AtrieFlimren i Danmark. Dansk Atrieflimren Database. Dokumentalistrapport. Version 1.0

Transkript

1 AtrieFlimren i Danmark Dansk Atrieflimren Database Dokumentalistrapport Version 1.0 1

2 Indholdsfortegnelse Indholdsfortegnelse... 2 Forord... 3 Liste over styregruppen for atrieflimren i Danmark... 4 Indikatorer og standarder for atrieflimren... 5 Metodologi... 7 Rekommandationsklasser og evidensniveau... 8 Indikator 1: Ventetid til antikoagulerende behandling efter diagnosetidspunkt... 9 Indikator 2: Ekkokardiografi (dette omhandler ikke ekko i forhold til DC-konvertering) Indikator 3: Thyroideastimulerende hormon (TSH) måling Indikator 4: Blodfortyndende behandling a. Andelen af patienter med indikation for antikoagulerende behandling, der modtager dette b. Tid i terapeutisk niveau (TTR) ved VKA behandling Indikator 5: CHA 2DS 2-VASc Indikator 6: HAS-BLED Indikator 7: Incidensen af iskæmisk apopleksi blandt prævalente AFLI patienter Indikator 8: Incidensen af intrakraniel blødning blandt prævalente AFLI patienter Indikator 9: Større blødninger i forbindelse med AK-behandling Indikator 10: Patientundervisning Indikator 11: Akutte genindlæggelser pga. AFLI Indikator 12: Mortalitet af alle årsager Litteraturliste

3 Forord Atrieflimren er forbundet med øget risiko for slagtilfælde, hjertesvigt, demens, og død. Flere and danskere diagnosticeres årligt med atrieflimren og flere end danskere lever med sygdommen. Databasen Atrieflimren i Danmark, forkortet (AFDK) indsamler sundhedsfaglige data om patienter med atrieflimren fra alle sygehuse som behandler denne patientgruppe og almen praksis i Danmark. AFDK er forankret i Dansk Cardiologisk Selskab (DCS), og skal medvirke til at sikre en høj kvalitet i behandlingen og plejen samt ensrette indsatsen for patienter med atrieflimren. Baggrunden for at udvikle databasen var en erkendelse af, at der kunne være stor variation i kvaliteten af behandlingen af atrieflimren i Danmark. Med databasen vil man sikre, at de relevante patienter tilbydes behandling på korrekt indikation, samt øge efterlevelse af de kliniske retningslinjer (RADS og Dansk Cardiologisk Selskab). Med Sundhedsstyrelsens godkendelse af AFDK bliver det ved implementeringen af databasen lovpligtigt for alle sygehuse og lægepraksis at indrapportere. Databasen skal inkludere både sygehuse og lægepraksis, for at fremme koordinationen mellem sektorerne og sikre, at overgangen mellem sektorer kan ske uden kvalitetsbrist. Databasen opsamler data svarende til 12 indikatorer for patienter diagnosticeret med atrieflimren. Databasen skal overvåge og forbedre kvaliteten af behandling og pleje til alle patienter i Danmark med atrieflimren. Databasen indsamler data fra eksisterende registre for at lette registreringsbyrden i klinikken. Der indsamles ikke data vedrørende ablationsbehandling, da dette område dækkes af en allerede etableret behandlingsdatabase. Der redegøres ikke for anvendelse af hjerterytmestabiliserende behandling, da en sådan behandling ikke har dokumenteret prognosemodificerende effekt. Formandsskabet for AtrieFlimren i Danmark (AFDK) Ulla Dam-Schmidt, sygeplejerske med klinisk specialfunktion, SD, MKS, Bispebjerg-Frederiksberg Hospital Albert Marni Joensen, overlæge, ph.d., Aalborg Universitetshospital Lars Frost, overlæge, dr. med., Diagnostisk Center Silkeborg 3

4 Liste over styregruppen for atrieflimren i Danmark Formandskab: Overlæge, dr.med. Lars Frost, Regionshospitalet Silkeborg Overlæge, ph.d. Albert Marni Joensen, Aalborg Universitetshospital Sygeplejerske, MKS. Ulla Dam-Schmidt, Nordsjællands Hospital Øvrige styregruppemedlemmer: Overlæge, Axel Brandes, Odense Universitetshospital Overlæge, MKP Ulla Davidsen, Bispebjerg/Frederiksberg Hospital Sygeplejerske, ph.d-studerende Ina Qvist, Regionshospitalet Silkeborg Sygeplejerske Dorte Qvistgaard, Aarhus Universitetshospital Overlæge Britt Falskov, Roskilde Sygehus Lægefaglig Konsulent DAK-E, Winsløwsvej, Odense Praktiserende Læge, Palle Mark Christensen, Lægerne Otterup Dokumentalist: Læge, ph.d.-studerende Pia Dinesen, Aalborg Universitetshospital Klinisk Epidemiolog: Forskningsoverlæge, ph.d. Søren Paaske Johnsen, Kompetencecenter for Klinisk Epidemiologi og Biostatistik Nord, Olof Palmes Allé 43-45, Aarhus N Kompetencecenter for Klinisk Kvalitet og Sundhedsinformatik-Vest: Kvalitetskonsulent, cand.scient.san., ph.d.-studerende Anne Nakano 4

5 Indikatorer og standarder for atrieflimren Indikatorområde Indikator Type Standard Ventetid til antikoagulerende behandling 1. Andelen af nydiagnosticerede patienter med atrieflimren, der har ventetid på max. 30 dage fra diagnosticering til opstart i AK behandling (hvor AK behandling er indiceret). Proces 1: Mindst 95% Ekkokardiografi Thyreoideastimulerende hormon (TSH) måling Blodfortyndende behandling 2. Andelen af nydiagnosticerede patienter med atrieflimren, der har fået udført ekkokardiografi fra 6 måneder før, til 3 måneder efter 1. diagnosedato 3. Andelen af nydiagnosticerede patienter med atrieflimren, som får målt TSH fra 30 dage før, til 10 dage efter 1. diagnosedato (kan ikke opgøres før data kan trækkes fra Sundhedsdatastyrelsen (SDS)) 4a. Andelen af patienter med atrieflimren, med indikation for blodfortynding, der modtager behandling (ud af den population hvor det er indiceret). 4a1. Andelen af patienter med atrieflimren, med indikation for blodfortynding, der modtager behandling (ud af den population hvor det er indiceret) efter 1 år 4a2. Andelen af patienter med atrieflimren, med indikation for blodfortynding, der modtager behandling (ud af den population hvor det er indiceret) efter 2 år 4a3. Andelen af patienter med atrieflimren, med indikation for blodfortynding, der modtager behandling (ud af den population hvor det er indiceret) efter 5 år 4b. Andelen af patienter med atrieflimren, med tid i terapeutisk interval (TTR) >70 % under warfarinbehandling i almen praksis 4b1 Andelen af patienter med atrieflimren, med tid i terapeutisk interval (TTR) >70 % under warfarinbehandling i almen praksis efter 1 år 4b2 Andelen af patienter med atrieflimren, med tid i terapeutisk interval (TTR) >70 % under warfarinbehandling i almen praksis efter 2 år 4b3 Andelen af patienter med atrieflimren, med tid i terapeutisk interval (TTR) >70 % under warfarinbehandling i almen praksis efter 5 år Proces Mindst 65% Proces Mindst 95% Resultat Mindst 95% Resultat Mindst 95%

6 (kan ikke opgøres før data kan trækkes fra Sundhedsdatastyrelsen (SDS)) CHA 2DS 2-VASc 5. Andelen af patienter med atrieflimren som vurderes ved hjælp af CHA 2DS 2-VASc score samt scoren Proces eller Resultat Standard afventer HAS-BLED 6. Andelen af patienter med atrieflimren som vurderes ved hjælp af HAS-BLED score samt scoren Proces eller Resultat Standard afventer Incidens Iskæmisk Apopleksi 7. Incidens af apopleksi blandt prævalente patienter med atrieflimren Resultat Standard afventer 2017 Incidens Intrakraniel blødning 8. Incidens af intrakraniel blødning blandt prævalente patienter med atrieflimren Resultat Standard afventer 2017 Incidens alvorlig blødning 9. Incidens af alvorlig blødning (tillempede International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH) kriterier) blandt prævalente patienter med atrieflimren Resultat Standard afventer 2017 Patientuddannelse/undervisning 10. Andelen af patienter med atrieflimren som får et struktureret undervisningsprogram indenfor det 1. år efter at diagnosen er stillet Proces Standard afventer Genindlæggelse Mortalitet 11. Andelen af prævalente patienter med atrieflimren som genindlægges akut med atrieflimren indenfor 1 år efter diagnosen er stillet 12. Andelen af prævalente patienter med diagnosen atrieflimren som dør i opgørelsesperioden Resultat Standard afventer 2017 Resultat Standard afventer 2017

7 Metodologi Litteratursøgning Der er foretaget systematisk litteratursøgninger i MEDLINE og EMBASE med søgetermen atrial fibrillation i forbindelse med termer, der beskriver de enkelte indikatorer. Derudover er referencer identificeret ud fra internationale guidelines og de fremsøgte artikler. 7

8 Rekommandationsklasser og evidensniveau Tabel A: Klassifikation af anbefalinger Klasse af anbefaling Definition Anbefalet formulering Klasse I Klasse II Behandlingen/ proceduren er gavnlig, brugbar og har effekt Konflikt i evidens og/eller divergens i holdninger til brugbarheden af behandling/procedure Er anbefalet/indikeret Klasse IIa Klasse IIb Klasse III Evidens/eksperter peger på en formentlig gavnlig effekt Gavnlig effekt er mindre veldokumenteret Behandlingen/ proceduren ikke er effektiv/nyttig og bør ikke opstartes/udføres Skal overvejes Kan overvejes Kan ikke anbefales Tabel B: Niveau af evidens Niveau af evidens A Data fra multiple kliniske randomiserede studier eller metaanalyser Niveau af evidens B Data fra et enkelt klinisk randomiseret studie, eller store non-randomiserede studier Niveau af evidens C Enighed blandt eksperter, og/eller små studier, retrospektive studier, registre. Fra Dansk Hjertesvigtsdatabases Dokumentalistrapport Tabellen er oversat til dansk efter McMurray et al., ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure

9 Indikator 1: Ventetid til antikoagulerende behandling efter diagnosetidspunkt Grundet den forhøjede risiko for tromboemboliske events, der er beskrevet i detaljer nedenfor, skal patienter opstartes i antikoagulerende (AK) behandling snarest muligt efter diagnosticering. Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: Det er fra styregruppens side besluttet, at der maksimalt bør gå 30 dage fra diagnosticering til patienter med indikation herfor er opstartet i AKbehandling. Standarden: 95 %. Indikator 1: Andelen af nydiagnosticerede patienter med atrieflimren, der har ventetid på max. 30 dage efter diagnosticering til opstart i AK behandling (hvor AK behandling er indiceret) 9

10 Indikator 2: Ekkokardiografi (dette omhandler ikke ekko i forhold til DCkonvertering) Flere studier og guidelines anbefaler, at patienter med nydiagnosticeret AFLI undersøges med ekkokardiografi (1 4) for at afklare om arytmien skyldes underliggende strukturel hjertesygdom, der kan have behandlingsmæssig eller prognostisk betydning. Ekkokardiografi har så stor nøjagtighed, at den i nogle studier anbefales rutinemæssigt (3). Et mindre studie fra 1999 mener ikke nødvendigvis, at ekkokardiografi bør være rutine, da man ved ekkokardiografi af 63 patienter ikke oplevede at skulle ændre behandlingen (5). Det bemærkes dog, at dette studie er publiceret før indførelsen af risikoscore-skemaer, der inkluderer oplysninger om evt. hjerteinsufficiens. NICE guidelines fra 2014 (6) anbefaler ekkokardiografi til selekterede patienter, hvor det skønnes nødvendigt af hensyn til planlægningen af behandlingen på længere sigt, hvor der skal konverteres til sinusrytme (medicinsk eller DC-konvertering) og hvor risikoen for underliggende patologi er høj. Hvis man allerede ud fra den kliniske vurdering har fundet indikation for AK-behandling, behøves der ikke nødvendigvis at foretages ekkokardiografi blot for at risikostratificere patienterne yderligere. Hvor der klinisk er tvivl om, hvorvidt patienten skal have AK-behandling kan bestemmelse af venstre ventrikels funktion være nødvendigt, da dysfunktion af venstre ventrikel er associeret med en signifikant øget risiko for tromboembolier, slagtilfælde og mortalitet (1,3,7). Yderligere kan f.eks. bestemmelse af størrelsen af venstre atrium være af betydning for, om der vælges en rytmekontrollerende eller frekvensregulerende behandlingsstrategi. Der er ikke fundet studier der belyser, hvorvidt prognosen bedres ved ekkokardiografi. Men det er sandsynligt, at ved behandlingskrævende og tidligere uerkendt strukturel hjertesygdom, vil behandling medføre bedring for den enkelte patient. Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: Der bør foretages ekkokardiografi på alle nydiagnosticerede inden for 3 måneder fra diagnosetidspunktet, hvis ikke en sådan er udførte op til 6 måneder inden diagnosen. (Rekommandationsklasse IIa, evidensniveau B). Standarden: 65 %. Indikator 2: Andelen af nydiagnosticerede patienter med atrieflimren, der har fået udført ekkokardiografi fra 6 måneder før til 3 måneder efter 1. diagnosedato. 10

11 Indikator 3: Thyroideastimulerende hormon (TSH) måling AFLI findes ved % af hyperthyreoide (2) og hyperthyreose ses ved cirka 10 % af patienter med nyopdaget AFLI (8). TSH screening hos patienter med nyopdaget AFLI har en god prædiktiv værdi til identifikation af hyperthyreose som udløsende årsag (8). Flere studier har påvist en sammenhæng mellem subklinisk hyperthyreose og AFLI samt, at der ikke er signifikant forskellig risiko mellem klinisk og subklinisk hyperthyreose (9 13). Et andet studie (14) har vist, at hos personer over 60 år uden AFLI ved baseline og 10 års follow-up var den justerede relative risiko for udvikling af AFLI 3,1 (95 % CI 1,7-5,5; p<0,001) for TSH <0,1 mu/l sammenlignet med TSH måling inden for normalområdet (TSH = 0,4 mu/l - 4,0 mu/l). Ved TSH 0,1 0,4 mu/l var risikoen ikke forøget. Et prospektivt studie (15) undersøgte hazard ratio (HR) for sammenhængen mellem laveste og højeste kvartil af normal TSH måling, HR = 1,94 (95 % CI 1,13-3,34) og fandt en sammenhæng mellem TSH måling lavt i normalområdet og AFLI. Over 50 % af patienterne med AFLI på basis af hyperthyreose konverterer til sinusrytme, når de igen bliver euthyroide (8). På trods af manglende evidens anbefales det, at patienterne med AFLI og hyperthyreose samt yderligere risikofaktorer skal have AK-behandling (2,16). Når patienterne igen er euthyroide skal de følge vanlige retningslinjer for AK-behandling (2). Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: Alle nydiagnosticerede patienter bør have målt TSH inden for 10 dage fra diagnosetidspunktet, hvis ikke der foreligger en måling fra op til 30 dage inden diagnosen. (Rekommandationklasse I, evidensniveau A). Standarden: 95 %. Ikke muligt at måle på nuværende tidspunkt, da der mangler data fra Sundhedsdatastyrelsen. Indikator 3: Andelen af nydiagnosticerede patienter med atrieflimren, som får målt TSH fra 30 dage før til 10 dage efter 1. diagnosedato. 11

12 Indikator 4: Blodfortyndende behandling 4a. Andelen af patienter med indikation for antikoagulerende behandling, der modtager dette. Der er solid evidens for, at AK-behandling reducerer mortalitet og antallet af tromboemboliske events hos patienter med AFLI uafhængig af, om det er paroksystisk eller kronisk AFLI (17,18). I en undersøgelse af 254 AFLI patienter med og uden klaplidelse fandt forfatterne, at tromboembolier var 8 gange hyppigere hos patienter, der ikke modtog AK-behandling og risikoen var ikke kun tilstede ved samtidig klappatologi. Samtidig var antallet af blødninger i forbindelse med AKbehandling 2,11 pr. 100 patient-år, hvilket blev betragtet som acceptabelt (18). En metaanalyse fra 2003 har vist, at warfarin kan reducere antallet af tromboemboliske events (19). Risikoreduktionen var 51 % (95 % CI %) ved brug af warfarin sammenlignet med placebo eller ASA. Ligeledes reducerede warfarin risikoen for død af alle årsager til 0,69 (95 % CI 0,6 0,77). Risikoen for intrakraniel blødning var moderat højere hos dem der tog warfarin; justeret 1,97 (95 % CI 1,24 3,14), men man fandt ikke en større sandsynlighed for blødning fra andre lokalisationer. Dette stemmer overens med en nyere metaanalyse der fandt, at warfarin reducerede apopleksi risikoen med 60 % (20). Selv lavdosis warfarin med INR 1,2-1,5 er i starten af 1990 erne vist at kunne reducere antallet af tromboemboliske events i forhold til ingen behandling uden at øge risikoen for blødning hos patienter med og uden tidligere apopleksier (21). Studier har vist, at nye orale antikoagulerende præparater (NOAC) er på niveau med warfarin mht. sikkerhed og forebyggelse af tromboemboliske events (22 24). Antallet af iskæmiske apopleksier svarer til warfarin, men der ses færre intrakranielle blødninger ved brug af NOAC (25). Risikoen for gastrointestinale blødninger lader til at være forøget ved brug af NOAC ved analyse af poolede data for NOAC præparaterne. Der er en tendens til bedre effekt og færre komplikationer med NOAC hos patienter med dårligt reguleret VKA behandling (TTR < 65 %) (26). Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: Patienterne bør modtage AK-behandling som beskrevet i retningslinjer fra Dansk Cardiologisk Selskab ( Patienter i NOAC behandling bør få målt nyrefunktionen minimum en gang årligt ved normal nyrefunktion og minimum to gange årligt i henhold til EHRA (27). (Rekommandationsklasse I, evidensniveau A). Standarden: 95 % af patienterne hvor AK-behandling er indiceret efter 1, 2 og 5 år. Indikator 4a: Andelen af patienter med atrieflimren, med indikation for blodfortynding, der modtager behandling (ud af den population hvor det er indiceret) Indikator 4a1: Andelen af patienter med atrieflimren, med indikation for blodfortynding, der modtager behandling (ud af den population hvor det er indiceret), efter 1 år. 12

13 Indikator 4a2: Andelen af patienter med atrieflimren, med indikation for blodfortynding, der modtager behandling (ud af den population hvor det er indiceret), efter 2 år. Indikator 4a3: Andelen af patienter med atrieflimren, med indikation for blodfortynding, der modtager behandling (ud af den population hvor det er indiceret), efter 5 år. 4b. Tid i terapeutisk niveau (TTR) ved VKA behandling For patienter med AFLI i behandling med VKA anbefales det, at det terapeutiske interval er INR mellem 2,0 og 3,0. TTR, defineret som tiden hvor patientens INR er i niveau, bør beregnes vha. den validerede Rosendaal metode (28). TTR er en stærk prædiktor for apopleksi risikoen, da TTR > 70 % giver en risikoreduktion i antallet af apopleksier på 79 % og lavere mortalitet sammenlignet med TTR < 30 % (29). Morgan et al. (30) fandt, at warfarin behandlede med TTR > 40 % ved CHADS2 2 havde en lavere dødelighed, mens TTR skal over 70 % for at give en reduktion i antallet af slagtilfælde. Ved at inddele patienterne i tre grupper med hhv. TTR > 75 %, TTR % og TTR < 60 % fandt White et al. (31), at den dårligst regulerede gruppe havde en signifikant øget mortalitet og blødningsrisiko i forhold til de to øvrige grupper. Den mest velregulerede gruppe havde signifikant færre myokardieinfakter, apopleksier og systemiske emboliske events end den dårligst regulerede (31). I en analyse blandt 526 centre i 15 lande fandt Connolly et al. (32), at den samlede mediane TTR for hvert center skal ligge over 65 % for at warfarin har en bedre effekt på vaskulære endepunkter end en kombination af Clopidogrel og ASA (32). Det anbefales også i NICE guidelines, at TTR skal ligge over 65 % (6). Det er vist, at når TTR < 66 % er den relative risikoreduktion for blødning større ved brug af NOAC i forhold til warfarin (25). Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: At patienter med AFLI i VKA behandling har TTR > 70 % i henhold til gældende retningslinjer fra Dansk Cardiologisk Selskab ( (Rekommandationsklasse I, evidensniveau A). Standarden: 95 % af patienterne skal have TTR > 70 % over en periode på 3 måneder efter 1, 2 og 5 år. Ikke muligt at måle på nuværende tidspunkt, da der mangler data fra Sundhedsdatastyrelsen. Indikator 4b: Andelen af patienter med atrieflimren, med tid i terapeutisk interval (TTR) >70 % under warfarin behandling i almen praksis. Indikator 4b1: Andelen af patienter med atrieflimren, med tid i terapeutisk interval (TTR) >70 % under warfarin behandling i almen praksis, efter 1 år. 13

14 Indikator 4b2: Andelen af patienter med atrieflimren, med tid i terapeutisk interval (TTR) >70 % under warfarin behandling i almen praksis, efter 2 år. Indikator 4b3: Andelen af patienter med atrieflimren, med tid i terapeutisk interval (TTR) >70 % under warfarin behandling i almen praksis, efter 5 år. 14

15 Indikator 5: CHA2DS2-VASc Nedenstående er modificeret fra Risiko faktorer CHA2DS2-VASc score C Congestive heart failure/lv dysfunction 1 (Hjertesvigt/nedsat ve. ventrikelfunktion) 1 H Hypertension 2 1 A Alder 75 år 2 D Diabetes mellitus 1 S V Stroke/TIA/systemic embolism (Apopleksi/TCI/perifer emboli) Vascular disease (Myokardieinfarkt, perifer arteriel sygdom) 2 1 A Alder år 1 Sc Sex category (female) (kvindeligt køn) 3 1 Maximum score 9 Score Tromboemboli rate (%/år) ,3 2 2,2 1 Hjerteinsufficiens: Moderat til svær nedsat EF eller, at dekompenseret hjerteinsufficiens for nyligt har medført hospitalisering uanset EF. 2 Hypertension: Hvileblodtryk >140 mmhg systolisk og/eller >90 mmhg diastolisk ved mindst 2 målinger eller behandling med antihypertensiva. 3 Kvindelig køn: Medfører et point fraset, hvis kvindeligt køn er eneste risikofaktor. CHADS2 (hjertesvigt, hypertension, alder > 75 år, diabetes, tidligere apopleksi/tci) scoresystemet er hyppigt anvendt til at estimere risikoen for apopleksi hos patienter med AFLI. Et engelsk studie 15

16 (33) har hos patienter med kronisk AFLI fundet, at en CHADS2 score på 0 giver en risiko på 0,83 pr. 100 person-år, mens en score på 6 giver en risiko på 13,4 pr. 100 person-år. CHA2DS2-VASc er en videreudvikling af CHADS2 scoresystemet og inkluderer yderligere risikofaktorer (34). Risikoen for iskæmisk apopleksi stiger med stigende CHADS2 score (35). I et stort europæisk multicenter studie omkring validering af de forskellige metoder til tromboembolisk event risikostratificering fandt man, at CHADS2 scoresystemet kategoriserede en stor del af patienterne som værende i intermediær risiko med deraf følgende tvivlsspørgsmål om, hvorvidt de skulle have ASA eller regelret AK-behandling (34). Et stort svensk studie (36) har vist, at stigende alder, tidligere apopleksi/tci, diabetes mellitus, hypertension, kvindekøn, nyreinsufficiens, tidl. myokardieinfakt og perifer arteriel sygdom øger risikoen for iskæmisk apopleksi og/eller systemiske embolier signifikant hos patienter med AFLI. I et systematisk review genfandtes tidligere apopleksi/tci, hypertension, diabetes mellitus og alder som værende signifikante risikofaktorer for iskæmisk apopleksi, mens kvindekøn og hjerteinsufficiens blev betragtet som mindre sikre risikofaktorer (37). Tidligere apopleksi/tci øger risikoen for ny apopleksi med 2,5 gange (95 % CI 1,8 3,5) og derfor bør AK-behandling overvejes meget nøje til denne gruppe patienter. I et systematisk review fandt Agerwal et al., at nedsat systolisk funktion af venstre ventrikel bestemt ved ekkokardiografi øger risikoen for apopleksi med 1,7 2,6 gange (38), mens dette studie ikke fandt en øget risiko for apopleksi ved klinisk hjerteinsufficiens. Et andet studie kunne dog ikke vise en øget risiko ved hverken nedsat systolisk dysfunktion af venstre ventrikel eller hjerteinsufficiens symptomer bestemt ved NYHA-klassifikation (39). Kvindekøn medfører ifølge en metaanalyse 1,31 gange større risiko for apopleksi (40). Den største risiko ses ved kvinder > 75 år, hvilket er i tråd med en dansk undersøgelse, der har vist at kvindekøn kun er en risikofaktor ved alder over 75 år (41). Framingham studiet (42) har undersøgt sammenhængen mellem apopleksi og AFLI samt apopleksi, AFLI og yderlige kardielle risikofaktorer (hypertension, aterosklerose i koronarkarrene, hjertesvigt). Risikoen for at have AFLI og ovenstående risikofaktorer er stigende med alderen, men kun AFLI havde signifikant betydning for apopleksirisikoen efter justering for de øvrige faktorer hos patienter i alderen år. For de øvrige risikofaktorer var der en signifikant tendens til, at deres betydning for apopleksirisikoen dalede med stigende alder. Kombinationen af AFLI og aterosklerose i koronarkarrene gav for hhv. mænd og kvinder to og fem gange øget apopleksi risiko. For kvinder var der en statistisk signifikant fordobling i risikoen ved AFLI og samtidig hjertesvigt. Patienter med apopleksi og AFLI er efter multivariat analyse hyppigere kvinder, over 80 år og med aterosklerose i koronarkarrene eller perifert (43). 16

17 Med CHA2DS2-VASc kategoriseres langt færre som havende intermediær risiko og de der kategoriseres som lav risiko, har en sand lav risiko for tromboemboliske events, da ingen af studiepatienterne i denne gruppe blev ramt af tromboemboliske events inden for et års follow-up (34). Med stigende CHA2DS2-VASc stiger risikoen for tromboemboliske events signifikant. At CHA2DS2-VASc er bedre til at risikostratificere mht. tromboemboliske events end CHADS2 er også blevet vist af Friberg et al. (36). De viste samtidig, at lavrisiko patienter har en sand lav risiko. Et dansk studie (44) har vist, at kun ved CHA2DS2-VASc = 0 dvs. med sand lav risikoen for tromboemboliske events var risikoen ved warfarin behandling større end fordelene. Et dansk studie har vist, at patienter med et års follow-up, som havde CHADS2 = 0 kan have en CHA2DS2-VASc mellem 0 og 3 samt deraf følgende risiko for apopleksi på mellem 0,84 til 3,2 per 100 person-år (45) mod 1,59 per 100 person-år ved CHADS2 = 0. Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: Alle patienter bør vurderes ud fra CHA2DS2-VASc. (Rekommandationsklasse I, evidensniveau B). Standarden: Afventes. Indikator 5: Andelen af patienter med atrieflimren, som vurderes ved hjælp af CHA2DS2-VASc score samt scoren. 17

18 Indikator 6: HAS-BLED Fra Risiko faktorer HAS-BLED score H Hypertension 1 1 A Abnormal nyre 2 eller lever 3 funktion (1 point hver) 1 eller 2 S Stroke (tidligere apopleksi) 1 B Blødning 4 1 L Labile INR (TTR < 60 %) 1 E Elderly (alder > 65 år) 1 D Drugs 5 eller alkohol 6 (1 point hver) 1 eller 2 Maximum score 9 Score Blødnings rate (%/år) 0-1 1,02 2 1,88 3 3,74 1 Hypertension: Ukontrolleret arteriel hypertension med systolisk BT >160 mmhg 2 Abnorm nyrefunktion: Kronisk dialyse, tilstand med nyretransplantation eller S-creatinin >200 µmol/l 3 Abnorm leverfunktion: Kronisk leversygdom eller forandringer af levertallene (bilirubinforhøjelse >2 gange øvre grænse af normalområdet, ALAT >3 gange øvre grænse af normalområdet) 4 Blødning: Anamnestisk større blødning (indlæggelseskrævende, Hgb-fald 1,24 mmol/l, transfusionskrævende, intrakraniel blødning) eller prædisposition i form af anæmi 5 Drugs: Trombocythæmmere eller NSAID 6 Alkohol: >8 genstande om ugen Et svensk studie undersøgte blødningsrisikoen ved AFLI patienter (36), der ikke var i AKbehandling. De fandt, at hos patienter som ikke var i AK-behandling, var risikoen for både større blødning og intrakraniel blødning relateret til alder (især over 75 år), tidligere større blødning (inkl. 18

19 intrakraniel blødning), hypertension samt tidligere apopleksi/tci, der alle er uafhængige risikofaktorer for blødning. Ligeledes var nyreinsufficiens, diabetes mellitus, hjerteinsufficiens, leversvigt, anæmi, koagulationsforstyrrelser, cancer og alkoholoverforbrug risikofaktorer for større blødning, men ikke intrakraniel blødning. Som tidligere nævnt har patienter med TTR < 60 % en højere risiko for blødning end velregulerede (31). HAS-BLED har vist sig at være en praktisk og nøjagtig måde til at estimere blødningsrisikoen hos patienter med AFLI (46). Jo flere risikofaktorer, des højere risiko for blødning (36). HAS-BLED er især god til at prædiktere blødningsrisikoen hos patienter, der kun modtager trombocythæmmere eller ingen AK-behandling (46). Hvis man havde anvendt både CHADS2 og HAS-BLED på Euro Heart Survey populationen bestående af patienter med AFLI; enten diagnosticeret ved baseline eller op til 1 år inden rekruttering, ville man have været tilbageholdende med AK-behandling ud fra en betragtning om at blødningsrisikoen oversteg gevinsten ved AK-behandling ved 12 % af patienterne som led af en større blødning inden for det første år. Men AK-behandling ville til gengæld være ordineret til 95 % af de patienter, som led af apopleksi inden for det første år efter rekruttering til studiet (46). Nøjagtigheden af HAS-BLED svarer til HEMORR2HAGES, som er en tidligere anvendt valideret score for blødning, men HAS-BLED er lettere håndterbare i den kliniske dagligdag (36,46 48). Samtidig har HAS-BLED en signifikant højere prædiktiv værdi for intrakraniel blødning (48). HAS-BLED har således en høj prædiktiv værdi for blødning, men det er også vist at antallet af cardiovaskulære events og mortalitet af alle årsager stiger med stigende HAS-BLED (49). Ikkejusteret blødningsrisiko var kun højere end risikoen for tromboembolier ved HAS-BLED > 3. Den kliniske gevinst af AK-behandling som monoterapi (uden ASA) er størst ved patienter med HAS-BLED > 3 og CHADS2 1/CHA2DS2-VASc 2, da den absolutte reduktion i antallet af apopleksier her er større end den forøgede risiko for intrakraniel blødning (44). Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: Alle patienter bør vurderes ud fra HAS-BLED, men en høj HAS-BLED score kontraindicerer ikke nødvendigvis AK-behandling, men kræver øget opmærksomhed. (Rekommandationsklasse I, evidensniveau B). Standarden: Afventes. Indikator 6: Andelen af patienter med atrieflimren, som vurderes ved hjælp af HAS-BLED score samt scoren. 19

20 Indikator 7: Incidensen af iskæmisk apopleksi blandt prævalente AFLI patienter Incidensen af apopleksier (iskæmiske og hæmoragiske) er 5-gange forøget ved AFLI og hver 5. apopleksi menes at skyldes AFLI. Samtidig er apopleksi associeret med AFLI ofte mere invaliderende end apopleksi af anden årsag (2,42,43). Risikoen for iskæmisk apopleksi er den samme ved paroksystisk AFLI som ved permanent og persisterende AFLI (50). Nogle iskæmiske apopleksier kan være umiddelbart asymptomatiske, men efterfølgende resulterer i kognitiv dysfunktion inkl. vaskulær demens (51). AFLI er en selvstændig prædiktor for mortaliteten efter en apopleksi ved 30-dage og et år, men ikke for recidivrisikoen ved et år (43). På trods af god AK-behandling med INR 2 3 er risikoen for apopleksi forsat 1,3 % pr. år hos patienter uden tidligere apopleksi, mens den ved tidligere apopleksi er 3 % pr. år (52 55). God AK-behandling med enten warfarin eller NOAC reducerer antallet af iskæmiske apopleksier betydeligt. En metaanalyse (20) har fundet, at warfarin reducerer apopleksirisikoen med 64 % (95 % CI 49 % - 74 %). NOAC reducerer antallet af iskæmiske apopleksier lige så effektivt som warfarin (26). Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: Det er vigtigt at følge udviklingen af incidensen af apopleksier blandt patienter med AFLI som et kvalitetsmål for AK-behandlingen. (Rekommandationsklasse I, evidensniveau A). Standarden: Fastlægges i Indikator 7: Incidens af apopleksi blandt prævalente patienter med atrieflimren. 20

21 Indikator 8: Incidensen af intrakraniel blødning blandt prævalente AFLI patienter Ved warfarin behandling er risikoen for intrakraniel blødning, med TTR varierende fra %, 0,61 % (95 % CI 0,48 0,73 %) pr. år i en samling af otte randomiserede, kontrollerede studier med i alt patient-års follow-up (35). I en metaanalyse fandt Gómes-Outes et al., at NOAC (dabigatran, rivaroxaban og apixaban) var associeret med en lavere risiko for intrakraniel blødning i forhold til warfarin behandling (RR = 0,46 (95 % CI 0,33 0,65)). Reduktionen i intrakraniel blødning ses primært i gruppen med tidligere apopleksi eller systemisk emboli (26). Nogle studier har vist, at NOAC kunne reducere det totale antal af apopleksier sammenlignet med warfarin, hvilket skyldtes en reduktion i antallet af hæmoragiske apopleksier (26,56). Det lader til, at fordelen ved NOAC er mindre i Europa i forhold til andre regioner; formentlig pga. en relativ høj kvalitet i warfarin behandlingen (26,57). Tidligere alvorlig blødning er en signifikant risikofaktor for yderligere blødninger (50). Ved INR under 2 er blødningsrisikoen ikke signifikant reduceret i forhold til INR 2-3 (58). Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: Det er vigtigt at følge udviklingen af incidensen af intrakraniel blødning blandt patienter med AFLI som et kvalitetsmål for AK-behandlingen (Rekommandationsklasse I, evidensniveau A). Standarden: Fastlægges i Indikator 8: Incidens af intrakraniel blødning blandt prævalente patienter med atrieflimren. 21

22 Indikator 9: Større blødninger i forbindelse med AK-behandling International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH) definition af større ikke-kirurgisk blødning (59) er baseret på objektive kriterier og omhandler blødninger, der forårsager enten død, er livstruende, giver kroniske sequelae eller er samfundsmæssigt omkostningstunge: 1. Fatal og/eller 2. Symptomatisk blødning i et kritisk organ som fx intrakranielt, intraspinalt, intramuskulært med kompartmentsyndrom og/eller 3. Blødning der medfører fald i hæmoglobin på 1,24 mmol/l eller kræver transfusion af to eller flere portioner SAG-M. Den mest alvorlige bivirkning til behandling med warfarin er blødning. I en metaanalyse med 16 randomiserede, kontrollede forsøg var median incidensen 2,1 pr. 100 patient-år (0,9 3,4 pr. 100 patient-år) for større blødninger (60). Incidensen i 31 observationelle studier (primært gastrointestinale (GI) blødninger) var 2,0 pr. 100 patient-år (0,2 7,6 pr. 100 patient-år). Gomes et al. (61) så på alle blødninger blandt patienter i AK-/warfarin behandling, der krævede hospitalsbesøg og fandt, at den overordnede blødningsrisiko var 3,8 % (95 % CI 3,8 3,9) pr. person-år, hvor risikoen var størst inden for de første 30 dage efter opstart af warfarin. Risikoen var størst ved CHADS2 på 4 eller derover. Af de patienter som søgte hospital grundet blødning i løbet af fem års follow-up, døde under indlæggelse eller inden for syv døgn efter udskrivelsen. Flest indlæggelser skyldtes GI blødninger, mens flest dødsfald skyldtes intrakraniel blødning. Ved patienter på 80 år var incidensen af større blødning 13,1 pr. 100 patient-år mod 4,7 for dem < 80 år (62). Blødningsrisikoen var størst ved CHADS2 3. Patienter med AFLI er ofte også i behandling med trombocythæmmere i tillæg til den antikoagulerende behandling med deraf stigende risiko for blødning. Hansen et al. (63) har undersøgt, hvor ofte blødning var årsag til indlæggelse eller død ved kombination af warfarin med hhv. ASA, clopidogrel samt både clopidogrel og ASA. Ved kombination af acetylsalicylsyre med warfarin er blødningsrisikoen næsten fordoblet i forhold til warfarin alene. Ved trippleterapi med tillæg af clopidogrel er risikoen tredoblet, hvilket også gælder kombinationen af clopidogrel og warfarin i forhold til warfarin i monoterapi (63). De senere år er NOAC, der har en anderledes blødningsprofil end VKA blevet tiltagende brugt. Fælles for dem alle er mindre eller samme blødningsrisiko som warfarin. Fælles for alle NOAC er vist, at de har haft signifikant færre intrakranielle blødninger i sammenlignet med warfarin, men rivaroxaban gav flere større GI blødninger (23,24,64). 22

23 Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: Det er vigtigt at følge udviklingen af incidensen af større blødninger blandt patienter med AFLI som et kvalitetsmål for AK-behandlingen (Rekommandationsklasse I, evidensniveau A). Standarden: Fastlægges i Indikator 9: Incidens af alvorlig blødning (tillempede International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH) kriterier) blandt prævalente patienter med atrieflimren 23

24 Indikator 10: Patientudannelse/Undervisning Der findes ikke meget evidensbaseret viden, der kan informere sundhedspersonalet om de bedste komponenter til patientundervisning omkring AFLI. Hovedvægten omkring evidensbaseret undervisning til AFLI patienter har fokuseret på AK-behandling (65). Lane et al. (65) har i et review sammenfattet litteraturen omkring patienternes viden om AFLI. Heriblandt, hvordan patienternes værdier og præferencer kan påvirke deres valg af behandling, de ideelle komponenter i patientuddannelse, virkningen af uddannelsesmæssige interventioner på patienternes viden og opfattelse af AFLI. Overordnet havde patienterne begrænset kendskab til AFLI og behandlingsmuligheder. Patienterne havde reelle bekymringer og spørgsmål om AFLI og behandlingsmuligheder. Individuelle pædagogiske interventioner om AFLI fører til øget patient viden om og forståelse af sygdommen, som er vigtige faktorer for at kunne træffe informerede valg og deltage aktivt i egen behandling herunder compliance til den medicinske behandling. McCabe et al. (66) har gennem kvalitative interviews med patienter med AFLI beskrevet, hvilke komponenter af undervisning patienterne har behov for (tabel 1). Hendriks el al. (67) har udført et randomiseret studie, der viste, at en struktureret, sygepleje-styret og guideline-baseret AFLI-pleje var signifikant bedre i forhold til standardbehandling, når der blev målt på antallet af hospitalsindlæggelse på grund af hjertesygdom eller død af hjertekarsygdom i en opfølgningsperiode på 22 måneder. En specialiseret sygeplejerske underviste patienterne i specifikke AFLI relaterede emner i 30 minutter med follow-up efter 3, 6 og 12 måneder. Den strukturerede, sygepleje-styrede AFLI-klinik kunne også vise resultater med lavere omkostninger og bedre livskvalitet (68,69). Dette formentlig på grund af den kombinerede effekt af patientuddannelse og bedre overholdelse af kliniske retningslinjer guidelines for AFLI fra the National Institute for Health and Care (NICE) anbefaler, baseret på det begrænsede evidensbaseret litteratur der findes til dato, en personlig pakke med omhu i forvaltningen af AFLI (70). Følgende komponenter i en plejepakke anbefales til patienter med AFLI: undervisning i symptomer på slagtilfælde og forebyggelse af slagtilfælde, baggrund for frekvens behandling, vurdering af symptomer ved rytmekontrol, hvem de skal kontakte for at få råd, hvis nødvendigt, psykologisk støtte samt omfattende uddannelse og information om 1) årsager, virkning og mulige komplikationer af AFLI; 2) pulsstyring og rytmekontrol; 3) AK-behandling; 4) praktiske råd om AK-behandling og 5) støttenetværk (såsom patientforeninger for patienter med kardiovaskulære sygdomme) (70). I litteraturstudiet "Patientens oplevelse af at leve med atrieflimren - en oversigtsartikel" (71) identificeres fem temaer, hvoraf et af disse temaer kaldes patienters manglende viden. Her vises, at ikke alle patienter kender symptomer på AFLI og kan forklare hvad AFLI er. De kender ikke til vigtigheden af at henvende sig på det rigtige tidspunkt i forhold til symptomdebut og kender ikke 24

25 til sammenhængen mellem AFLI og apopleksi. Nogle kender ikke til formålet med AK-behandling, navnet på præparatet og hvad der interagerer med den blodfortyndende behandling. Patienter har svært ved at tage viden til sig under indlæggelsen, de oplever at personalet giver modsatrettede informationer om hvordan de skal forholde sig ved anfald - hvilket giver frustration. Patienterne efterspørger ensrettet information fra personalet som de kan forholde sig til og stole på. Alternativt ser de sig nødsaget til at foretage individuelle valg, der ikke altid er hensigtsmæssige. Tabel 1: Uddannelse for patienter med atrieflimren Årsager til AFLI Konsekvenser Sygdommens ætiologi og patogenese Behandling Handlingsplan Psykosociale reaktioner på AFLI Fra McCabe (66) - Understreg at det kan være svært at finde en årsag - Tilskynde til modificerbare livsstilsændringer (alkohol, vægttab, blodtrykkontrol, fysisk aktivitet) - Anerkende at symptomer kan være skræmmende - Diskuter de potentielle konsekvenser (slagtilfælde, hjertesvigt etc.) - Fremhæv alvoren af disse konsekvenser - Understrege at behandlingen er individuel - Forklar de forskellige typer af AFLI - AFLI er generelt kronisk og progressiv - Tilbagefald af AFLI er ikke ualmindeligt - Overholdelse af behandling kan ikke altid forebygge tilbagefald - Behandling er afgørende - Behandling er individuel - Behandling varierer i forhold til AFLI type: med eller uden symptomer, tidslængden af AFLI ogsammenhæng med comorbiditet - Behandlingen er ikke altid succesfuld - Diskutere realistiske behandlingsmål - Sikre at patienten kender behandlingsmål - Diskutere de relevante foranstaltninger patienten skal tage, hvis de oplever bivirkninger af behandlingen - Tilskynde til selvmonitorering af symptomer eller pulsmåling - Identificering af udløsende faktorer, hvis muligt - Vurder patientens opfattelse af AFLI og dens behandling (herunder compliance) - Anerkend patientens bekymringer - Fremme realistiske forventninger til behandlingen - Overveje henvisning til psykolog for patienter, der udviser vedholdende negative følelser og betydende nedsat livskvalitet Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: Informationsmængden bør om muligt tilpasses den enkelte patient. Som minimum bør de informeres om, at det er en alvorlig tilstand med risiko 25

26 for alvorlige komplikationer samt virkninger og bivirkninger til medicinen. (Rekommandationsklasse IIb, evidensniveau B). Standarden: Afventes. Indikator 10: Andelen af patienter med atrieflimren som får et struktureret undervisningsprogram inden for det 1. år efter at diagnosen er stillet. 26

27 Indikator 11: Akutte genindlæggelser pga. AFLI Indlæggelser forringer patienternes livskvalitet og øger deres symptombyrde. Derfor er det væsentligt at begrænse antallet af disse (72). Samtidig er der formentlig tale om en vis grad af bias, da indlæggelse også er et mål for hvor syge patienterne er. Et retrospektivt, amerikansk kohortestudie fra 2009 undersøgte sammenhængen mellem førstegangs indlæggelse for nydiagnosticeret AFLI (n = 2.537) eller kronisk AFLI (n = 1.637) (i denne sammenhæng defineret som kontakt med sundhedsvæsnet for AFLI op til 1 år inden aktuelle indlæggelse) og tiden til eventuel genindlæggelse inden for det næste år (73). 12,5 % med kronisk AFLI og 10,1 % med nydiagnosticeret AFLI blev genindlagt; gennemsnitstiden til indlæggelse var hhv. 142,4 dage og 133,8 dage. For begge gruppers vedkommende skete langt de fleste genindlæggelser inden for de første seks måneder. Mønsteret for genindlæggelser var ens inden for de første 60 dage, herefter havde patienter med kronisk AFLI flere indlæggelser. At de fleste indlæggelser sker inden for kort tid efter diagnosen, er i tråd med andre studier (74). Det er vist, at standardiseret behandling i fx AFLI-klinik eller ved specialuddannet sygeplejerske giver færre genindlæggelser og flere dage i live udenfor hospitalet (75,76). Dette står i kontrast til et studie, der har vist, at antallet af førstegangsindlæggelser inden for 14 måneder efter diagnosticering i medicinsk skadestue kan mindskes, hvis der initialt gives en behandling, der følger rekommandationerne i guidelines. Dette dog uden effekt på antallet af genindlæggelser inden for de første 30 dage (77). Man sparede således indlæggelsen ved første kontakt i skadestuen, men det efterfølgende antal indlæggelser var uændret. Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: Ved god initial behandling er det muligt at reducere antallet af indlæggelser. (Rekommandationsklasse II, evidensniveau B). Standarden: Afventes i Indikator 11: Andelen af prævalente patienter med atrieflimren som genindlægges akut med atrieflimren inden for 1. år efter diagnosen er stillet. 27

28 Indikator 12: Mortalitet af alle årsager I 1998 publicerede Benjamin et al. (78) en artikel omkring dødeligheden ved AFLI i Framingham studiet med op til 40 års follow-up. De fandt, at dødeligheden for både mænd og kvinder med AFLI var signifikant forøget. Patienter med AFLI havde hyppigere kardiovaskulære risikofaktorer og forudgående sygdom som fx hypertension. Den risikojusterede OR var 1,5 (95 % CI 1,2 1,8) for mænd og 1,9 (95 % CI 1,5 2,2) for kvinder. Multivariat analyse pegede samtidig på, at dødeligheden skyldtes AFLI og ikke blot den hyppigere tilstedeværelse af øvrige risikofaktorer og kardiovaskulær sygdom. Efter eksklusion af personer som ved baseline havde hjertesygdom og/eller tidligere TCI/apopleksi var mortaliteten fortsat omkring fordoblet. Ovenstående støttes af Miyasaka et al. (79), der fandt en øget dødelighed i forhold til alders- og kønsmatchede kontroller. Et fransk studie (80) fandt fire gange øget kardiovaskulær dødelighed ved idiopatisk AFLI. To andre studier har dog vist, at patienter med idiopatisk AFLI ikke har overdødelighed; hverken af kardiovaskulære årsager eller øvrige årsager (81,82). En metaanalyse af to studier (83) har vist, at risikoen for pludselig hjertedød og død pga. sygdom i koronarkarrene var signifikant øget hos patienter med AFLI. Som beskrevet i afsnittet om blodfortyndende behandling, reducerer AK-behandling i form af enten warfarin eller NOAC dødeligheden (17 19,25). Dødeligheden kan derfor bruges som et mål for behandlingskvaliteten. Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: Mortalitetsraten hos de prævalente skal registreres. (Rekommandationsklasse II, evidensniveau A). Standarden: Afventes i Indikator 12: Andelen af prævalente patienter med diagnosen atrieflimren som dør i opgørelsesperioden. 28

29 Litteraturliste 1. Amidon TM, Chou TM, Kee LL, Foster E. Role of echocardiography in primary care medicine. Controversies in hypertension, atrial fibrillation, stroke, and endocarditis. West J Med [Internet] Mar [cited 2015 May 26];164(3): Available from: =abstract 2. Camm a J, Kirchhof P, Lip GYH, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010;31(19): Simpson E, Stevenson M, Scope a, Poku E, Minton J, Evans P. Echocardiography in newly diagnosed atrial fibrillation patients: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess [Internet]. 2013;17(36):1 263, v vi. Available from: 4. Vaziri SM, Larson MG, Benjamin EJ, Levy D. Echocardiographic predictors of nonrheumatic atrial fibrillation. The Framingham Heart Study. Circulation [Internet] Feb [cited 2015 May 26];89(2): Available from: 5. Cantley P, McKinstry B, Macaulay D, McMillan J, Irving JB. Atrial fibrillation in general practice: how useful is echocardiography in selection of suitable patients for anticoagulation? Br J Gen Pract [Internet] Mar [cited 2015 Jun 26];49(440): Available from: =abstract 6. Atrial Fibrillation: The Management of Atrial Fibrillation - PubMed - NCBI [Internet]. [cited 2015 Jun 25]. Available from: 7. Providência R, Trigo J, Paiva L, Barra S. The role of echocardiography in thromboembolic risk assessment of patients with nonvalvular atrial fibrillation. J Am Soc Echocardiogr [Internet]. 2013;26(8): Available from: 8. Buccelletti F, Carroccia A, Marsiliani D, Gilardi E, Silveri NG, Franceschi F. Utility of routine thyroidstimulating hormone determination in new-onset atrial fibrillation in the ED. Am J Emerg Med [Internet]. Elsevier Inc.; 2011;29(9): Available from: 9. Auer J, Scheibner P, Mische T, Langsteger W, Eber O, Eber B. Subclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial fibrillation. Am Heart J [Internet] Nov [cited 2015 May 22];142(5): Available from: Cappola AR, Fried LP, Arnold AM, Danese MD, Kuller LH, Burke GL, et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults. JAMA [Internet] Mar 1 [cited 2015 May 22];295(9): Available from: =abstract 11. Gammage MD, Parle J V, Holder RL, Roberts LM, Hobbs FDR, Wilson S, et al. Association between serum free thyroxine concentration and atrial fibrillation. Arch Intern Med [Internet] May 14 [cited 2015 May 22];167(9): Available from: Krahn AD, Klein GJ, Kerr CR, Boone J, Sheldon R, Green M, et al. How useful is thyroid function 29

30 testing in patients with recent-onset atrial fibrillation? The Canadian Registry of Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med [Internet] Oct 28 [cited 2015 May 22];156(19): Available from: Palmeiro C, Davila MI, Bhat M, Frishman WH, Weiss I a. Subclinical Hyperthyroidism and Cardiovascular Risk. Cardiol Rev [Internet]. 2013;21(6): Available from: Sawin CT, Geller A, Wolf PA, Belanger AJ, Baker E, Bacharach P, et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med [Internet] Nov 10 [cited 2015 May 19];331(19): Available from: Heeringa J, Hoogendoorn EH, van der Deure WM, Hofman A, Peeters RP, Hop WCJ, et al. Highnormal thyroid function and risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study. Arch Intern Med [Internet] Nov 10 [cited 2015 May 19];168(20): Available from: Petersen P, Hansen JM. Stroke in thyrotoxicosis with atrial fibrillation. Stroke [Internet] Jan [cited 2015 May 21];19(1):15 8. Available from: Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, Andersen ED, Andersen B. Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet [Internet] Jan 28 [cited 2015 Jun 2];1(8631): Available from: Roy D, Marchand E, Gagné P, Chabot M, Cartier R. Usefulness of anticoagulant therapy in the prevention of embolic complications of atrial fibrillation. Am Heart J [Internet] Nov [cited 2015 Jun 2];112(5): Available from: Go AS, Hylek EM, Chang Y, Phillips KA, Henault LE, Capra AM, et al. Anticoagulation therapy for stroke prevention in atrial fibrillation: how well do randomized trials translate into clinical practice? JAMA [Internet] Nov 26 [cited 2015 May 24];290(20): Available from: Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med [Internet] Jun 19 [cited 2015 May 30];146(12): Available from: Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, Carliner NH, Colling CL, Gornick CC, et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med [Internet] Nov 12 [cited 2015 Jun 2];327(20): Available from: Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med [Internet] Sep 17 [cited 2015 Feb 17];361(12): Available from: Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med [Internet] Sep 8 [cited 2015 Jan 29];365(10): Available from: Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ V, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus 30

31 warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med [Internet] Sep 15 [cited 2015 Feb 23];365(11): Available from: Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet [Internet] Mar 15 [cited 2014 Jul 10];383(9921): Available from: Gómez-Outes A, Terleira-Fernández AI, Calvo-Rojas G, Suárez-Gea ML, Vargas-Castrillón E. Dabigatran, Rivaroxaban, or Apixaban versus Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis of Subgroups. Thrombosis [Internet]. 2013;2013: Available from: =abstract 27. John Camm a., Lip GYH, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J. 2012;33(21): Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, Briët E. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost [Internet] Mar 1 [cited 2015 Apr 8];69(3): Available from: Gallagher AM, Setakis E, Plumb JM, Clemens A, van Staa T-P. Risks of stroke and mortality associated with suboptimal anticoagulation in atrial fibrillation patients. Thromb Haemost [Internet] Nov [cited 2015 May 3];106(5): Available from: Morgan CL, McEwan P, Tukiendorf A, Robinson PA, Clemens A, Plumb JM. Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation: observing outcomes associated with varying levels of INR control. Thromb Res [Internet] May [cited 2015 May 26];124(1): Available from: White HD, Gruber M, Feyzi J, Kaatz S, Tse H-F, Husted S, et al. Comparison of outcomes among patients randomized to warfarin therapy according to anticoagulant control: results from SPORTIF III and V. Arch Intern Med [Internet] Feb 12 [cited 2015 Apr 20];167(3): Available from: Connolly SJ, Pogue J, Eikelboom J, Flaker G, Commerford P, Franzosi MG, et al. Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range. Circulation [Internet] Nov 11 [cited 2015 May 26];118(20): Available from: Rietbrock S, Heeley E, Plumb J, van Staa T. Chronic atrial fibrillation: Incidence, prevalence, and prediction of stroke using the Congestive heart failure, Hypertension, Age >75, Diabetes mellitus, and prior Stroke or transient ischemic attack (CHADS2) risk stratification scheme. Am Heart J [Internet] Jul [cited 2015 Jul 17];156(1): Available from: Lip GYH, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJGM. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest [Internet] Feb [cited 2014 Jul 10];137(2): Available from: Agarwal S, Hachamovitch R, Menon V. Current Trial-Associated Outcomes With Warfarin in Prevention of Stroke in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation: A Meta-analysis. Arch Intern 31

32 Med. 2012;172(8): Friberg L, Rosenqvist M, Lip GYH. Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke and bleeding in patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation cohort study. Eur Heart J [Internet] Jun [cited 2015 Jun 1];33(12): Available from: Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Neurology [Internet] Aug 7 [cited 2015 Jun 3];69(6): Available from: Agarwal M, Apostolakis S, Lane DA, Lip GYH. The impact of heart failure and left ventricular dysfunction in predicting stroke, thromboembolism, and mortality in atrial fibrillation patients: a systematic review. Clin Ther [Internet] Sep 1 [cited 2015 Jun 26];36(9): Available from: Sandhu RK, Hohnloser SH, Pfeffer MA, Yuan F, Hart RG, Yusuf S, et al. Relationship between degree of left ventricular dysfunction, symptom status, and risk of embolic events in patients with atrial fibrillation and heart failure. Stroke [Internet] Mar [cited 2015 May 28];46(3): Available from: Wagstaff AJ, Overvad TF, Lip GYH, Lane DA. Is female sex a risk factor for stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation? A systematic review and meta-analysis. QJM [Internet] Dec [cited 2015 Jun 26];107(12): Available from: Mikkelsen AP, Lindhardsen J, Lip GYH, Gislason GH, Torp-Pedersen C, Olesen JB. Female sex as a risk factor for stroke in atrial fibrillation: a nationwide cohort study. J Thromb Haemost [Internet] Sep [cited 2015 Jun 26];10(9): Available from: Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke [Internet] Aug [cited 2015 Apr 3];22(8): Available from: Marini C, De Santis F, Sacco S, Russo T, Olivieri L, Totaro R, et al. Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome of ischemic stroke: results from a population-based study. Stroke [Internet] Jun 1 [cited 2015 May 27];36(6): Available from: Olesen JB, Lip GYH, Lindhardsen J, Lane DA, Ahlehoff O, Hansen ML, et al. Risks of thromboembolism and bleeding with thromboprophylaxis in patients with atrial fibrillation: A net clinical benefit analysis using a real world nationwide cohort study. Thromb Haemost [Internet] Oct [cited 2015 Jun 1];106(4): Available from: Olesen JB, Torp-Pedersen C, Hansen ML, Lip GYH. The value of the CHA2DS2-VASc score for refining stroke risk stratification in patients with atrial fibrillation with a CHADS2 score 0-1: a nationwide cohort study. Thromb Haemost [Internet] Jun [cited 2015 Jun 1];107(6): Available from: Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJGM, Lip GYH. A novel user-friendly score (HAS- BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest [Internet] Nov [cited 2014 Oct 17];138(5): Available from: 32

33 47. Lip GYH, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLED (Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile INR, Elderly, Drug. J Am Coll Cardiol [Internet] Jan 11 [cited 2015 Apr 20];57(2): Available from: Apostolakis S, Lane DA, Guo Y, Buller H, Lip GYH. Performance of the HEMORR(2)HAGES, ATRIA, and HAS-BLED bleeding risk-prediction scores in patients with atrial fibrillation undergoing anticoagulation: the AMADEUS (evaluating the use of SR34006 compared to warfarin or acenocoumarol in patients with atria. J Am Coll Cardiol [Internet] Aug 28 [cited 2015 Jun 1];60(9): Available from: Gallego P, Roldán V, Torregrosa JM, Gálvez J, Valdés M, Vicente V, et al. Relation of the HAS-BLED bleeding risk score to major bleeding, cardiovascular events, and mortality in anticoagulated patients with atrial fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol [Internet] Apr [cited 2015 May 5];5(2): Available from: Friberg L, Hammar N, Rosenqvist M. Stroke in paroxysmal atrial fibrillation: report from the Stockholm Cohort of Atrial Fibrillation. Eur Heart J [Internet] Apr [cited 2015 May 27];31(8): Available from: Knecht S, Oelschläger C, Duning T, Lohmann H, Albers J, Stehling C, et al. Atrial fibrillation in strokefree patients is associated with memory impairment and hippocampal atrophy. Eur Heart J [Internet] Sep [cited 2015 May 27];29(17): Available from: Albers GW. Stroke prevention in atrial fibrillation: pooled analysis of SPORTIF III and V trials. Am J Manag Care [Internet] Dec [cited 2015 Jun 29];10(14 Suppl):S462 9; discussion S Available from: Diener H-C. Stroke prevention using the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran in patients with non-valvular atrial fibrillation. Pooled analysis from the SPORTIF III and V studies. Cerebrovasc Dis [Internet] Jan [cited 2015 Jun 29];21(4): Available from: Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Lancet (London, England) [Internet] Nov 20 [cited 2015 Jun 29];342(8882): Available from: Akins PT, Feldman HA, Zoble RG, Newman D, Spitzer SG, Diener H-C, et al. Secondary stroke prevention with ximelagatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: pooled analysis of SPORTIF III and V clinical trials. Stroke [Internet] Mar [cited 2015 Jun 29];38(3): Available from: Capodanno D, Capranzano P, Giacchi G, Calvi V, Tamburino C. Novel oral anticoagulants versus warfarin in non-valvular atrial fibrillation: A meta-analysis of 50,578 patients. Int J Cardiol [Internet]. Elsevier Ireland Ltd; 2013;167(4): Available from: Meschia JF, Merrill P, Soliman EZ, Howard VJ, Barrett KM, Zakai NA, et al. Racial disparities in awareness and treatment of atrial fibrillation: the REasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS) study. Stroke [Internet] Apr [cited 2015 May 28];41(4): Available from: 33

34 =abstract 58. Fang MC, Chang Y, Hylek EM, Rosand J, Greenberg SM, Go AS, et al. Advanced age, anticoagulation intensity, and risk for intracranial hemorrhage among patients taking warfarin for atrial fibrillation. Ann Intern Med [Internet] Nov 16 [cited 2015 May 26];141(10): Available from: Schulman S, Kearon C. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost [Internet] Apr [cited 2015 May 29];3(4): Available from: Roskell NS, Samuel M, Noack H, Monz BU. Major bleeding in patients with atrial fibrillation receiving vitamin K antagonists: a systematic review of randomized and observational studies. Europace [Internet]. 2013;15(6): Available from: =abstract 61. Gomes T, Mamdani MM, Holbrook AM, Paterson JM, Hellings C, Juurlink DN. Rates of hemorrhage during warfarin therapy for atrial fibrillation. CMAJ [Internet] Feb 5 [cited 2015 May 14];185(2):E Available from: =abstract 62. Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, Henault LE, Regan S. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation [Internet] May 29 [cited 2015 May 28];115(21): Available from: Hansen ML, Sørensen R, Clausen MT, Fog-Petersen ML, Raunsø J, Gadsbøll N, et al. Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy with warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med [Internet] Sep 13 [cited 2015 May 28];170(16): Available from: Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, Ezekowitz M, Healey JS, Oldgren J, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: An analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) Trial. Circulation. 2011;123(21): Lane DA, Barker R V, Lip GYH. Best practice for atrial fibrillation patient education. Curr Pharm Des [Internet] Jan [cited 2015 Sep 28];21(5): Available from: McCabe P. What patients want and need to know about atrial fibrillation. J Multidiscip Healthc. 2011; Hendriks JML, de Wit R, Crijns HJGM, Vrijhoef HJM, Prins MH, Pisters R, et al. Nurse-led care vs. usual care for patients with atrial fibrillation: results of a randomized trial of integrated chronic care vs. routine clinical care in ambulatory patients with atrial fibrillation. Eur Heart J [Internet] Nov [cited 2015 Sep 28];33(21): Available from: Hendriks J, Tomini F, van Asselt T, Crijns H, Vrijhoef H. Cost-effectiveness of a specialized atrial fibrillation clinic vs. usual care in patients with atrial fibrillation. Europace [Internet] Aug 1 [cited 2015 Sep 28];15(8): Available from: 34

35 69. Hendriks JML, Vrijhoef HJM, Crijns HJGM, Brunner-La Rocca HP. The effect of a nurse-led integrated chronic care approach on quality of life in patients with atrial fibrillation. Europace [Internet] Apr 1 [cited 2015 Sep 28];16(4): Available from: Jones C, Pollit V, Fitzmaurice D, Cowan C. The management of atrial fibrillation: summary of updated NICE guidance. BMJ [Internet]. 2014;348(June):g3655. Available from: Palm Johansen P, Larsen K, Boehm L, Johansen SL. Patientens oplevelse af at leve med atrieflimren: en oversigtsartikel. [Patients perceptions of living with atrial fibrillation - a review paper] [Danish]. Klin Sygepleje [Clinical Nursing]. 2012;26(3): Reynolds MR, Morais E, Zimetbaum P. Impact of hospitalization on health-related quality of life in atrial fibrillation patients in Canada and the United States: results from an observational registry. Am Heart J [Internet] Oct [cited 2015 Jul 8];160(4): Available from: Kim MH, Lin J, Hussein M, Battleman D. Incidence and temporal pattern of hospital readmissions for patients with atrial fibrillation. Curr Med Res Opin [Internet] May [cited 2015 May 27];25(5): Available from: Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Seward JB, et al. Changing trends of hospital utilization in patients after their first episode of atrial fibrillation. Am J Cardiol [Internet] Sep 1 [cited 2015 May 27];102(5): Available from: =abstract 75. Stewart S, Ball J, Horowitz JD, Marwick TH, Mahadevan G, Wong C, et al. Standard versus atrial fibrillation-specific management strategy (SAFETY) to reduce recurrent admission and prolong survival: pragmatic, multicentre, randomised controlled trial. Lancet [Internet] Feb 28 [cited 2015 Apr 26];385(9970): Available from: Elmouchi D a., VanOosterhout S, Muthusamy P, Khan M, Puetz C, Davis AT, et al. Impact of an Emergency Department Initiated Clinical Protocol for the Evaluation and Treatment of Atrial Fibrillation. Crit Pathw Cardiol [Internet]. 2014;13(2):43 8. Available from: Zimetbaum P, Reynolds MR, Ho KK., Gaziano T, McDonald MJ, McClennen S, et al. Impact of a practice guideline for patients with atrial fibrillation on medical resource utilization and costs. Am J Cardiol. 2003;92(6): Benjamin EJ, Wolf PA, D Agostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation [Internet] Sep 8 [cited 2015 May 24];98(10): Available from: Miyasaka Y, Barnes ME, Bailey KR, Cha SS, Gersh BJ, Seward JB, et al. Mortality trends in patients diagnosed with first atrial fibrillation: a 21-year community-based study. J Am Coll Cardiol [Internet] Mar 6 [cited 2015 Jun 5];49(9): Available from: Jouven X, Desnos M, Guerot C, Ducimetiere P. Idiopathic atrial fibrillation as a risk factor for 35

36 mortality. The Paris Prospective Study I. Eur Heart J [Internet] Jun [cited 2015 Jun 5];20(12): Available from: Potpara T, Grujić M, Marinković J, Vujisić-Tešić B, Ostojić M, Polovina M. Mortality of patients with lone and idiopathic atrial fibrillation is similar to mortality in general population of Serbia. Vojnosanit Pregl. 2010;67(2): Jahangir A, Lee V, Friedman PA, Trusty JM, Hodge DO, Kopecky SL, et al. Long-term progression and outcomes with aging in patients with lone atrial fibrillation: a 30-year follow-up study. Circulation [Internet] Jun 19 [cited 2015 Jun 5];115(24): Available from: Chao T-F, Tsao H-M, Lin Y-J, Tsai C-F, Lin W-S, Chang S-L, et al. Clinical outcome of catheter ablation in patients with nonparoxysmal atrial fibrillation: results of 3-year follow-up. Circ Arrhythm Electrophysiol [Internet] Jun 1 [cited 2015 Jun 4];5(3): Available from: 36