Årsrapport TopoTarget A/S

Transkript

1 TopoTarget A/S Side 1

2 Indhold Ledelsesberetning... 3 Brev fra den administrerende direktør...3 TopoTarget A/S - overblik... 4 Hovedaktiviteter... 4 Væsentlige begivenheder i Væsentlige begivenheder efter årets afslutning... 6 Resultatudvikling - resumé... 8 Kræft... 9 Markedsførte produkter Lægemiddelprogrammer Histondeacetylase-hæmmere (HDACi)...14 Belinostat...15 Zemab ; et HER2 receptor lægemiddel, hvortil er bundet et toksin...20 APO866; et first-in-class antikræftmiddel i klinisk fase II udvikling...20 APO010 et nyt proteinlægemiddel i klinisk fase I udvikling til behandling af kræft...21 Programmer til udlicensering Baceca ; Til lokal behandling af basalcelle-hudkræft (BCC)...22 Avugane ; Til lokal behandling af akne m.v...22 Savicol ; Til behandling af familiær adenomatøs polypose (FAP)...23 Prækliniske aktiviteter og forskningsprogrammer mtor...23 NAMPRT...23 Midlertidigt indstillede og ophørte programmer Topotect...24 Siramesine...24 Patentstrategi og -status Samarbejdspartnere Hoved- og nøgletal Regnskabsberetning Risikoprofil og risikostyring Medarbejdere og organisation Bestyrelse Management Corporate governance Miljø og etik...40 Aktionærforhold Fondsbørs- og pressemeddelelser Ledelsespåtegning Kontaktoplysninger Rådgivere og kontaktoplysninger Årsregnskab Noter Side 2 af 84

3 Ledelsesberetning Vi bygger videre på vores kliniske succes Brev fra den administrerende direktør Vi er stolte over at have opnået kraftig vækst i omsætningen af vores egenudviklede produkt Savene /Totect. Salget i 2008 udgjorde DKK 39,1 mio., hvilket næsten var en fordobling i forhold til salget i Med de nuværende salgstal genererer produktet desuden et overskud både i Europa og USA. Dette medfører, at TopoTarget er i en position som et af de få biotekselskaber på det internationale marked, der sælger et overskudsgivende lægemiddel blev året, hvor den kliniske succes for vores længst fremskredne produktkandidat belinostat blev substatieret. Belinostat viste gode resultater med varig komplette remissioner i behandlingen af patienter med kutant T-celle lymfekræft (CTCL) og perifert T-celle lymfekræft (PTCL), og vi indledte således det første afsluttende registreringsstudie med PTCL. I 2002 købte vi Prolifix, et britisk biotekselskab i Oxford, med henblik på at få belinostat ind i vores pipeline. Belinostat var med sin brede effekt over for kemoresistente kræftceller, som er svære at behandle, netop den nye type lægemiddelkandidat, som TopoTarget var på udkig efter. Det første tegn på, at stoffet ville have effekt på det svære område med multiresistente kræftsygdomme, sås i 2007 i patienter med myelomatose, som havde fået adskillige tidligere behandlinger. Tilsvarende positive resultater blev opnået med fulde doser carboplatin og paclitaxel til behandling af patienter med æggestok- og blærekræft, som havde svære platinresistente tumorer, der var svære at behandle. Andre kombinationer har også vist et potentiale, og forskere har for nyligt offentliggjort data, som tyder på en selektiv effekt af TopoTargets belinostat og 5-FU identificeret ved mønstre dannet af biomarkører fra blodprøver. Biomarkører rettet mod skræddersyet brug af belinostat til patienterne vil tilføre produktet yderligere værdi. Det tyder på, at belinostat på positiv vis kan komplementere ikke blot kemoterapi, men også en række targeterede kræftlægemidler, og stoffet undersøges i øjeblikket i 17 aktive kliniske studier. Over 600 patienter er blevet behandlet for en række forskellige kræftindikationer, og vi vurderer, at belinostat er et af de mest lovende nye targetprogrammer til behandling af kræft, der i øjeblikket er under udvikling. Vi er stolte over den væsentlige støtte, som vi modtager fra uafhængige eksperter, i udviklingen af belinostat, og over halvdelen af vores studier med belinostat sponsoreres fuldt ud af National Cancer Institute (USA), og i disse studier leverer TopoTarget blot belinostat til patienterne. I april 2008 udnyttede vi en enestående mulighed for at tilbagekøbe de globale rettigheder til produktet fra vores amerikanske samarbejdspartner, og jeg er overbevist om, at dette køb vil skabe væsentlig værdi for vores aktionærer. Som følge af vores fokus på belinostat og den generelle finansielle uro besluttede vi at omstrukturere virksomheden for at sikre, at vores finansielle midler er tilstrækkelige til at række ind i begyndelsen af Dette medførte en reduktion på 60% i vores medarbejderantal. Tabet af vores kolleger har naturligvis været hårdt, men omvendt har det på den positive side gjort os til en yderst målrettet og slank organisation, hvor vi har beholdt de primære eksperter for at sikre, at vi både kan nå vores kliniske udviklingsmål samt videreføre væksten, når forholdene tillader det. Jeg vil gerne takke alle de patienter, som har deltaget i de indledende studier af belinostat samt vores investorer for at give os mulighed for fortsat at opbygge en værdifuld virksomhed. Vi vil aktivt søge at gøre TopoTarget til en robust og lønsom virksomhed. Vi går således det indeværende år i møde og ser med tillid frem til at indgå en værdiskabende samarbejdsaftale omkring belinostat med en stærk partner med henblik på at finansiere udviklingen af belinostat og andre vigtige projekter i 2010 og fremover, hvis den økonomiske situation tillader det, samt at føre selskabet frem til vores endelige målsætning om at blive overskudsgivende. Peter Buhl Jensen Administrerende direktør Side 3 af 84

4 TopoTarget A/S overblik Internationalt biotekselskab inden for onkologi stiftet i 2000 af førende kliniske kræftspecialister og forskere Ekspertise i at finde lægemidler, der virker hvor de nuværende behandlinger ikke slår til, baseret på yderst prædiktiv in-vivo og in-vitro kræftmodelteknologi Hovedkontor i København, noteret på Nasdaq OMX Copenhagen (OMX: TOPO) i dedikerede medarbejdere med stor international erfaring i klinisk lægemiddeludvikling, kræftforskning og salg og markedsføring Savene /Totect er det første resultat på markedet af TopoTargets forskningsteknologi. Savene /Totect markedsføres af selskabets egne salgsspecialister i Europa og USA. Produktet anvendes til forebyggelse af vævsskader ved ekstravasationsuheld med kemoterapi Belinostat er TopoTargets førende produkt i klinisk udvikling. Det første afsluttende registreringsstudie blev indledt i december Belinostat har vist proof of concept som enkeltstofbehandling af blodkræftsygdomme samt positive resultater i lægemiddelresistente solide kræftsvulster, hvor stoffet kan anvendes i kombination med fulde doser kemoterapi Bred portefølje af kliniske og prækliniske kræftlægemiddelkandidater med forskellige virkningsmekanismer fra tilkøbte kræftlægemiddelprogrammer samt fra egen forskning og udvikling Hovedaktiviteter TopoTarget er en biotekvirksomhed dedikeret til at finde Answers for Cancer og udvikle bedre behandlinger mod kræft. TopoTarget er et fuldt integreret biotekselskab, som altid har været i stand til at tiltrække førende forskere og eksperter fra de forskellige områder af lægemiddeludvikling. Under den nylige rationaliseringsproces som følge af uroen på de finansielle markeder har vi været i stand til at fastholde den kerne af dedikerede medarbejdere, som er påkrævet for fuldt ud at understøtte udviklingen af belinostat samt at bibeholde de prioriterede projekter i vores pipeline. TopoTargets kræfteksperter i den medicinske afdeling bruger nu kræfter på i samarbejde med National Cancer Institute (NCI) på at udvikle det lovende hovedprodukt belinostat, som undersøges i 17 igangværende kliniske studier. TopoTargets aktiviteter bygger på omfattende viden om de mekanismer, der får en rask celle til at udvikle sig til en kræftcelle. Selskabet har fokuseret på identifikation af nye lægemidler, som fungerer, når de eksisterende behandlinger ikke virker. De primære targets omfatter HDACi, NAD+, mtor, FasLigand, HER2 og topoisomerase II hæmmere. Resultatet af denne indsats er en pipeline med lægemiddelkandidater rettet mod kræftceller i forskellige pathways, som virker uafhængigt og effektivt, når cellerne er blevet resistente over for de eksisterende lægemidler på markedet. Savene /Totect blev godkendt i henholdsvis Europa i 2006 og USA i Dette produkt er det første resultat af TopoTargets forskningsteknologi. Savene /Totect anvendes til forebyggelse af vævsskader ved ekstravasationsuheld i forbindelse med kemoterapi. Under opnåelsen af disse godkendelser har TopoTarget opbygget et fuldt integreret biotekselskab. Vi er overbeviste om, at resultaterne fra de kliniske undersøgelser med belinostat, som er den førende lægemiddelkandidat i vores pipeline med et bredt klinisk og kommercielt potentiale, vil være så gode, at belinostat kan markedsføres. Side 4 af 84

5 Væsentlige begivenheder i Lovende kliniske resultater med belinostat Der er opnået væsentlige resultater under den fortsatte vellykkede udvikling af antikræftmidlet belinostat, som er den af vores produktkandidater, der er længst i udviklingen. Der er i dag behandlet over 600 patienter med belinostat, og produktet synes at være sikkert. Stoffet har vist effekt både som enkeltstofbehandling og i kombination med standard kræftlægemidler. Den begrænsede knoglemarvstoksicitet og begrænsede øvrige specifikke bivirkninger (f.eks. diarré), der sås under behandlingen med belinostat, er forudsætninger for en sikker udvikling af dosiseffektive og aktive kombinationsbehandlinger. En række kompinationsbehandlinger har nu vist sig sikre nok til at blive ført videre til fase II/III udvikling uden reduktion af dosis af nogen af de indeholdte komponenter f.eks. belinostat i kombination med carboplatin og paclitaxel (BelCaP, mod en række solide kræftsvulster), i kombination med 5-FU (BelFU, mod en række solide kræftsvulster som f.eks. bryst- og mave-tarmkræft), i kombination med dexamethason (BelDex, mod myelomatose) og i kombination med 5-azacitidin (BelAza, mod akut myeloid leukæmi og myelodysplastisk syndrom). Der foretages i øjeblikket undersøgelser, som er tæt ved at afslutte evalueringen af fuld-dosis behandling med kombinationer af belinostat og doxorubicin (BelDox), idarubicin (BelIda) og bortezomib (BelBor). En af de meget vigtige begivenheder i 2008 var lanceringen af det første afsluttende registreringsstudie med belinostat efter succesfulde møder med FDA. Der blev opnået Fast Track status og indgået en aftale om Special Protocol Assessment (SPA). Registreringsstudiet omfatter belinostat enkeltstofbehandling af patienter med recidiverende/resistent perifer T-celle lymfekræft og er baseret på de positive resultater fra et igangværende fase II studie i denne indikation, som viste belinostats potentiale til fuldstændig at eliminere denne sygdom i længere tidsperioder. Nok så vigtig var den fortsatte omfattende evaluering af kombinationen med belinostat, carboplatin og paclitaxel (BelCaP). Der er blevet præsenteret positive resultater fra fase II evalueringer inden for æggestokkræft og blærekræft. Den store effekt, der er observeret for BelCaP særligt i platinresistent recidiverende æggestokkræft understøtter videreudviklingen af behandlingen i denne indikation. På baggrund af den aktivitet, der er observeret både i fase I og II hos patienter med flere forskellige former for solide tumorer, kan BelCaP-kombinationen anvendes til andre indikationer end æggestokkræft. I 2008 afsluttede vi forarbejdet til igangsættelsen i 1. kvartal 2009 af en randomiseret fase II undersøgelse af BelCaP over for carboplatin/paclitaxel til behandling af patienter med kræft med ukendt primærtumor (CUP). Der er opnået yderligere bekræftelse af belinostats potentiale i form af stoffets unikke fleksibilitet, idet belinostat kan administreres ikke blot som 30-minutters infusion, som er den hyppigst anvendte brug af belinostat i undersøgelserne, men også som kontinuerlig infusion i op til 48 timer samt i tabletform. Der er opnået og præsenteret yderligere data fra længevarende belinostatinfusioner anvendt i BelCaP-behandlingen (infusioner på 3 og 6 timer) af patienter med solide kræftsvulster, og i 48 timer som enkeltstofbehandling eller i kombination med idarubicin til behandling af patienter med akut myeloid leukæmi (AML). Det er værd at bemærke, at belinostat som enkeltstof kan give komplet remission af AML, når stoffet administreres som 48-timers infusion. Der findes yderligere data om oral administration, herunder etableringen af to behandlinger til brug for patienter med solide kræftsvulster (kontinuerlig administration eller administration på dag 1-14 i et 3-ugers forløb). Vi glæder os til i 2009 at afslutte og præsentere resultaterne fra det samlede meget store fase I studie vedrørende belinostat i tabletform til behandling af patienter med solide kræftsvulster og lymfekræft. Den NCI-sponsorerede del af udviklingen af belinostat har også ført til interessante resultater, herunder opmuntrende foreløbige effektdata vedrørende belinostat i kombination med 5-azacitidin (BelAza) til behandling af AML, hvor der nu er igangsat en randomiseret evaluering. Der er i slutningen af 2008 observeret vigtige og positive resultater om sikkerhed og effekt i en undersøgelse af belinostat i kombination med 5-FU (BelFU). Disse data blev offentliggjort i begyndelsen af Sidstnævnte resultater tyder på et fremtidigt potentiale for udformning af strategier baseret på biomarkører med henblik på at udvælge netop de patienter, som menes at kunne få effekt af behandlingen samt potentiale for en hurtig regulatorisk vej. Side 5 af 84

6 2. Salgsvækst for Savene /Totect Efter EMEA s godkendelse af Savene i 2006 og FDA s godkendelse af Totect i 2007 er der opnået salg af produktet på linje med forventningerne for 2008, hvor der næsten sås en fordobling af salget fra Der er stigende bevidsthed om Savene og Totect, hvilket er med til øge interessen blandt og support fra sundhedsvidenskabelige fagfolk. Dette afspejler sig ikke blot i salgsfremgang men også i en stigende mængde artikler om Savene og Totect i lægefaglige og sygeplejefaglige tidsskrifter. Af større begivenheder i 2008 kan nævnes: Der er etableret en ny international diagnosekode (ICD 9 kode), som anvendes af læger til at registrere uheld omkring antracyklin ekstravasation, hvilket ikke tidligere har været muligt. Savene blev anbefalet som standardbehandling af antracyklin ekstravasation i de nye retningslinjer fra foreningen European Oncology Nursing Society (EONS). Retningslinjerne er en praktisk guide til håndtering af ekstravasation lige fra forebyggelse og anerkendelse til strategier for håndtering og rådgivning om implementering af retningslinjerne i den kliniske praksis. Efterfølgende offentliggjorde United Kingdom Oncology Nursing Society (UKONS) i april måned deres retningslinjer, som omfattede Savene (på baggrund af retningslinjerne fra EONS). I marts 2009 gjorde den tilsvarende organisation i USA, US Oncology Nurses (ONS), det samme og føjede Totect til deres retningslinjer. ONS omfatter sygeplejersker, der arbejder i onkologien. Endvidere blev selskabets fase IV post-marketing studie med Totect godkendt af de amerikanske sundhedsmyndigheder (FDA). For at gøre det muligt for mindre infusionsklinikker at anvende Totect og for at øge produktudvalget blev der i september 2008 i USA lanceret en to-strengs prisstrategi, der introducerede en produktvariation uden udskiftningsgarantien til en ny pris. 3. Andre væsentlige begivenheder TopoTarget nåede i 2008 en række andre væsentlige mål kliniske, forretningsmæssige og finansielle hvoraf de vigtigste var: Succesfuldt tilbagekøb af den fulde kontrol med belinostat i april måned, hvorefter TopoTarget har alle de globale rettigheder til produktet Positive resultater vedrørende AML med belinostat alene og med idarubicin offentliggjort i december måned Positive data med fuld dosis doxorubicin i kombination med fuld dosis belinostat til behandling af solide tumorer og fase I data vedrørende tabletbehandling blev præsenterer på konferencen AACR/NCI/EORTC Molecular Targets and Cancer Therapeutics i oktober måned Positive data vedrørende belinostat til behandling af kutan lymfekræft præsenteret på EORTC s lymfomkonference i september måned Klinisk aktivitet med APO866, en NAD+ hæmmer, til behandling af CTCL og B-CLL blev offentliggjort i december måned Patent tildelt på APO010 (MegaFasligand) i USA Tildeling af patent på valproat i Europa vedrørende Avugane. Væsentlige begivenheder efter årets afslutning Den igangværende udvikling af belinostat sikrer en løbende nyhedsstrøm, og i starten af januar 2009 har TopoTarget offentliggjort seks vigtige begivenheder, som påvirker de fremtidige strategiske overvejelser. Side 6 af 84

7 Den 6. januar 2009 blev det offentliggjort, at TopoTarget havde påbegyndt den randomiserede del af en undersøgelse med belinostat til behandling af patienter med akut myeloid leukæmi/myelodysplastisk syndrom. Patienterne vil blive behandlet med belinostat og 5-azacitidin (BelAza) eller 5-azacitidin enkeltstofbehandling. Undersøgelsen sponsoreres af National Cancer Institute (NCI, USA) og er beskrevet nærmere nedenfor. Den 8. januar 2009 offentliggjorde vi, at belinostat på sikker vis kan gives i højere doser, end der tidligere er anvendt i standardprogrammet med belinostat, 30-minutter på dag 1-5 hver 3. uge. Der er gennemført et fase I studie, der inkluderer patienter med tidligere ubehandlet leverkræft, og som er sponsoreret af NCI, og der er igangsat en fase II del med belinostat som enkeltstof i doser på 1400 mg/m2/dag (den hyppigst anvendte dosis har tidligere været 1000 mg/m2/dag) på dag 1-5 hver 3. uge. Fase II delen af undersøgelsen er blevet igangsat på centre i Hong Kong, Korea, Australien og USA. Den 19. januar 2009 offentliggjorde vi, at der var blevet præsenteret positive data fra et fase Ib/II studie med belinostat og 5-fluorouracil (5-FU) på American Society of Clinical Oncology (ASCO) Gastro Intestinal konferencen i San Francisco, USA. De endelige data fra studiet, som inkluderede 35 patienter med tidligere behandlede solide kræftsvulster (primært mave-tarmkræft, kræft i bugspytkirtlen samt kræft i spiserøret/mavesækken), viste, at belinostat (1000 mg/m2/dag på dag 1-5 hver 3. uge) kunne administreres sikkert sammen med kontinuerlig infusion med 5-FU (750 mg/m2/24 timer i 96 timer startende på dag 2 i behandlingsserien). En central, omfattende undersøgelse af en eventuel bivirkning på hjertet af behandling med belinostat og belinostat/5-fu (BelFU) viste ingen klinisk relevante bivirkninger af behandlingen. På trods af et betydeligt antal tidligere behandlinger (i gennemsnit 3 tidligere behandlinger, hvor størstedelen af patienterne var behandlet med 2 eller flere FU-baserede regimer) opnåede 26% af patienterne på BelFUbehandlingen en stabilisering af deres sygdom, herunder 6 patienter med en tid til progression på op til 41 uger. Den 3. marts 2009 publicerede og udsendte de amerikanske kræftsygeplejerskers sammenslutning US Oncology Nurses Society deres tredje udgave af retningslinjer og anbefalinger for behandling med kemoterapi, som omfatter Totect som det eneste godkendte produkt til behandling af antracyklin ekstravasation. Den 13. marts 2009 offentliggjorde vi, at lokalbehandling med 3% og 6% Avugane gel (valproat) gav opmuntrende resultater hos patienter med acne vulgaris (almindelig akne). Selvom ændringerne i antallet af aknelæsioner ikke nåede statistisk signifikante forskelle mellem de tre behandlingsgrupper (0,5%, 3% og 6%) i denne mindre undersøgelse, viste den generelle evaluering blandt investigatorerne og patienterne en tendens til en mere gunstig virkning i 3%- behandlingsgruppen. Den 16. marts 2009 offentliggjorde vi, at positive data fra et studie med belinostat givet som enkeltstofbehandling 1000 mg/m2/dagligt i 5 dage hver 3-uge til behandlingen af perifert T-celle lymfom (PTCL) og kutant T-celle lymfom (CTCL) blev præsenteret ved et international lymfommøde i Bologne den marts. De præsenterede data inkluderede måling af alle behandlede patienter, omend præliminær, idet patienter fortsat er i behandling og i opfølgningsperioden. Studiet har afsluttet rekruttering og har inkluderet 53 behandlede patienter. Data fra dette studie medførte, at TopoTarget påbegyndte dets pivotale registreringsstudie i PTCL i december 2008 forudgået af en Special Protocol Assessment (SPA) procedure samt Fast Track aftale med FDA. I prækliniske undersøgelser er det påvist, at belinostat nedregulerer ekspressionen af thymidylatsyntase (TS, det primære angrebspunkt for 5-FU), og at dette kan være mekanismen bag den synergi, der ses mellem belinostat og fluoropyrimidin-stofferne (f.eks. 5-FU og capecitabin) og antifolaterne (f.eks. pemetrexed). Den kliniske undersøgelse bekræfter nu nedreguleringen af TS i tumorvæv under belinostat enkeltstofbehandling hos 4 ud af 4 patienter, og hos 3 ud af 4 patienter sås opregulering af p21 (hvilket indikerer et vækststop i tumorcellen). Desuden havde belinostat virkning på TS, dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) og p21-ekspression i det perifere blod, og der sås et potentielt gunstigt behandlingseffekt-mønster af disse markører. Anvendelsen af disse markører som et redskab til udvælgelse af patienter kan hjælpe med til at identificere præcist de patienter, der har den største sandsynlighed for effekt af behandling med belinostat i kombination med fluoropyrimidin-stofferne og andre stoffer rettet mod TS (f.eks. antifolaterne). Resultaterne fra kombinationen af belinostat og 5-FU vurderes som værende særligt vigtige, da de tyder på et potentiale for strategier med hensyn til at udvælge netop de patienter, som menes at kunne få effekt af behandlingen samt potentiale for en hurtig regulatorisk vej. Side 7 af 84

8 Resultatudvikling - resumé Koncernresultatet for 2008 blev et underskud efter skat og før nedskrivninger af visse forskningsog udviklingsprojekter på DKK 207,7 mio. mod et underskud på DKK 211,6 mio. i Under hensyntagen til de i året gennemførte aktiviteter vurderes resultatet som tilfredsstillende. Der er desuden foretaget en nedskrivning på DKK 93,5 mio. (2007: DKK 0 mio.) vedrørende visse forsknings- og udviklingsprojekter erhvervet fra tredjemand og indregnet i balancen på overtagelsestidspunktet. Disse nedskrivninger påvirker ikke koncernens pengestrømme for regnskabsåret TopoTarget havde pr. 31. december 2007 likvide beholdninger på i alt DKK 403,6 mio. pr. 31. december Den 31. december 2008 udgjorde de likvide beholdninger DKK 108 mio. De finansielle midler forventes tilstrækkelige til at række ind i begyndelsen af Side 8 af 84

9 Kræft Fakta om kræft Kræftsygdomme repræsenterer et betydeligt udækket medicinsk behov Hvert år får mere end 11 mio. mennesker verden over stillet diagnosen kræft. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) vurderer, at dette tal vil stige til 16 mio. mennesker årligt i løbet af de næste 15 år Langt de fleste kræftpatienter dør inden for kort tid. På verdensplan dør syv millioner mennesker årligt af kræft, hvilket svarer til 13% af alle dødsfald. WHO vurderer, at dette tal vil stige til 10,1 mio. i Kræft er på vej til at overhale hjerte-/karlidelser som den sygdom, der har den højeste dødelighed i den vestlige verden De hyppigst forekommende dødelige former for kræft i den vestlige verden er prostatakræft, brystkræft, lungekræft og mave-tarmkræft Kræftens biologi er ved at blive afkodet Kræft er ikke en enkelt sygdom, men derimod betegnelsen for mere end 100 forskellige sygdomme i forskellige organer i kroppen, der alle skyldes, at cellerne vokser uhæmmet og uden kontrol og spreder sig til andet væv og andre dele af kroppen. Kroppen består af milliarder af celler med forskellige funktioner. Der dannes hele tiden nye celler gennem celledeling til erstatning for dem, der bliver ødelagt eller slides op, så organismen kan vokse og vedligeholdes. Hver enkelt celles udformning, funktion og udvikling kontrolleres nøje af arveanlæggene, også kaldes gener. Generne er opbygget efter et særligt biologisk alfabet og udgør dele af et meget langt spirallignende molekyle, DNA et (Deoxyribo-Nucleic Acid) i cellekernen ligesom sider i en bog, der indeholder den fuldkomne opskrift på det enkelte menneske. Mennesket har ca gener. Når en celle skal til at dele sig, pakkes DNA-molekylet sammen i 23 kromosompar, på en sådan måde at det samme arvemateriale videregives til de to nye celler efter deling. Inden for det seneste årti, og i særdeleshed med afdækningen af den menneskelige genetiske kode omkring år 2000, er der sket landvindinger i forståelsen af kræftens molekylære særkende. I dag ved man, at kræft opstår som følge af en række akkumulerede forandringer i netop cellernes arvemateriale, DNA et, hvorved cellernes naturlige processer forstyrres og kommer ud af balance. Reelt kan man i dag tillade sig at sige, at kræft ikke længere er en gåde. Kendetegnene på kræft er anført nedenfor. Hvert af disse kendetegn viser mulige veje for ny udvikling af antikræftmidler. Definition på kræft En række sygdomme forårsaget af DNA-forandringer i kroppens celler, så de deler sig og vokser uden kontrol, invaderer omgivende væv og spreder sig til andre dele af kroppen gennem blodbaner og lymfesystem. 1 WHO fact sheet No. 297 Side 9 af 84

10 Side 10 af 84

11 Kræftbehandling: Ved at kombinere komplementerende lægemidler opnås maksimal ødelæggelse af kræftcellerne Traditionel kemoterapi, såkaldte cytostatika, har i mange år været det mest effektive medicinske våben mod kræft og må også i fremtiden forventes at bevare denne centrale rolle. Kræftceller er genetisk ustabile og har mistet en række kontrolfunktioner (jf. tabellen og 6 kræft-hits ovenfor), og cytostatika er effektive antikræftmidler, fordi de udnytter disse ændringer. Cytostatika er således effektive antikræftmidler, mere giftige for kræftceller end for normalceller, selvom deres indvirkning på normalceller fører til en række alvorlige bivirkninger. Selvom eksisterende kemoterapi er meget effektiv, formår behandlingen sjældent at slå alle kræftcellerne ihjel. De tilbageværende celler vil som oftest fortsætte deres uhæmmede vækst og udvikle sig til en ny kræftsvulst. Denne kræftsvulst vil tilmed ofte være resistent over for stoffer fra tidligere behandlinger, og må derfor søges behandlet med nye typer kræftmedicin. Der er derfor et stort behov for flere behandlingsvalg. Den større indsigt i kræftens genetiske særkende og dermed større viden om de typer af DNAforandringer, der ophobes i kræftceller, har givet en række nye medicinske angrebsmål. Det har åbnet for udviklingen af mere målrettede og nogle gange også mindre giftige kræftbehandlinger, der anvendes i kombination med traditionelle antikræftmidler. Disse nye specifikke kræftbehandlinger kan grupperes med udgangspunkt i de 6 hovedtyper af DNA-forandringer som vist oven for. Udgangspunktet for TopoTargets tilgang til at udvikle ny og bedre kræftmedicin er en overbevisning om, at kemoterapi og strålebehandling vil forblive elementer i kræftbehandlingen, men at disse stoffer i sig selv er utilstrækkelige på grund af nedarvet eller udviklet lægemiddelresistens. Det giver et stort behov og potentiale for nye og bedre ikke-krydsresistente kræftlægemidler, og det ser ud til, at nye behandlingsmuligheder i disse år er ved at ændre kræft fra at være akut dødelig til at være en kronisk sygdom, der i lang tid kan kontrolleres og holdes nede. Kræft repræsenterer det hurtigst voksende lægemiddelmarked Inden for de seneste år har der kunnet iagttages en betydelig vækst i salget af kræftmedicin, hvilket skyldes lanceringen af en række nye specifikke kræftlægemidler. Ifølge Bear Stearns Oncology: Market Size, Competition and Pricing fra 21. september 2007 udgjorde de globale omkostninger til kræftlægemidler USD 44 mio. i 2006, mod USD 12 mio. i 2000, og omkostningerne forventes at stige til USD 65 mio. i år 2010 og USD 72 mio. i I de kommende år ventes udviklingen i retning af mere målrettede kræftbehandlinger at fortsætte, og en lang række mere biologisk specifikke kræftprodukter vil komme på markedet, og dermed udvide markedet for kræftmedicin yderligere. TopoTarget ser sig selv som en vigtig medspiller på området og forventer at bidrage væsentligt til udviklingen af mere effektiv kræftmedicin. Processen omkring kliniske undersøgelser TopoTarget anvender de fleste af selskabets ressourcer på lægemidler i den kliniske udviklingsfase. Alle kliniske undersøgelser skal foretages af kvalificerede investigatorer i henhold til Good Clinical Practice (GCP). Kliniske forsøg med mennesker gennemføres normalt i tre på hinanden følgende faser, som kan overlappe hinanden eller kombineres: Fase I: Lægemiddelkandidaten gives indledningsvist til raske forsøgspersoner eller patienter med den pågældende sygdom. Formålet med disse studier er at fastlægge sikkerhed og bivirkninger forbundet med stigende doser, absorption, metabolisme, fordeling og udskillelse, farmakologi og virkningsmekanisme af lægemiddelkandidaten i mennesker samt i givet fald at opnå tidligt bevis for stoffets behandlingseffekt. 2 Bear Stearns Oncology: Market size, Competition and Pricing Side 11 af 84

12 Der bør opnås tilstrækkelige oplysninger om lægemiddelkandidatens farmakokinetiske og farmakologiske virkning til, at man kan designe velkontrollerede og videnskabeligt validerede fase II studier. Fase II: Omfatter kliniske studier, der udføres med henblik på at evaluere lægemidlets behandlingseffekt i en bestemt indikation hos patienter med den sygdom eller tilstand, der undersøges, samt at fastlægge fælles kortsigtede bivirkninger og risici forbundet med lægemiddelkandidaten. Disse studier er som regel nøje overvåget og gennemføres med et relativt lille antal patienter, normalt ikke mere end nogle hundrede patienter. Fase III: De kliniske undersøgelser foretages, når der foreligger foreløbigt bevis for lægemiddelkandidatens behandlingseffekt, og fase III undersøgelserne har til formål at give yderligere oplysninger om lægemiddelkandidatens effekt og sikkerhed, som kræves for at evaluere lægemiddelkandidatens overordnede risk/benefit profil og danne et tilstrækkeligt grundlag for at udarbejde indlægssedlen. I disse studier kan der optages fra flere hundrede og op til flere tusinde patienter. Fase IV: Fase IV undersøgelser foretages, efter at det er bevist at et lægemiddel virker, og der er tildelt en licens. I disse undersøgelser evalueres lægemidler, som lægerne allerede kan ordinerer i modsætning til nye lægemidler, der stadig er under udvikling. Hovedformålet med fase IV undersøgelserne er at opnå yderligere oplysninger om lægemidlets bivirkninger og sikkerhed, om langsigtede risici og fordele samt, hvor godt lægemidlet virker, når det anvendes mere bredt end i kliniske undersøgelser. Ovennævnte faser er det klassiske udviklingsforløb for et lægemiddel. Der anvendes dog mange forskellige afarter heraf. I USA kan selskaberne ansøge om markedsføringstilladelse for et produkt i afsluttende fase II studier (dvs. et klassisk fase II design), også benævnt udviklingsfase III, hvis som det er er tilfældet med belinostat og det afsluttende registreringsstudie vedrørende PTCL der ikke er noget godkendt lægemiddel på markedet i den pågældende indikation. Markedsførte produkter Savene /Totect en Topoisomerase II-hæmmer til forebyggelse af vævsskader forårsaget af ekstravasation Savene /Totect er den eneste verificerede og godkendte modgift mod ekstravasation af antracykliner, og der findes i dag ingen andre markedsførte lægemidler med indikation for behandling af antracyklin ekstravasation. Savene /Totect opnåede Orphan Drug status i Europa i 2001 og i USA i Denne status sikrer 10 års markedseksklusivitet efter godkendelsen i Europa og syv år i USA, medmindre der lanceres et mere effektivt behandlingsalternativ. Markedet for Savene /Totect består af kræft- og hæmatologiklinikker, som forventes at opbevare et Savene /Totect behandlingskit lokalt i tilfælde af et ekstravasationsuheld. Savene /Totect er et målrettet beskyttende produkt, der er udviklet til forebyggelse af alvorlige vævsskader som følge af uheld med ekstravasation af antracykliner, der er en type kemoterapi, der angriber topoisomerase II. Denne form for kemoterapi gives i et drop, og ved ekstravasation forstås udsivning af kemoterapi i det omkringliggende væv som følge af uheld under indgivelsen. Ekstravasation af antracyklin kemoterapi kan forårsage svær og akkumulerende vævsskade, herunder alvorlig beskadigelse af omkringliggende hud, underliggende væv, muskler og nerver. Den hidtidigt eneste dokumenterede behandling er begrænset til kirurgiske indgreb, som er traumatiserende, dyre og med stor risiko for ardannelse. Endvidere skal kemoterapien indstilles, mens skaden heler, hvilket kan medføre en potentielt livstruende forsinkelse for patienter med aggressive kræftsvulster. Savene /Totect har helt ændret denne situation. TopoTarget har gennemført to kliniske fase III studier og et enkelt fase IV studie med Savene /Totect mod ekstravasation, der samlet viste 98% succes. For at have effekt skal behandlingen med Savene /Totect finde sted snarest muligt og senest seks timer efter, der er sket ekstravasation. Derfor er produktet udviklet som et nødhjælpskit til en enkelt patient og Side 12 af 84

13 indeholder den komplette behandling til tre dage. Sættet skal være tilgængeligt og klart til brug på onkologi- og hæmatologiafdelinger, der giver behandling med antracykliner. Savene /Totect er veltolereret. De bivirkninger, der er registreret i de kliniske undersøgelser, har generelt været klassificeret som milde, og vides at være forbundet med behandling med antracyklin kemoterapi. Totect and Savene kits (billede fra International Strategic Marketing Plan 2009) TopoTargets opgave er via videnskabelige publikationer, internationale guidelines og uddannelse at sikre, at Savene /Totect bliver kendt som den eneste evidensbaserede medicinske behandling, dvs. good medical practice. Savene /Totect har overgået forventningerne med at påvise effekten og sikkerheden ved behandling af antracyklin ekstravasation med en samlet klinisk effekt på 98,2%, og der er en overvældende støtte fra specialister inden for hæmatologi og onkologi til at behandle denne tragiske komplikation. Et vigtigt fokusområde for TopoTarget er at hjælpe med til at sikre and ændring af de nationale og lokale guidelines, hvilket forventes at medføre et øget salg. Lanceringen og de kommercielle aktiviteter med Savene /Totect forløber godt, og TopoTarget fortsætter med at øge opmærksomheden omkring produkterne på markederne i Europa og USA. Der blev i alt solgt 320 Savene kits i 14 lande i Europa, og omsætningen i 2008 udgjorde i alt DKK 20,7 mio. I USA blev der i alt solgt 316 Totect kits, og omsætningen udgjorde DKK 18,4 mio. TopoTarget har indgået samarbejds- og distributionsaftaler for visse europæiske lande med følgende europæiske virksomheder, som er ansvarlige for markedsføring, salg og distribution i deres respektive geografiske områder: a VIPharma (Grækenland), Grupo Ferrer (Spanien og Portugal) og Adienne Pharma (Italien). Følgende selskaber uden for Europa er ansvarlige for at opnå registrering samt for markedsføring, salg og distribution af Savene i de respektive geografiske områder: BioPro (Fjernøsten) og 4G (Tyrkiet). Side 13 af 84

14 Lægemiddelprogrammer TopoTargets kræftmidler rykker frem i klinisk udvikling Ud over belinostat har TopoTarget fra sin pipeline udvalgt fire lovende projekter som vist nedenfor til videreudvikling, når de finansielle forhold tillader det. Tre af disse lægemiddelkandidater er i den kliniske udviklingsfase, mens et enkelt stof er i præklinisk udvikling. TopoTargets lægemiddelkandidater til kræftbehandling er i forskellige stadier af klinisk afprøvning hos patienter med forskellige kræftsygdomme, og allerede nu er der klare beviser for klinisk effekt ved flere kræftindikationer. Histondeacetylase-hæmmere (HDACi) indtager en fremtrædende plads i vores pipeline. HDACi er et af de nye mål i nye kræftbehandlinger og et resultat af de senere års fremskridt i forståelsen af kræftcellers molekylære funktion. Belinostat og valproat (herunder Savicol, Baceca og Avugane ) er begge hæmmere af histon deacetylaser. Histondeacetylase-hæmmere (HDACi) Kromatin- og cellecykluskontrol DNA, som er det stof i menneskets celler, der indeholder cellens gener, eller programfiler, er tæt pakket med en række proteiner (primært proteiner, der kaldes histoner) i en kompakt form, som kaldes kromatin. DNA er viklet rundt om histon-proteinerne og udgør en struktur, der kaldes nukleosomer, som igen samles og udgør kromosomerne. I en tætpakket form er DNA og dermed de gener, der er gemt inde i den pakkede struktur inaktivt. Kemisk modifikation af histonerne kan imidlertid ændre pakningstætheden og dermed samspillet med DNA et og genregulationen og genaktiviteten. En af disse modifikationer kaldes histonacetylering, hvor en acetylgruppe føjes til histonproteinerne af enzymer benævnt histonacetylaser. Denne modifikation løsner samspillet mellem histonerne og DNA et og muliggør aktiv genekspression. En anden gruppe enzymer, histondeacetylase-enzymer (HDAC), som især er aktive i kræftceller, er ansvarlige for at bremse denne proces, hvorved de reelt slukker for de forbundne gener. Generelt tillader histonacetylering således genekspression, mens histondeacetylering umuliggøre genekspression. Hæmning af HDAC vil fremme acetylering og dermed genekspression, som kan føre til aktivitet af f.eks. inaktiverede tumorsuppressorgener. Ud over acetylering kan der også ske andre kemiske ændringer af et histon ændringer, som kontrollerer genekspression som f.eks. methylering, phosphorylering og ubiquitinering. Ved at Side 14 af 84

15 hæmme aktiviteten i HDAC fremkalder TopoTargets HDACi et vækststop og apoptose (celledød) og bremser derved den uønskede celledeling. Belinostat Belinostat (PXD101) en HDAC-hæmmer til behandling af blodkræft og solide kræftsvulster Belinostat er TopoTargets førende kliniske kandidat og er i øjeblikket i den afsluttende kliniske udvikling, dvs. udvikling rettet mod ansøgning til myndighederne for at opnå markedsføringsgodkendelse af stoffet. Stoffet er en klasse I og II HDAC hæmmer til behandling af både solide kræftsvulster og blodkræftsygdomme. I prækliniske undersøgelser har belinostat vist væsentlig antitumor-aktivitet, også mod kemoresistente cellelinjer fra forskellige tumortyper. Der er desuden påvist synergi mellem en række kræftlægemidler, herunder platinstoffer (f.eks. cisplatin, carboplatin, oxaliplatin), taxaner (f.eks. paclitaxel, docetaxel), antracykliner (f.eks. doxorubicin, idarubicin) fluoropyrimidin-stoffer og etiolater (f.eks. 5-FU, pemetrexed) og nyere targeterede lægemidler (f.eks. erlotinib, gefitinib, trastuzumab og bortezomib). Belinostat administreret som kortvarig (30-minutters) eller kontinuerlig (48-timers) intravenøs infusion, eller i tabletform, som enkeltstofbehandling eller i kombination med standard kræftlægemidler er en del af et udviklingsprogram bestående af 17 kliniske undersøgelser, som foretages af TopoTarget og National Cancer Institute (NCI), USA. I den kliniske udviklingsfase er over 600 patienter blevet behandlet med belinostat, og der er fastslået sikre og veltolererede behandlingsregimer for enkeltstofbehandling ved intravenøs administration og i tabletform. Endvidere har en række kombinationsbehandlinger baseret på intravenøst administreret belinostat vist sig sikre nok til at blive ført videre til fase II/III udvikling, f.eks. belinostat i kombination med carboplatin og paclitaxel (BelCaP, mod en række solide tumorer), i kombination med 5-FU (BelFU, mod en række solide tumorer), i kombination med dexamethason (BelDex, mod myelomatose) og i kombination med 5-azacitidin (BelAza, mod akut myeloid leukæmi og myelodysplastisk syndrom). Inden længe vil igangværende undersøgelser give data omkring tilstrækkelige behandlinger med kombinationer af belinostat og doxorubicin (BelDox), idarubicin (BelIda) og bortezomib (BelBor). Erfaringer fra den tidlige udvikling af belinostat, primært med patienter med fremskreden sygdom der havde fået flere tidligere behandlinger, viser, at antitumor-aktivitet i form af objektiv tumorreduktion og uventet langvarig (dvs. længere end patienten havde oplevet ved tidligere behandlinger) tumorkontrol kan opnås i en række solide kræftsvulster og blodkræftsygdomme. Nyheder offentliggjort om belinostat i 2008 I overensstemmelse med meddelelsen fra udgangen af 2007 igangsatte TopoTarget i december 2008 den første registreringsundersøgelse med belinostat. I juni 2008 tildelte FDA Fast Track status for udviklingen af belinostat som enkeltstofbehandling af patienter med recidiverende eller resistent perifer T-celle lymfekræft (PTCL) efter mindst én tidligere systemisk behandling. Denne status Side 15 af 84

16 understøtter strategien om hurtigt at få produktet på markedet i en indikation, hvortil der endnu ikke er godkendt nogen specifik behandling. Efter at have fået tildelt Fast Track status fik TopoTarget i september måned et positivt svar fra FDA vedrørende Special Protocol Assessment (SPA) for et afsluttende registreringsstudie med belinostat for patienter med PTCL, som tidligere havde fået mindst én tidligere systemisk behandling. Det afsluttende registreringsstudie er et multicenter, enkeltarms, ublindet studie, hvor der inkluderes ca. 120 patienter, som vil blive behandlet med 1000 mg/m2 belinostat indgivet som en daglig 30-minutters infusion på dag 1-5 af 3-ugers serier, indtil sygdommen progredierer, eller der opstår uoverkommelige behandlingsrelaterede toksiciteter. Den 17. december offentliggjorde TopoTarget, at der var åbnet for inklusion af patienter i registreringsstudiet, som vil blive foretaget primært på kliniske centre i Nordamerika og Europa. Baggrunden for de positive svar fra FDA er den tidlige udvikling af belinostat, hvor der blev etableret en sikker og veltolereret intravenøst indgivet enkeltstofbehandling over 5 dage i fase I studier med patienter med både solide kræftsvulster og blodkræftsygdomme, samt opmuntrende tidlig effekt af denne behandling blandt patienter med T-celle lymfekræft i et igangværende indledende fase II studie. Der blev i 2008 præsenteret foreløbige resultater fra den igangværende fase II evaluering af belinostat enkeltstofbehandling af patienter med recidiverende eller resistent perifer (PTCL) eller kutan T-celle lymfekræft (CTCL) på to vigtige konferencer: International Conference on Malignant Lymphoma i Lugano, Schweiz i juni måned, og EORTC konferencen Cutaneous Lymphomas-From the Molecule to the Clinic i København i september måned. Der er opnået to komplette responser blandt de første 11 evaluérbare patienter med PTCL og fire objektive responser (2 komplette og 2 partielle) blandt 21 evaluérbare patienter med CTCL. Alle fire tilfælde af komplet remission fremkaldt af belinostat enkeltstofbehandling er varige og fortsætter med opfølgningstider fra 6 til 16 måneder. Mediantiden til respons i CTCL var blot 15,5 dage, hvilket er klinisk relevant. Det er værd at bemærke, at intravenøst indgivet belinostat har vist sig sikker og veltolereret (median på 3 og 4 systemiske behandlinger for patienter med henholdsvis PTCL og CTCL) af patienter med T-celle lymfekræft, der tidligere har modtaget behandling. Ud over det ovennævnte registreringsprogram vedrørende T-celle lymfekræft er det vigtigste udviklingsprogram i øjeblikket den omfattende evaluering af kombinationen med belinostat, carboplatin og paclitaxel (BelCaP), hvor der sigtes mod registreringsaktiviteter i en række indikationer for solide kræftsvulster. Udviklingen af BelCaP er baseret på en fase I undersøgelse, hvorfra der blev præsenteret endelige resultater på konferencen European Society for Medical Oncology (ESMO) i Stockholm, Sverige, i september Undersøgelsen konkluderede, at en BelCaP-behandling med belinostat i standarddoser for enkeltstofbehandling (1000 mg/m2 administreret som 30-minutters infusion én gang dagligt på dag 1-5 i 3-ugers serier) i kombination med carboplatin og paclitaxel, ligeledes i standarddoser indgivet på dag 3 i hver behandlingsperiode, var sikker og veltolereret, og viste en sikkerhedsprofil svarende til den, der er observeret med carboplatin/paclitaxel alene. Blandt de 23 behandlede patienter i fase I delen sås der god effekt efter tidligere omfattende behandling: to tilfælde af partiel remission blev bekræftet i endetarms- og bugspytkirtelkræft, der blev observeret et komplet CA125-respons hos en patient med æggestokkræft og en række langvarige stabiliseringer af sygdommen, herunder undersøgelsesbehandling i mere end 28 behandlingsperioder, blev opnået i forskellige tumortyper (f.eks. kræft med ukendt primærtumor og blærekræft). Der foretages i øjeblikket to fase II evalueringer (æggestokkræft og blærekræft) af BelCaP behandlingen, hvorfra der er præsenteret foreløbige data i Data vedrørende BelCaP hos patienter, der tidligere er behandlet for æggestokkræft, blev præsenteret på årsmødet i American Society of Clinical Oncology (ASCO) i Chicago, Illinois, USA i maj måned samt i september på Biennial Ovarian Cancer Research Symposium i Seattle, Washington, USA og på ESMO-konferencen i Stockholm. Der er behandlet i alt 35 patienter med æggestokkræft, som alle har fået tidligere platinbaseret behandling (14 ud af 21 patienter med henholdsvis platinsensitiv og platinresistent sygdom). I den samlede patientgruppe var den overordnede responsrate (RECIST-kriterierne) 43% (3 komplette og 12 partielle remissioner), og med 11 censorerede patienter (dvs. de der ikke progredierede) var den mediane progressionsfri overlevelse + 5,4 måneder (i intervallet +0,1 til + 13,9 måneder). Det er værd at bemærke, at den progressionsfri overlevelse synes at være identisk ved BelCaP uanset patientens platinfri interval, dvs. tiden fra sidste eksponering over for platin og frem til progression, som er en tidsperiode der normalt hænger sammen med effekten af standard kemoterapeutiske lægemidler men potentielt ikke for nye targeterede stoffer som f.eks. bevacizumab (Avastin). BelCaP har været veltolereret hos patienter med æggestokkræft og der er observeret væsentlig antitumor-effekt hos patienter med platinsensitive og platinresistente kræftsvulster, herunder patienter med et platinfrit interval på under 3 måneder. I det igangværende studie, hvortil rekrutteringen er afsluttet (n=35), behandles og følges patienterne stadigvæk, men de endelige data med tilstrækkelig follow-up tid forventes offentliggjort i Side 16 af 84

17 Der blev præsenteret lovende data for BelCaP mod blærekræft på konferencen AACR/NCI/EORTC Molecular Targets and Cancer Therapeutics i Geneve, Schweiz, i oktober måned. Blandt de 14 evaluérbare patienter sås der 1 komplet og 3 partielle responser hos patienter, som alle tidligere var behandlet med platinbaseret terapi. Endvidere blev der på samme konference præsenteret en yderligere sikkerheds- og farmakokinetisk evaluering af BelCaP, hvor man vurderede administration af belinostat i 3 eller 6 timer i stedet for 30 minutter (dosis af belinostat, carboplatin og paclitaxel uændret fra standard BelCaP som anført ovenfor). Kombinationen af belinostat med forlænget infusionstid med carboplatin og paclitaxel var veltolereret, og den medførte længere tid over en biologisk effektiv belinostat plasmakoncentration sammenlignet med 30-minutters infusion. Den forlængede administration af belinostat kan således føre til forbedret ødelæggelse af kræftcellerne. Forlænget infusion med belinostat er et koncept, som klinisk skal evalueres yderligere (jf. også nedenfor vedrørende en beskrivelse af udviklingen inden for akut myeloid leukæmi). Den god effekt, der er observeret for BelCaP i recidiverende kræft i æggestokkene understøtter videreudviklingen af behandlingen i denne indikation. Belinostat enkeltstofbehandling har desuden vist lovende effekt i behandlingen af mikropapillær/borderline (LMP) æggestokkræft i et igangværende NCI-sponsoreret studie, som blev præsenteret på ASCO I fase II undersøgelsen med patienter med platinresistent epitelial æggestokkræft (EOC alle patienterne havde tidligere fået platinbaseret behandling) og mikropapillær/borderline (LMP) æggestokkræft (størstedelen af patienterne havde fået tidligere behandling med carboplatin/paclitaxel) sås der stabilisering af sygdommen inden for EOC, og inden for LMP opnåede en enkelt patient et partielt respons, mens flere patienter opnåede stabilisering af deres sygdom med reducerede CA125- værdier ved behandling med belinostat alene. På konferencen AACR/NCI/EORTC Molecular Targets and Cancer Therapeutics i oktober 2008 blev yderligere to vigtige studier med belinostat præsenteret: præsentation af foreløbige data for belinostat i kombination med doxorubicin (BelDox) og en opdatering om udviklingen af oralt indgivet belinostat. På baggrund af omfattende præklinisk synergi mellem belinostat og doxorubicin er der indledt et fase Ib kombinationsstudie, og efter behandling af 21 patienter har evalueringen nået det højest ønskede dosisniveau, dvs. belinostat i standard enkeltstofdoser (1000 mg/m2/dag på dag 1-5, hver 3. uge) sammen med doxorubicin (75 mg/m2 dag, 5 a hver serie). Blandt 13 evaluérbare patienter sås der ét partielt respons (livmoderhalskræft) og 8 tilfælde af stabil sygdom, herunder tre patienter med længere sygdomsstabilisering (+ 5 måneders varighed i NSCLC med 4 tidligere behandlingsforløb; 3 måneders varighed i bugspytkirtelkræft med 2 tidligere behandlingsforløb; 3,4 måneders varighed i mave/tarmkræft med 4 tidligere behandlingsforløb). Der rekrutteres i øjeblikket flere patienter på det højeste dosisniveau. På AACR/NCI/EORTC-konferencen blev der ligeledes præsenteret foreløbige data fra 85 patienter, som blev behandlet i den del af et stort fase I studie vedrørende oralt indgivet belinostat til behandling af patienter med solide kræftsvulster. Undersøgelsen evaluerer en række regimer med belinostat med henblik på at kunne tage højde for fremtidige kombinationer af stoffer tilhørende mulige partnere, der anvendes i forskellige regimer. Der blev præsenteret data, som understøtter fastsættelsen af anbefalede doser for to forløb med patienter med solide kræftsvulster; daglig dosering og dosis på dag 1-14 i et 3-ugers regime. Foreløbige effektevalueringer tydede på, at 10 patienter havde længere sygdomsstabilisering (varighed på 4 måneder), og der blev ikke observeret nogen uønskede bivirkninger. Der rekrutteres fortsat patienter til et 3. behandlingsforløb til evaluering af dosering på dag 1-5 i et 3-ugers regime. Det er værd at bemærke, at den orale formulering af belinostat i løbet af det kommende år også skal afprøves som kombination, som en del af BelCaP-regimet (ved brug af intravenøs dosering på dag 1-3 og oral dosering på dag 4-5 i serie 1-6 i kombination med carboplatin/paclitaxel og oral belinostat alene på dage 1-14 hver 3. uge som vedligeholdelsesbehandling efter kemoterapien er afsluttet) i et TopoTarget-sponsoreret randomiseret fase II studie med patienter med solide kræftsvulster (kræft med ukendt primærtumor). Der er i 2008 offentliggjort interessante nye data, som understøtter den videre udvikling af belinostat til behandling af akut myeloid leukæmi (AML) og myelodysplastisk syndrom (MDS). På ASCO-konferencen blev der præsenteret data fra en NCI-sponsoreret evaluering af belinostat i kombination med 5-azacitidin (BelAza) til behandling af AML/MDS. Blandt 21 evaluérbare patienter blev der noteret god effekt, herunder 2 komplette responser og 1 partielt respons, 4 patienter med forbedring af blodkræftsygdommen og et forbedret blodpladetal efter 4 uger hos en tredjedel af patienterne. Konklusionen fra NCI s investigatorer var bl.a., at BelAza-kombinationen var klinisk Side 17 af 84

18 mulig og veltolereret ved fulde doser af begge stoffer. Som offentliggjort den 6. januar 2009 (og medtaget i denne Årsrapport som en væsentlig begivenhed efter årets afslutning) er undersøgelsen nu ført videre til en randomiseret del, hvor der rekrutteres yderligere patienter med AML/MDS, som behandles med enten 5-azacitidin alene (n=9) eller BelAza (n=9). Farmakodynamiske effektmål vil blive evalueret for at afgøre, om der er forbedrende eller forstærkende aktivitet ved belinostat i kombination med 5-azacitidin. På årsmødet i Society of Hematology (ASH) i San Francisco, Californien, USA i december 2008 blev der præsenteret indledende data fra en fase Ib undersøgelse med belinostat givet enten som enkeltstofbehandling eller i kombination med idarubicin (BelIda) til behandling af patienter med fremskreden AML. I studiet undersøges to måder til administration af belinostat, standard 5-dages forløbet med daglige 30-minutters infusion givet med 3 ugers interval samt en behandling med kontinuerlig intravenøs infusion (CIV) i 48 timer givet med to ugers interval. De foreløbige resultater med 34 ældre patienter (medianalder på 69 år), ligeligt fordelt på de to behandlingsforløb, viste en god tolerance i begge behandlinger i dosiseskaleringen, hvor den fulde dosis belinostat nu er nået (1000mg/m 2 /dag). Der er indtil videre observeret komplet remission hos 5 patienter, herunder én patient behandlet alene med belinostat CIV, én med CIVkombinationsbehandling og tre patienter i 5-dages behandlingen med belinostat i kombination med små doser idarubicin. I tillæg til den ovenfor beskrevne nyhedsstrøm er der offentliggjort yderligere meddelelser vedrørende belinostat i starten af januar 2009, som er medtaget i denne Årsrapport som væsentlige begivenheder efter årets afslutning (jf. ovenfor). Disse meddelelser omfatter igangsættelsen af den randomiserede del af det NCI-sponsorerede studie med BelAza over for 5- azacitidin som beskrevet ovenfor i dette afsnit, de vigtige positive data om sikkerhed og effekt i et studie til evaluering af belinostat i kombination med 5-FU (BelFU) samt igangsættelsen af en fase II evaluering af højere, men sikre, doser af belinostat enkeltstof til patienter med leverkræft. Resultaterne fra BelFU-kombinationen vurderes som værende særligt vigtige, da de tyder på et potentiale for udformning af strategier med henblik på at udvælge netop de patienter, som menes at kunne få effekt af behandlingen. I 2009 forventes der offentliggjort foreløbige kliniske forsøgsresultater fra igangværende TopoTarget-sponsorerede studier til evaluering af belinostat: I registreringsstudiet med patienter med perifer T-celle lymfekræft vil der blive rekrutteret patienter i hele 2009, og der forventes at blive præsenteret interim analyser efter 42 patienter Igangsættelse af randomiseret fase II undersøgelse (BelCaP over for carboplatin/paclitaxel) til behandling af patienter med kræft med ukendt primærtumor i 1. kvartal 2009 Opdateringer af resultater inklusive langsigtet opfølgning fra fase II evalueringer af BelCaP til behandling af æggestok- og blærekræft på relevante konferencer i 2009 Opdateringer af resultater inklusive alle rekrutterede patienter fra indledende fase II evaluering af belinostat enkeltstofbehandling af kutan T-celle lymfekræft og perifer T-celle lymfekræft på relevante konferencer i 2009 Opdateringer af resultater i fase I studier med oralt indgivet belinostat til behandling af patienter med solide kræftsvulster og lymfekræft på relevante konferencer i 2009 Opdateringer af resultater for igangværende dosiseskaleringsstudier inklusive belinostat i kombination med antracykliner (doxorubicin og idarubicin) til behandling af solide kræftsvulster og blodkræftsygdomme på relevante konferencer i 2009 Det er værd at bemærke, at der i 2009 forventes at blive præsenteret resultater fra allerede igangværende samt igangsættelse af nye NCI-sponsorerede studier. Kommercielt potentiale På baggrund af resultater fra grundige prækliniske evalueringer og kliniske resultater som anført ovenfor og tidligere publiceret har belinostat potentiale i en lang række kræftsygdomme som f.eks. lymfekræft, myelomatose, leukæmi, mave/tarmkræft, æggestokkræft, ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), kræft med ukendt primærtumor (CUP), bugspytkirtelkræft og brystkræft. De nævnte kræftformer dækker en samlet patientpopulation på omkring 1,0 mio. 3 i den vestlige verden, og 3 American Cancer Society; Cancer Statistics CANCERMondial: the Descriptive Epidemiology Group (DEP) of The International Agency for Research on Cancer (IARC) Side 18 af 84

19 derfor vurderes det, at belinostat potentielt vil kunne udvikle sig til et kræftlægemiddel med et meget betydeligt salg. Belinostats kommercielle potentiale forøges af, at stoffet forventes at kunne anvendes i kombinationsterapi med en række lægemidler, som allerede i dag markedsføres af andre lægemiddelvirksomheder. I oktober 2006 blev Zolinza til behandling af kutant T-celle lymfekræft godkendt af FDA som den første HDAC-hæmmer. Ud over Merck & Co., Inc. arbejder en række andre selskaber ligeledes med udvikling af HDAC-hæmmere til behandling af forskellige former for kræft. TopoTarget er dog overbevist om, at belinostat har en stor konkurrencemæssig fordel blandt andet som følge af stoffets alsidige profil i sammenligning med de konkurrerende produkter. Belinostat tilbyder fleksibilitet i form af flere administrations- og formuleringsmuligheder, som har vist sig at være sikre til klinisk brug (kortvarig og langvarig, kontinuerlig, intravenøs infusion og som oral administration), og stoffet har en positiv sikkerhedsprofil med lav knoglemarvstoksicitet og en god kardiovaskulær profil. Belinostats begrænsede knoglemarvstoksicitet er særligt vigtig for kombinationsbehandlinger med moderne cytotoksiske kræftlægemidler. Det er allerede vist, at belinostat kan anvendes i fulde doser i kombination med flere etablerede kemoterapibehandlinger i fuld dosis, hvilket er af stor vigtighed for det kommercielle potentiale. Belinostat udvikles af TopoTarget, og derudover understøttes og sponsoreres kliniske undersøgelser med belinostat af et vigtigt og bredt samarbejde med National Cancer Institute, USA. Belinostat: Klinisk udviklingsprogram sponsoreret af TopoTarget Hæmatologiske sygdomme Perifert T-celle lymfom (PTCL) Kutant T-celle lymfom (CTCL) Akut myeloid leukæmi (+idarubicin) Solide tumorer CUP (+carboplatin +paclitaxel) Æggestokkræft (+carboplatin +paclitaxel) Blærekræft (+carboplatin +paclitaxel) Solide tumorer/bløddelssarkom(+doxorubicin) Solide tumorer & lymfomer (oral) Fase I Fase II Pivotal/Rand. Initieres i 2009 Belinostat: Klinisk udviklingsprogram sponsoreret af NCI Hæmatologiske sygdomme Akut myeloid lymfom (AML) Myelodysplastisk syndrom (MDS) B-celle lymfom AML/MDS (+5-aza) Solide tumorer Æggestokkræft Lungehindekræft Tymom/thymus karsinom Leverkræft Solide tumorer (+retinoidsyre) Solide tumorer & lymfomer (+bortezomib) Phase I Phase II Pivotal/Rand. Side 19 af 84

20 TopoTargets øvrige pipeline Som følge af selskabets fokus på belinostat vil de øvrige produktkandidater i TopoTargets pipeline blive udviklet over en længere tidsperiode, blive udskudt eller udvalgt som udlicenseringskandidater. Zemab ; et HER2 receptor lægemiddel, hvortil er bundet et toksin Zemab er et antistof-toksin til behandling af specifikke kræftformer. Dette rekombinante protein retter sig mod HER2-receptoren, der spiller en vigtig rolle primært i udviklingen af brystkræft, men som også vurderes at være involveret i andre kræftindikationer, herunder hoved- og halskræft. Foreløbige undersøgelser har påvist en reduktion i tumorstørrelsen hos seks ud af ti patienter efter injektion af Zemab direkte i HER2-positive tumorer. Efter afslutningen af en ny fremstilling af Zemab i overensstemmelse med GMP, som vil kunne føre til nye immaterielle rettigheder for den udvidede beskyttelse af dette produkt, har yderligere prækliniske forsøg bekræftet den kraftige effekt af produktet, og den kliniske udvikling forventes at finde sted i , afhængig af den økonomiske situation. TopoTarget har en global og eksklusiv licens til at udvikle Zemab fra Novartis Pharma, Schweiz. Kommercielt potentiale Behandlinger rettet mod den signal-pathway, der kaldes ErbB2 (også benævnt HER2 eller NEU), er primært rettet mod behandlingen af brystkræft men kan eventuelt også anvendes til andre kræftformer, som i høj grad udtrykker dette antigen. Således er Herceptin TM (Genentech/Roche) den mest relevante direkte konkurrent til Zemab, hvor forskellen ligger i, at der til Zemab er bundet et toksin. Det anslåede marked for Zemab kan således primært beregnes for stoffets brug inden for behandling af brystkræft. Omsætningen i 2007 for det konkurrerende produkt Herceptin, der markedsføres til metastatisk brystkræft, udgjorde USD 4,2 mia. 4. Det kan forventes, at udviklingen af Zemab til behandling af metastatisk brystkræft eventuelt vil kunne øge den generelle overlevelse for patienter i sygdommens fremskredne stadier. APO866; et first-in-class antikræftmiddel i klinisk fase II udvikling APO866 er en first-in-class kraftig og specifik hæmmer af nicotinamid phosphoribosyltransferase (NMPRT), som er et vigtigt enzym, der er involveret i syntesen af nicotinamid adenin dinucleotid (NAD). Dette produkt blev indlicenseret fra Astellas af Apoxis i oktober APO866 viser omfattende antineoplastisk aktivitet i prækliniske tumormodeller, herunder bryst-, prostata-, tyktarms-, lunge-, ovarie- og CTCL-tumorer. Den nye virkningsmekanisme ved APO866 medfører også et potentiale for kombinationsstudier med stoffer, som allerede anvendes i behandlingen af kræft, og APO866 er derfor i præklinisk udvikling i kombination med andre kemoterapeutiske stoffer og med strålebehandling. Astellas gennemførte i januar 2004 et fase I studie med APO866 indgivet ved kontinuerlig intravenøs infusion i 96 timer. Behandlingen blev tålt godt, og kontinuerlig infusion med 0,126 mg/m2/time i 96 timer i et 28-dages behandlingsforløb blev anbefalet til fase II. Blandt de tre kliniske fase II studier er rekrutteringen til studiet vedrørende kutan T-celle lymfekræft (CTCL) sket langsomt. Én ud af otte evaluérbare patienter har opnået en klar fordel (partiel remission), og studiet fortsætter i Hvis resultaterne er positive forventes stoffet at blive afprøvet i et større fase II/III studie vedrørende CTCL, når de finansielle forhold tillader det. I den anden fase II undersøgelse vedrørende modermærkekræft har ingen af de 21 evaluérbare patienter vist tumor-regression, og undersøgelsen er indstillet. I den tredje undersøgelse, et pilotstudie med patienter med B-celle kronisk lymfatisk leukæmi (B-CLL), viste fem ud af otte evaluérbare patienter en reduktion på 30-40% i antallet af leukæmiceller. 4 Årsrapport 2008, Roche Side 20 af 84