræftsvulsten hos 15 ud af 16 patienter med kræft i æggestokkene. Denne effekt sås både hos platinfølsomme og platinresistente patienter. Der er i dag behandlet over 450 patienter med belinostat, og produktet synes at være sikkert og med kun begrænset knoglemarvstoksicitet. Belinostat giver også unik fleksibilitet med hensyn til dosering, da stoffet kan anvendes intravenøst (i.v.) såvel som i tabletform. Produktet til intravenøs administration kan let gives, når patienterne får moderne i.v. kemoterapi, og i tabletform kan produktet tages også uden for hospitalet. 2. Totect på markedet Efter EMEA s godkendelse af Savene i 2006 fik vi godkendt produktet i USA i oktober 2007 og lancerede det under navnet Totect i 4. kvartal FDA godkendelsen og salget af Savene giver selskabet uvurderlig erfaring, som vil blive helt afgørende i det fremtidige arbejde med at registrere og markedsføre produktkandidater fra vores omfattende pipeline. John Parsons Jr., President for TopoTarget USA, Inc., blev i 2007 udnævnt til Chief Commercial Officer med ansvar for TopoTargets globale salgs- og markedsføringsaktiviteter. John har mere end 30 års erfaring som international markedsfører og den kompetence og erfaring skal han bruge for at strømline og effektivisere vores globale salgsstyrke. 3. Andre væsentlige begivenheder TopoTarget nåede i 2007 en række andre væsentlige mål kliniske, forretningsmæssige og finansielle hvoraf de vigtigste var: Offentliggørelse af foreløbig regulatorisk strategi for belinostat. Sammen med samarbejdspartneren CuraGen forventer TopoTarget at indlede et afsluttende registreringsstudie vedrørende perifert T-celle lymfekræft i 2. halvår Gennemførelse af kapitalforhøjelse og køb af det private schweiziske selskab Apoxis S.A. To produkter, APO866 i fase II til behandling af forskellige kræftformer, og APO010 i fase I blev føjet til porteføljen af produktkandidater. Apoxis er nu blevet fuldt integreret i selskabet som TopoTarget Switzerland S.A. Opmuntrende data offentliggjort om Baceca fra en fase II undersøgelse vedrørende behandling af basalcellekræft (BCC). I en dansk undersøgelse blev der opnået 69% klinisk og patologisk remission tre måneder efter afslutningen af 16 ugers kombinationsbehandling. Klar antikræft-effekt observeret i russisk undersøgelse, når Baceca administreres alene. Siramesine, en ny og lovende mekanisme i kræftbehandlingen indlicenseret fra Lundbeck. Produktet, en Sigma 2 receptor-modulator, viste gode resultater i prækliniske undersøgelser foretaget af Kræftens Bekæmpelse. Undersøgelserne viste, at siramesine ødelægger kræftceller via en ny og lovende mekanisme. Siramesine blev oprindeligt udviklet af Lundbeck til behandling af sygdomme i centralnervesystemet (CNS) og har gennemført fase I studier. TopoTarget afprøver i øjeblikket produktet i sine kræftmodeller. Belinostat fase II undersøgelse vedrørende behandling af tymom og tymisk karcinom indledt i samarbejde med National Cancer Institute (NCI). Det forventes, at 33 patienter med enten tymom eller tymisk karcinom, som har fået mindst én tidligere kemobehandling med platinstof, vil deltage i undersøgelsen. 6 / LEDELSESBERETNING

9 RESULTATUDVIKLING - RESUMÉ Koncernresultatet for 2007 blev et underskud efter skat på DKK 211,6 mio. mod et underskud på DKK 155,0 mio. i Under hensyntagen til de i året gennemførte aktiviteter vurderes resultatet som tilfredsstillende. Stigningen i underskuddet skyldes væsentlig større omkostninger på forsknings- og udviklingsaktiviteter i 2007 i forhold til 2006, som følge af de nye aktiviteter i TopoTarget Switzerland efter købet af Apoxis i juni 2007 samt øgede salgsog distributionsomkostninger som følge af salgs- og markedsføringsaktiviteter i Europa vedrørende Savene og i USA vedrørende Totect. TopoTargets finansielle beredskab er tilfredsstillende og udgøres af kontante indeståender og værdipapirer, der kan frigøres med kort varsel. TopoTarget havde pr. 31. december 2007 en samlet beholdning af værdipapirer og kontante indeståender på DKK 403,6 mio. mod DKK 271,6 mio. 31. december LEDELSESBERETNING / 7

10 DEFINITION PÅ KRÆFT En række sygdomme forårsaget af DNA-forandringer i kroppens celler, så de deler sig og vokser uden kontrol, invaderer omgivende væv og spreder sig til andre dele af kroppen gennem blodbaner og lymfesystem. 8 / LEDELSESBERETNING

11 KRÆFT Fakta om kræft Hvert år får mere end 11 mio. mennesker verden over stillet diagnosen kræft. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) vurderer, at dette tal vil stige til 16 mio. mennesker årligt i løbet af de næste 15 år Langt de fleste kræftpatienter dør inden for kort tid. På verdensplan dør syv millioner mennesker årligt af kræft, hvilket svarer til 13% af alle dødsfald. WHO vurderer, at dette tal vil stige til 10,1 mio. i Kræft er på vej til at overhale hjerte-/karlidelser som den sygdom, der har den højeste dødelighed i den vestlige verden Kræftsygdomme repræsenterer et betydeligt udækket medicinsk behov De hyppigst forekommende dødelige former for kræft i den vestlige verden er prostatakræft, brystkræft, lungekræft og mave-tarmkræft. Kræft er ikke længere en gåde Kræft er ikke en enkelt sygdom, men derimod betegnelsen for mere end 100 forskellige sygdomme i forskellige organer i kroppen, der alle skyldes, at cellerne vokser uhæmmet og uden kontrol og spreder sig til andet væv og andre dele af kroppen. Kroppen består af milliarder af celler med forskellige funktioner. Der dannes hele tiden nye celler gennem celledeling til erstatning for dem, der bliver ødelagt eller slides op, så organismen kan vokse og vedligeholdes. Hver enkelt celles udformning, funktion og udvikling kontrolleres nøje af arveanlæggene, også kaldes gener. Generne er opbygget efter et særligt biologisk alfabet og udgør dele af et meget langt spirallignende molekyle, DNA et (Deoxyribo- Nucleic Acid) i celle-kernen som sider i en bog, der indeholder den fuldkomne opskrift på det enkelte menneske. Mennesket har ca gener. Når en celle skal til at dele sig, pakkes DNA-molekylet sammen i 23 kromosompar, på en sådan måde at det samme arvemateriale videregives til de to nye celler efter deling. Inden for det seneste årti, og i særdeleshed med afdækningen af den menneskelige genetiske kode omkring år 2000, er der sket landvindinger i forståelsen af kræftens molekylære særkende. I dag ved man, at kræft opstår som følge af en række akkumulerede forandringer i netop cellernes arvemateriale, DNA et, hvorved cellernes naturlige processer forstyrres og kommer ud af balance. Reelt kan man i dag tillade sig at sige, at kræft ikke længere er en gåde. Kendetegnene på kræft er anført nedenfor. Hvert af disse kendetegn viser mulige veje for ny udvikling af antikræftmidler. 1 WHO fact sheet No. 297 HVAD SKER DER I CELLEN, NÅR MAN FÅR KRÆFT? OMRÅDE SKADE LÆGEMIDLER HÆMMER Onkogener Cellevæksten stimuleres TopoTarget aktiv TOPOII, HER2, mtor Suppressorgener Kontrol af celledeling er lukket ned TopoTarget aktiv HDAC Apoptose Cellernes program for kontrolleret TopoTarget aktiv HDAC, FAS, NAD+, Sigma 2 celledød er slået fra Telomerase Reaktiveret cellerne kan dele sig uendeligt Ingen væsentlige fund Spredning og invasion Aktiveret For mange bivirkninger Angiogenese Dannelse af blodkar er aktiveret TopoTarget aktiv HDAC, mtor, APO866 LEDELSESBERETNING / 9

12 Onkogener (vækstfaktorer) aktiveres Der sker en ændring i en eller flere af de vækstfaktorer, der normalt giver signal til celledeling, således at cellen får besked på at dele sig med høj frekvens. Man kan sige, at speederen sætter sig fast. Suppressorgenerne inaktiveres De gener, der skal sikre mod en for hastig celledeling, lukker ned, således at der ikke er nogen mekanisme til at modregulere de anormalt aktiverede vækstfaktorer, som kræftcellen har sat i gang. Cellens normale bremsesystem bliver med andre ord sat ud af kraft. Apoptose-mekanismen inaktiveres Den revision, der normalt foregår i celler for at sikre, at alt fungerer normalt, og at den enkelte celle opfører sig som den er bestemt til, går i stå i kræftceller. Det betyder, at den ukontrollerede cellevækst, der er konsekvensen af en overaktivering af vækstfaktorer sammenholdt med inaktivering af suppressorgenerne, får lov at fortsætte. Cellens normale indbyggede kontrolmekanisme, der skal sikre, at anormalt fungerende celler ikke får lov at dele sig og efterfølgende går til grunde, virker ikke. Selvmordsprogrammet er lukket ned. Telomerasen reaktiveres I den yderste ende af DNA-molekylet i hvert kromosom sidder en sekvens, der kaldes telomer. Hver gang en celle deler sig, mistes en del af denne telomer. Normale celler vil i et fuldvoksent menneske kun kunne dele sig omkring 50 gange. Herefter vil telomeren være opbrugt og cellen ude af stand til at dele sig. På fosterstadiet er der imidlertid brug for et meget stort antal celledelinger, og i fosterceller sørger såkaldte telomerase-enzymer for at genetablere telomer-delen. Disse telomerase-enzymer, der efter fosterstadiet er inaktive i normale celler, er reaktiveret i kræftceller, som på den måde har genskabt evnen til at dele sig uendeligt. Spredning og invasion aktiveres Normale celler er kodet til at respektere organiske afgrænsninger i form af basalmembraner. Det hjælper med til at hæmme cellevækst uden for naturlige fysiske grænser. Kræftceller har imidlertid et anormalt stort antal proteinnedbrydende enzymer, som hjælper dem til at vokse igennem basalmembraner og invadere omkringliggende organer. Samtidig kan små grupper af kræftceller afstødes og lade sig føre med blodet til andre steder af kroppen, hvor de formår at indtage en plads og begynder at vokse uden kontrol og respekt for manglende tilhørsforhold (metastaser). Angiogenese-funktionen aktiveres Alle normale celler skal have næring for at fungere, vokse og dele sig. Derfor kan de kalde på blodkar til at sikre forsyning af essentielle næringsstoffer gennem blodet. Denne proces kaldes angiogenese, eller aktivering af blodkardannelse. Kræftceller har behov for næring, fordi de deler sig med så stor hast og derfor har et antal angiogenese-enzymer, der sikrer en konstant dannelse af nye blodkar og dermed tilførsel af næringsstoffer. Kræftbehandling: Fremtiden ligger i kombinationsterapi med målrettet medicin Traditionel kemoterapi, såkaldte cytostatika, har i mange år været det mest effektive medicinske våben mod kræft og må også i fremtiden forventes at bevare en central rolle i behandlingen af kræft. Cytostatika er effektive antikræftmidler, fordi disse stoffer er mere giftige for kræftceller end for normalceller, selvom deres indvirkning på normalceller fører til en række alvorlige bivirkninger blandt andet påvirkning af knoglemarven og dermed patientens immunforsvar. Kræftceller er imidlertid genetisk ustabile, og derfor mere påvirket af kemoterapi end raske celler. Selvom eksisterende kemoterapi er meget effektiv, formår behandlingen sjældent at slå alle kræftcellerne ihjel. De tilbageværende celler vil som oftest fortsætte deres uhæmmede vækst og udvikle sig til en ny kræftsvulst. Denne kræftsvulst vil tilmed ofte være resistent, det vil sige modstandsdygtig over for tidligere behandlinger, og må derfor søges behandlet med nye typer kræftmedicin. Generelt kan man sige, at man ikke kan gøre mere for kræftpatienter, når alle eksisterende behandlingsalternativer er opbrugt, og der er således hele tiden et stort behov for flere behandlingsmuligheder. Den større indsigt i kræftens genetiske særkende og dermed større viden om de typer af DNA-forandringer, der ophobes i kræftceller, har givet en række nye medicinske angrebsmål. Det har åbnet for udviklingen af mere målrettede og dermed også mindre giftige kræftbehandlinger, der anvendes i kombination med traditionelle antikræft- 10 / LEDELSESBERETNING

13 midler. Disse nye, mere specifikke kræftbehandlinger kan grupperes med udgangspunkt i de seks hovedtyper af DNA-forandringer som vist på side 9. Udgangspunktet for TopoTargets tilgang til at udvikle ny og bedre kræftmedicin er en overbevisning om, at kemoterapi og strålebehandling vil forblive grundpiller i kræftbehandlingen, men at de er utilstrækkelige og samtidig giftige for normalceller på grund af deres mangel på specificitet. Det giver et stort behov og potentiale for nye og bedre kræftlægemidler, og det ser ud til, at nye behandlingsmuligheder i disse år er ved at ændre kræft fra at være akut dødelig til at være en kronisk sygdom, der i lang tid kan kontrolleres og holdes nede. i 2000 og dette ventes at stige til USD 65 mia. i 2010 og USD 72 mia. i Inden for de seneste år har der kunnet iagttages en betydelig vækst i salget af kræftmedicin, hvilket skyldes lanceringen af en række nye og mere specifikke kræftlægemidler. I de kommende år ventes udviklingen i retning af mere målrettede kræftbehandlinger at fortsætte, og en lang række mere biologisk specifikke kræftprodukter vil komme på markedet, og dermed udvide markedet for kræftmedicin yderligere. TopoTarget ser sig selv som en vigtig medspiller på området og forventer at bidrage væsentligt til udviklingen af mere effektiv kræftmedicin. Kræft repræsenterer det hurtigst voksende lægemiddelmarked Ifølge Bear Stearns Oncology: Market Size, Competition and Pricing udgjorde de globale omkostninger til kræftlægemidler i 2006 USD 44 mia., steget fra USD 12 mia. 2 Bear Stearns Oncology: Market size, Competition and Pricing Savene /Totect er den eneste evidensbaserede og godkendte modgift mod ekstravasation af antracykliner verificeret ved fluorescens-positiv biopsi, og der findes i dag ingen andre markedsførte lægemidler med indikation for behandling af antracyklin ekstravasation. LEDELSESBERETNING / 11

14 MARKEDSFØRTE PRODUKTER Savene /Totect en topoisomerase II-hæmmer til forebyggelse af vævsskader forårsaget af ekstravasation Savene blev lanceret på den internationale kongres, European Society for Medical Oncology (ESMO), der fandt sted i oktober Savene /Totect er et målrettet beskyttende middel, der er udviklet til forebyggelse af alvorlige vævsskader som følge af uheld med ekstravasation af antracykliner, der er en type kemoterapi, der angriber topoisomerasen. Denne form for kemoterapi gives i et drop, og ved ekstravasation forstås udsivning af kemoterapi i det omkringliggende væv som følge af uheld under indgivelsen. Ekstravasation af antra-cyklin kemoterapi kan forårsage svær og akkumulerende vævsskade, herunder alvorlig beskadigelse af omkringliggende hud, underliggende væv, muskler og nerver. Den hidtidigt eneste dokumenterede behandling er begrænset til kirurgiske indgreb, som er traumatiserende, dyre og med stor risiko for ardannelse. Endvidere skal kemoterapien indstilles, mens skaden heler, hvilket kan medføre en potentielt livstruende forsinkelse for patienter med aggressive kræftsvulster. Savene /Totect har helt ændret denne situation. Totect, varemærket for Savene i USA, blev godkendt af FDA den 6. september Totect blev lanceret på markedet i USA den 16. oktober 2007, og vi har mødt stor interesse for produktet og et salg, der udvikler sig som forventet. TopoTarget har gennemført to registreringsforsøg med Savene /Totect mod ekstravasation, der samlet viste 98,2% succes. For at have effekt skal behandlingen med Savene /Totect finde sted senest seks timer efter, der er sket ekstravasation. Derfor er produktet udviklet som et nødhjælpskit til en enkelt patient og indeholder den komplette behandling over tre dage. Sættet skal være tilgængeligt og klart til brug på kræft- og hæmatologiafdelinger, der giver behandling med antracykliner. Savene /Totect har en god bivirkningsprofil og er veltolereret. De bivirkninger, der er registreret i de kliniske forsøg, har generelt været klassificeret som milde, og vides at være forbundet med behandling med antracyklin kemoterapi. 12 / LEDELSESBERETNING

15 Savene /Totect er den eneste evidensbaserede og godkendte modgift mod ekstravasation af antracykliner verificeret ved fluorescens-positiv biopsi, og der findes i dag ingen andre markedsførte lægemidler med indikation for behandling af antracyklin ekstravasation. Der har ikke tidligere været konsensus hverken for den farmakologiske eller ikke-farmakologiske behandling af ekstravasationer, med undtagelse af kirurgi, når dette er nødvendigt som følge af sårdannelse og vævsnedbrydelse. Der eksisterer derfor et klart udækket medicinsk behov for en evidensbaseret og effektiv forebyggelse af de alvorlige følgevirkninger af antracyklin ekstravasationer. I begyndelsen af 2008 kunne TopoTarget glæde sig over at European Oncology Nurses Society inkluderede Savene i foreningens retningslinjer som den anbefalede behandling af antracyklin ekstravasation. Savene /Totect opnåede Orphan Drug status i Europa i 2001 og i USA i Orphan Drug status indikerer, at Savene /Totect er et nicheprodukt, og det eneste på markedet, der er godkendt til behandling af antracyklin ekstravasation. Denne status sikrer 10 års markedseksklusivitet i Europa og syv år i USA, medmindre der lanceres et mere effektivt behandlingsalternativ. TopoTarget vurderer at Savene /Totect med en påvist 98,2% behandlingseffekt har en konkurrencemæssig stærk position. Ekstravasation sker i én ud af tusind behandlinger med antracyklin kemoterapi, og da patienterne oftest får flere antracyklin behandlinger, øges risikoen for den enkelte patient. Markedet for Savene /Totect består af kræft- og hæmatologiklinikker, som forventes at opbevare et Savene /Totect behandlingskit lokalt i tilfælde af et ekstravasationsuheld. Lanceringen af Savene i de enkelte europæiske lande finder sted i takt med, at produktet opnår godkendelse af såvel pris samt indstilles til refusion fra de offentlige tilskudsordninger. TopoTarget fortsætter udvidelsen af selskabets salgsstyrke, og pr. 31. december 2007 var otte ud af de 10 planlagte specialistsalgsfolk blevet rekrutteret i Europa og ti specialistsalgsfolk rekrutteret i USA. Da der ikke fandtes en anerkendt behandling før lanceringen af Savene, har retningslinjerne for behandling varieret fra land til land og fra hospital til hospital. Topo- Targets opgave er nu via videnskabelige publikationer, internationale guidelines og uddannelse at sikre, at Savene bliver kendt som den eneste evidensbaserede medicinske behandling, som er good medical practice. Et af salgsstyrkens fokusområder er at hjælpe med til at sikre, at de nationale og lokale guidelines bliver ændret. Vi forventer, at en sådan opdatering af de foreliggende guidelines vil medføre et salg af Savene. På en række klinikker i Europa er guidelines allerede blevet ændret, og i 2007 blev der solgt i alt 290 Savene behandlingskit i otte lande, og den samlede omsætning for 2007 udgjorde DKK 19,0 mio. (ca. EUR 2,6 mio.). Selskabet har endvidere etableret aftaler med partnere om at markedsføre Savene i Grækenland, Spanien, Portugal og Italien. Totect (varemærket for Savene i USA) Den 6. september 2007 fik TopoTarget godkendt Totect af de amerikanske sundhedsmyndigheder (FDA). Totect blev lanceret på det amerikanske marked den 16. oktober Totect fik Orphan Drug status i USA i 2004, hvilket gav produktet markedsføringseksklusivitet i syv år, medmindre der lanceres en mere effektiv behandlingsform. I juli 2007 blev den amerikanske salgsstyrke udvidet til ti specialistsalgsfolk, som dækker de største kræftcentre og private behandlingsklinikker i USA. TopoTarget har ansat erfarne og kompetente personer fra de store kræftfokuserede selskaber i USA til at sælge Totect og efterfølgende produkter på kræftmarkedet. Som en større investering i Totect programmet satser TopoTarget på at støtte uddannelsesbehovet hos kræftspecialisterne. Planerne for undervisningsstrategien blev lagt på et møde med et rådgivende klinisk udvalg (Clinical Advisory Board CAB) bestående af førende opinionsdannere inden for onkologi, herunder læger, sygeplejersker og farmaceuter. Det første møde blev afholdt i januar 2007 i Orlando, Florida med et opfølgende møde i Washington DC i juni Formålet med udvalget var at øge kendskabet til TopoTarget, selskabets forsknings- og udviklingsportefølje inden for onkologi og den fremtidige behandling af antracyklin ekstravasationer med Totect i USA. Udvalgsmedlemmerne er valgt fra større kræftcentre i USA og skal fortsat indsamle vigtige oplysninger og retningslinjer for selskabets kommercielle aktiviteter i USA. Udvalgsmedlemmerne har reageret positivt på Totect. Totect har overgået forventningerne med at påvise effekten og sikkerheden i USA ved behandling af antracyklin ekstravasation med en samlet klinisk effekt på 98,2%. Salget går som forventet, og støtten fra kræftspecialisterne til at behandle denne tragiske situation for patienterne overstiger selskabets forventninger. LEDELSESBERETNING / 13

16 TopoTarget har opbygget et imponerende hold af professionelle folk til at føre projekter igennem de forskellige stadier af klinisk udvikling og regulatoriske procedurer, så produkterne kan blive gjort tilgængelige for patienterne. 14 / LEDELSESBERETNING

17 LÆGEMIDDELPROGRAMMER TopoTargets potente kræftlægemidler rykker frem i klinisk udvikling TopoTarget har i alt ni lægemiddelkandidater i klinisk udvikling, herunder belinostat. TopoTargets lægemiddelkandidater til kræftbehandling er i forskellige stadier af klinisk afprøvning hos patienter med forskellige kræftsygdomme, og allerede nu er der klare beviser for klinisk effekt ved flere kræftindikationer. Histondeacetylase-hæmmere (HDACi) indtager en fremtrædende plads i vores pipeline. HDACi er et af de nye mål i nye kræftbehandlinger og et resultat af de senere års fremskridt i forståelsen af kræftcellers molekylære funktion. Histondeacetylase-hæmmere (HDACi) Kromatin- og cellecykluskontrol DNA som er det stof i menneskets celler, der indeholder cellens programfiler, er tæt pakket med en række proteiner (primært proteiner, der kaldes histoner) i en kompakt form, som kaldes kromatin. DNA er viklet rundt om histonproteinerne og udgør en struktur, der kaldes nukleosomer, som igen samles og udgør kromosomerne. I en tætpakket form er DNA og dermed de gener, der er gemt inde i den pakkede struktur inaktivt. Kemisk modifikation af histonerne kan imidlertid ændre pakningstætheden og dermed samspillet med DNA et og genregulationen og genaktiviteten. En af disse modifikationer kaldes histonacetylering, hvor en acetylgruppe føjes til histonproteinerne af enzymer benævnt histonacetylaser. Denne modifikation løsner samspillet mellem histonerne og DNA et og muliggør aktiv genekspression. En anden gruppe enzymer, histondeacetylase-enzymer (HDAC), som især er aktive i kræftceller, er ansvarlige for at bremse denne proces, hvorved de reelt slukker for de forbundne gener. Generelt tillader histonacetylering således genekspression, mens histondeacetylering begrænser genekspression. Hæmning af HDAC vil fremme acetylering og dermed genekspression, som kan føre til yderligere aktivitet af f.eks. tumorekspressorgener. Ud over acetylering kan der også ske andre kemiske ændringer af et histon ændringer, der kontrollerer genekspression som f.eks. methylering, phosphorylering og ubiquitinering. Ved at hæmme aktiviteten i HDAC fremkalder TopoTargets potentielle lægemidler et vækststop og apoptose (celledød) for derved at bremse den uønskede celledeling. Belinostat Belinostat en HDAC-hæmmer til behandling af blodkræft og solide kræftsvulster Belinostat er TopoTargets førende kliniske kandidat, som i øjeblikket er i klinisk fase II udvikling. Stoffet er en klasse I og II HDAC hæmmer til intravenøs og tabletbehandling af Belinostat HDAC-hæmmer Baceca VPA (valproic acid) Avugane Savicol LEDELSESBERETNING / 15

18 både solide kræftsvulster og blodkræftsygdomme. Belinostat som intravenøs- og som tabletbehandling evalueres i øjeblikket i 17 kliniske undersøgelser, som foretages af TopoTarget, CuraGen og NCI (National Cancer Institute i USA). I prækliniske modeller har belinostat vist sig at kunne stoppe kræftcellernes vækst ved at hæmme celledeling og reaktivere programmeret celledød (apoptose). Dette er påvist både i cellelinjer in vitro og i prækliniske in vivo forsøg i forskellige former for kræftsvulster. I et fase I dosisbestemmende enkeltstofstudie er der fastlagt en tolerabel dosis for et 5-dages behandlingsforløb med intravenøs administration af belinostat gentaget hver tredje uge. I disse indledende studier har belinostat vist sig at kunne føre til langvarig tumorkontrol hos patienter med vidt forskellige kræftformer. Der er gennemført eller pågår stadigvæk fase Ib undersøgelser for at fastlægge behandlingsplan/doser af intravenøst indgivet belinostat i kombination med andre behandlinger. Belinostat testes i fase II undersøgelser dels som enkeltstofbehandling, dels i kombination med eksisterende, bredt anvendte behandlinger og mod flere forskellige typer solide kræftsvulster og blodkræftformer. Belinostat har endvidere i tabletform vist sig at være sikker og veltolereret i et igangværende fase I studie, og dette kan give fleksibilitet i patientbehandlingen som supplement til den intravenøse formulering. I fase I undersøges belinostat i tabletform givet i forskellige intervaller også i kontinuerlig behandling. Nyheder offentliggjort om belinostat i 2007 Regulatorisk strategi: I en foreløbig opdatering om selskabets regulatoriske strategi ved udgangen af 2007 offentliggjorde TopoTarget, at vi forventer at igangsætte det første pivotale registreringsstudie med belinostat i 2. halvår 2008 til behandling af perifert T-celle lymfekræft. Der pågår drøftelser med FDA omkring en såkaldt special protocol assessment (SPA) procedure for denne undersøgelse, og vi forventer, at studiet vil blive et ikke-kontrolleret, ikkeblindet klinisk studie med omkring 100 patienter, og hvor det primære effektmål er objektivt respons og de sekundære effektmål omfatter responsvarighed, progressionsfri overlevelse og gennemsnitlig overlevelse. Vi forventer, at vores samarbejdspartner CuraGen indsender denne protokol til FDA inden udgangen af 1. halvår T-celle lymfekræft: Belinostat har opnået proof-of-concept i T-celle lymfekræft, og i 2007 offentliggjorde vi positive opdaterede data om i alt 32 patienter fra vores igangværende fase II undersøgelse til behandling af patienter med resistent kutant T-celle lymfekræft (CTCL) og BELINOSTATS VIRKNINGSMEKANISME BELINOSTAT Undertrykte gener + NH3 Nukleosomer + Ac + NH3 + NH H3 + NH3 + + NH3 + NH NH N H3 NH N H 3 NH NH3 + NH N H3 N NH3 NH H NH3 NH N H H3 NHNH N + NH + +H3 NH3 + NH H3N NH N H3 NH H3 NH3 + + NH NH3 + NH3 NH + NH3 Ac + + NH3 NH3 Ac Ac Ac Ac + NH3 Ac Ac HDACs Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Gener åbne for læsning + NH3 DNA 3 Kromatin Baggrund: Forhøjede niveauer af histondeacetylase enzymer (HDACs) i mange typer kræft fører til deacetylering af histone sidekæder og hermed en forhøjet mængde af komprimeret kromatin. Dette forhindrer aflæsning af vigtige gener, der normalt undertrykker tumorer, hvilket øger sandsynligheden for ukontrolleret cellevækst. Kromosom Ved at hæmme HDAC-enzymerne genaktiverer belinostat de lukkede gener og reativerer derved vigtige cellulære kontrolsystemer. Dette fører til hæmning af tumorvækst og ultimativt til destruktion af kræftcellerne. 16 / LEDELSESBERETNING

19 perifert T-celle lymfekræft (PTCL). I undersøgelsens PTCLdel opnåede to ud af 10 evaluérbare patienter et komplet respons (CR), og yderligere fire patienter havde stabil sygdom, som varede gennemsnitligt 14 uger (fra uger). De komplette responser varer endnu med varigheder på 18 og 21 uger på tidspunktet for præsentationen af resultaterne. I undersøgelsens CTCL-del opnåede tre ud af 19 evaluérbare patienter et objektivt respons, herunder ét CR og to partielle responser (PR), og yderligere otte patienter havde stabil sygdom. Det komplette respons varer endnu efter 55 uger. Der rekrutteres stadigvæk patienter til studiet, og målet er ca. 34 patienter for hver af undersøgelsens to dele. I over 70% af de evaluérbare patienter har vi observeret en reduktion i tumorstørrelsen og sværhedsgrad målt ved SWAT score. Endvidere sås der en væsentlig lindring hos seks ud af syv patienter med pruritus (kløe). Kræft i æggestokkene: På konferencen AACR-NCI-EORTC i San Francisco i oktober blev der præsenteret positive resultater fra en fase II undersøgelse af belinostat i kombination med carboplatin og paclitaxel (BelCaP) til behandling af kvinder med recidiverende kræft i æggestokkene. Resultaterne viste, at BelCaP var veltolereret, og der sås ved radiologisk vurdering en reduktion i tumorstørrelsen hos 15 ud af 16 evaluérbare patienter. Undersøgelsen er ført videre til fase II i Simon two stage designet på baggrund af tre objektive responser blandt de hidtil inkluderede patienter. Data fra en fase Ib undersøgelse med brug af BelCaP-kombinationen blev præsenteret tidligere på året på ASCO-konferencen og viste, at BelCaP-kombinationen var veltolereret og klinisk effektiv. BELINOSTAT KLINISK PIPELINE INDIKATION PRÆKLINISK FASE I FASE II Perifert T-celle lymfekræft (PTCL) Kræft i æggestokkene (+carboplatin+paclitaxel) Kutant T-celle lymfekræft (CTCL) Akut myeloid leukæmi (+idarubicin) Blærekræft (+carboplatin+paclitaxel) Mave-tarmkræft (+5-FU) Bløddelssarkom (+doxorubicin) Solide kræftsvulster tabletform Blodkræft (+5-Azacytidin)* Tymom* Myelodysplastisk syndrom* B-celle lymfekræft* Akut myeloid leukæmi* Kræft i æggestokkene Mesoteliom* Solide kræftsvulster (+retinoidsyre)* Leverkræft* Solide kræftsvulster & lymfekræft (+bortezomib)* Omfattende undersøgelsesprogram i samarbejde med CuraGen og NCI * NCI sponsorerede undersøgelser LEDELSESBERETNING / 17

20 For kræft i æggestokkene blev der endvidere præsenteret data fra en NCI-sponsoreret fase II undersøgelse til evaluering af aktiviteten af intravenøst indgivet belinostat enkeltstofbehandling i to patientgrupper med tumorer i æggestokkene (som tidligere har fået op til tre kemobehandlinger) på AACR-NCI-EORTC-konferencen. På det tidspunkt var der behandlet i alt 12 patienter med mikropapillær/borderline (LMP) tumorer i æggestokkene, herunder én patient, der opnåede et partielt respons og én med et CA125-respons. Ni patienter opnåede en stabilisering af sygdommen. Blandt 18 patienter med epitelial kræft i æggestokkene (alle patienterne havde tilbagefald af deres sygdom og var resistente over for platinbehandling) opnåede ni patienter en stabilisering af sygdommen, fem havde progressionsfri sygdom, og fire kunne ikke evalueres. Intravenøst indgivet belinostat var sikkert og generelt veltolereret i disse to patientgrupper med tumorer i æggestokkene. Belinostat i tabletform: På AACR-NCI-EORTC konferencen blev der også præsenteret data fra en fase I undersøgelse med oralt indgivet belinostat til behandling af patienter med fremskredne solide kræftsvulster. Disse data viste, at oralt indgivet belinostat er sikkert og veltolereret og omfattede en grundig evaluering af kardiovaskulær sikkerhed (ingen grad 3 eller 4 QTc ændringer rapporteret ved over 2400 EKG-målinger). Undersøgelsens investigatorer konkluderede, at oralt indgivet belinostat har været sikkert og veltolereret ved doser, som muligvis kan give fleksibilitet i patientbehandlingen som supplement til den intravenøse formulering af belinostat, som i øjeblikket er i fase II udvikling. NCI kombinationsstudie: Der blev endvidere offentliggjort data fra en NCI-sponsoreret fase I undersøgelse med intravenøst indgivet belinostat i kombination med bortezomib i patienter med fremskredne solide kræftsvulster og lymfekræft, som er resistente over for standardbehandlinger, eller for hvem der ikke eksisterer nogen standardbehandling. På baggrund af 17 patienter (14 evaluérbare) konkluderede undersøgelsens investigatorer, at intravenøst indgivet belinostat og bortezomib var veltolereret i kombination ved doser på op til 600 mg/m2 belinostat og 1,3 mg/m2 bortezomib. I 2008 forventes der offentliggjort foreløbige kliniske forsøgsresultater fra igangværende firmasponsorerede studier til evaluering af belinostat: Der forventes igangsat afsluttende registreringsstudie (pivotal) i 2. halvår 2008 vedrørende behandling af patienter med perifert T-celle lymfekræft (PTCL) Endelige fase II resultater med intravenøst indgivet belinostat i kombination med carboplatin og paclitaxel (BelCaP-kombinationen) mod fremskreden kræft i æggestokkene i 1. halvår 2008 Opdateringer af fase II resultater om intravenøst indgivet belinostat mod kutant T-celle lymfekræft (CTCL) og perifert T-celle lymfekræft (PTCL) på relevante konferencer i 2008 Opdateringer af fase I resultater for oralt indgivet belinostat mod fremskredne solide kræftsvulster (flere behandlingsplaner testes i omfattende fase I undersøgelse) på relevante konferencer i 2008 Foreløbige fase Ib resultater fra standard 5-dages behandling, eller løbende infusion, med belinostat i kombination med idarubicin mod akut myeloid leukæmi (AML) inden 2. halvår 2008 Foreløbige fase Ib resultater af intravenøst indgivet belinostat i kombination med doxorubicin til behandling af solide kræftsvulster/bløddelssarkom inden 2. halvår Kommercielt potentiale I 2007 opnåede belinostat som monoterapi proof-ofconcept i patienter med T-celle lymfekræft. Hvert år bliver der alene i EU og USA diagnosticeret omkring nye patienter med perifert T-celle lymfekræft og yderligere cirka med kutant T-celle lymfekræft. Nye og sammenlignelige stoffer som Averstin, Erbitux og Zolinza koster omkring USD per patient, så alene i T-celle lymfekræft er der gode indtjeningsmuligheder, men for belinostat vil dette kun være første skridt. I en række andre kræftformer er der også set meget lovende resultater med belinostat som monoterapi og ikke mindst i kombination med andre stoffer. Meget tyder på, at belinostat virker synergistisk sammen med mange storsælgende stoffer som f.eks. idarubicin, 5-FU, doxurubicin, 5-Aza og Velcade. Længst i den kliniske afprøvning er BelCaP - belinostat i kombination med carboplatin og paclitaxel. I 2007 viste BelCaP meget flotte resultater i patienter med kræft i æggestokkene. I EU og USA alene bliver nye patienter hvert år diagnosticeret til at have kræft i æggestokkene en kræftform, hvor carboplatin og paclitaxel kombinationen er første valg til patienterne (og ofte også andet og tredje valg). Endvidere er det oplagt, at BelCaP også med fordel vil kunne bruges til de mange andre kræftformer, hvor Carboplatin og Paclitaxel kombi- 18 / LEDELSESBERETNING

21 nationen i dag bruges, f.eks. i ikke-småcellet lungekræft, hvor der hvert år bliver diagnosticeret omkring nye patienter i EU og USA. I oktober 2006 blev Zolinza til behandling af kutant T- celle lymfekræft godkendt af FDA som den første HDAChæmmer. TopoTarget vurderer, at godkendelsen af Zolinza understøtter værdien af HDAC-hæmmere som f.eks. belinostat i behandlingen af kræft. Ud over Merck & Co., Inc. arbejder en række andre selskaber ligeledes med udvikling af HDAC-hæmmere til behandling af forskellige former for kræft. TopoTarget er dog overbevist om, at belinostat har en konkurrencemæssig fordel i behandlingen af kræft blandt andet som følge af stoffets alsidige profil i sammenligning med de konkurrerende produkter. Belinostat tilbyder fleksibilitet, da stoffet kan indgives både intravenøst og i tabletform, og har en positiv sikkerhedsprofil med lav knoglemarvstoksicitet og en rigtig god kardiovaskulær profil. Belinostat kan også potentielt anvendes i kombination med fulddosis kemoterapi og har vist sig at være sikker og veltolereret i over 450 patienter. Belinostat udvikles i samarbejde med CuraGen (se afsnittet Samarbejdspartnere ). Derudover sponsoreres kliniske undersøgelser med belinostat af et vigtigt og bredt samarbejde med National Cancer Institute, USA. Baceca Til lokal behandling af basalcelle-hudkræft (BCC) Baceca er baseret på en ny patenteret lægemiddelformulering af histondeacetylase-hæmmeren valproat (VPA) til lokal behandling af basalcellekræft (BCC), der er den mest almindelige form for hudkræft. VPA retter sig fortrinsvist mod klasse I HDAC-enzymer, der er involveret i overdreven celledeling og udvikling af kræftsvulster. TopoTarget gennemførte i november 2007 to kliniske fase II studier med Baceca i kombination med to forskellige A-vitamin-lignende produkter til behandling af BCC. Den første undersøgelse blev foretaget i Danmark som et dobbeltblindet, randomiseret og placebokontrolleret studie med henblik på at evaluere effekten og tolerabiliteten af Baceca i kombination med retinoidproduktet tazaroten. De foreløbige resultater viste, at der blev opnået klinisk og patologisk komplet remission på 69% tre måneder efter afslutningen af den 16-uger lange behandlingsperiode med kombinationsbehandlingen. Denne responsrate bekræftede de positive resultater fra det italienske pilotstudie med denne kombination, hvor blev der opnået klinisk respons hos alle 10 behandlede patienter, hvoraf syv patienter havde en regression på mere end 50% af deres kræftsvulst. Denne lægemiddelkombination forventes at danne grundlag for videreudvikling. Der blev endvidere foretaget et andet studie på russiske centre som et randomiseret, placebokontrolleret studie begrænset til et otte-ugers behandlingsforløb, hvor man undersøgte kombinationen med et andet retinoidstof. I denne undersøgelse viste Baceca en klar antikræft-effekt, når stoffet blev administreret alene (responsrate på ca. 50% med 20% patologisk CR), men der sås ingen yderligere forbedring af disse resultater ved at lave en kombination med dette specifikke retinoidstof. Kommercielt potentiale BCC er den hyppigst diagnosticerede form for kræft hos mennesker med ca. 0,8 mio. nyligt diagnosticerede patienter hvert år alene i USA 3. Mindre BCC-læsioner fjernes ofte ved skrab og brænding af de yderste hudlag, mens større tumorer må fjernes ved operation, men tilbagefald af sygdommen ses imidlertid hyppigt. Ud over BCC har Baceca også potentiale til behandling af andre hyperproliferative hudsygdomme (med unaturligt høj celledeling), herunder aktinisk keratose, der er et forstadium til hudkræft. Topo- Target forventer at udlicensere udviklingen af Baceca til en partner med erfaring og markedsføringskompetencer inden for dermatologi (hudsygdomme). Avugane Til lokal behandling af akne m.v. Avugane er en ny, rettighedsbeskyttet formulering af valproat (VPA), der er en mild HDAC-hæmmer til lokal behandling af inflammatoriske hudsygdomme, såsom acne vulgaris (almindelig akne), psoriasis og atopisk dermatitis (børneeksem eller astmatisk eksem). I 2006 blev der offentliggjort de første lovende data fra et randomiseret, dobbeltblindet fase II studie med 34 patienter, som viste, at Avugane har en sammenlignelig effekt og fordelagtig tolerabilitet sammenlignet med en standard markedsført retinoid-behandling. Avugane viste tilmed tegn på et hurtigere klinisk respons. For yderligere at analysere effekten af Avugane har Topo- Target igangsat det næste randomiserede og placebokontrollerede fase II studie, hvor der vil blive inkluderet 72 patienter til afprøvning af forskellige dosisstyrker af Avugane til behandling af mild til moderat acne vulgaris. Resultaterne fra denne undersøgelse forventes at foreligge medio American Cancer Society; Cancer Facts & Figures 2007; USA LEDELSESBERETNING / 19