SHARE & LEARN VED NUSRET ASANOVSKI OM AUDIT AF QC LABORATORIE 19. NOVEMBER 2014

Transkript

1 SHARE & LEARN OM AUDIT AF QC LABORATORIE 19. NOVEMBER 2014 VED NUSRET ASANOVSKI

2 AGENDA Krav til Audit Aftale Audit Agenda Indledende møde Kvalitetssystem Personale Lokaler og Udstyr Analyse Kontraktarbejde Reklamationer & Tilbagekaldelser Selvinspektion

3 Referencer EudraLex, The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4, EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Medicinal Products for Human and Veterinary Use (hereinafter EU GMP). Pharmaceutical Quality Control Labs (7/93) GUIDE TO INSPECTIONS OF PHARMACEUTICAL QUALITY CONTROL LABORATORIES Microbiological Pharmaceutical Quality Control Labs (7/93) GUIDE TO INSPECTIONS OF MICORBIOLOGICAL PHARMACEUTICAL QUALITY CONTROL LABORATORIES

4 Krav til Audit af QC laboratorier QC laboratorium bør GMP evalueres hvert 2. år Disse inspektioner kan omfatte: - Den specifikke metode, der skal anvendes til at teste et nyt produkt - En fuldstændig vurdering af laboratoriets overensstemmelse med GMP - En specifikt del af laboratorie operationer

5 Områder som kan inspiceres Afvigelser Ansvarsforhold Arkivering Audits Autorisationer Bemyndigelser Certifikater Change Control Dagbøger Dokumentation og dokumentationspraksis Dokumentstyring Evaluering af leverandører Faglige kompetencer Forskrifter Forsyninger Frigivelsesprocedurer Godkendelsesprocedurer Hygiejne Kalibrering Kontrakter Kvalificering og validering Kvalitetskontrol Kvalitetsstyringssystem Laboratorier, lokaler og udstyr Laboratoriejournaler Lagre Line clearance Logbøger Orden OOS håndtering Organisation Pladsforhold Proceskontrol Product Quality Review Produktions batchjournaler Produktionsfaciliteter; lokaler og udstyr Prøveudtagning og håndtering Reagenser og referencesubstanser Reklamationsbehandling Rengøring Risikostyring Råvarer Selvinspektioner SOP er Specifikationer Sporbarhed Stillingsbeskrivelser Tilbagekaldelser Træning og uddannelse Valideringsmasterplan Vedligeholdelse af udstyr

6 Planlægning og Gennemførelse af Audit Auditor skal aftale audittidspunkt med virksomheden Sørg for, at der foreligger skriftlig bekræftelse af dato, starttidspunkt og sluttidspunkt. Auditor skal sikre sig præcise oplysninger om adressen for auditerede virksomhed Undersøg hvilke relevante GMP-mæssige aktiviteter der foregår på denne adresse. (Specielt produktion, pakning, lager, kvalitetskontrol og kvalitetssikring, større virksomheder, har ofte aktiviteter på flere sites) Auditor skal sikre sig, at kvalitetschefen for auditerede virksomhed deltager i hele audit (Andet relevant personale skal som minimum kunne tilkaldes) For audit af udenlandske virksomheder, hvor audit ikke kan gennemføres på engelsk, må man arrangere tolkebistand

7 Faglige forberedelser af audits Undersøg, om virksomheden tidligere har været auditeret og hvornår. Læs tidligere auditrapporter og undersøg: Udestående afvigelser, observationer eller afgivet løfter. Følge op på disse under audit. Til virksomheder, man kun har begrænset forhåndskendskab til, kan det være hensigtsmæssigt at fremsende et audit questionnaire, så visse spørgsmål er afklaret på forhånd Udbed om - SMF - SOP index

8 Audit agenda Auditor skal udarbejde agenda og fremsende denne til virksomheden, der skal auditeres, mindst 1 uge inden audit skal finde sted. Agendaen kan med fordel være kortfattet og skal betragtes som et tidsskema, der angiver overordnede emner. Agendaen skal udformes sådan, at den tillader auditor passende fleksibilitet.

9 Audit agenda Følgende skal anføres i agendaen: Navn og adresse på den virksomhed, der auditeres. Navn på den virksomhed, der udfører audit. Dato for audit. Tidspunkt for indledende møde Formiddagens program i hovedoverskrifter, med tidspunkter for de enkelte emner Tidspunkt for frokost (Kan med fordel begrænses til ½ time på sitet) Eftermiddagens program i hovedoverskrifter, med tidspunkter for de enkelte emner. Tidspunkt for afsluttende møde.

10 Fruebjergvej 3 DK-2100 Copenhagen, Denmark Tel.: nasa@cgxp.eu Web: cgxp.eu Agenda for audit of on: Auditors: DAY 1: 9.00 Introduction of Participants and Company 9.15 Quality system Lunch 13:00 Quality system Personnel Summary of the day Audit End DAY 2: 9.00 Follow up from the day before 9.30 Plant tour (Premises, Equipment & Analysis in Chemical, Microbiological lab) Lunch Contract Manufacturing Complaints and Recalls // Stability testing Internal Audit Follow up 16:45 End Meeting 17:00 Audit End NB: Changes to the agenda may occur during the audit Best Regards Nusret Asanovski CEO, GMP Specialist, M.Sc.Pharm.

11 Indledende møde og audit En audit starter med et indledende møde, hvor der gives en introduktion af deltagerne. auditor redegør for grunden og forventninger for auditten. Auditor spørger om der er accept af den fremsendte agenda. auditor kan nævne den dokumentation, der ønskes præsenteret. fx specifikke batchjournaler, SOP er, stillingsbeskrivelser, træningsdokumentation, Periodiske Quality Review, auditplaner etc.

12 Audit og Checkliste Opgaven er at indsamle objektiv vidnesbyrd ud fra observationer baseret på checklisten eller ud fra andre iagttagelser. Auditor skal kontrollere, om praktiske forhold og håndteringer svarer til beskrivelser i SOP er, således at det kontrolleres om kvalitetsstyringssystemet svarer til virkeligheden. Ud fra agendaen har auditor udarbejdet en checkliste til eget brug under audit. Checklisten indeholder spørgsmål, som er relevante for den pågældende audit.

13 Checkliste ved audit laboratorier generelt EU: Eudralex vol 4. Part 1. II: Eudralex vol. 4 part 2 (Eksempel) 1 General Area of operation s Item Questions Guideline 1.1 General information Name of the establishment Physical address, phone, Who is the contact person Test activities QC laboratory status Activities Licensed by a competent national authority Regularly inspected by a competent national authority EU QC Management Name of the Head of QC and QP Is head of QC independent of production Who is QP Who release API EU 2.3 II 2.13 II Activities contracted out Contract testing Name/adress of the company Types of activities/ Written contract Licensed by a competent national authority Evaluation/reevaluation of the contract laboratory by the contract giver EU 7.1; 7.13; 7.15 II 16.12

14 Afsluttende auditmøde Som afrunding af audit gennemføres et afsluttende møde. Auditor opsummere de konkret fundne observationer, kritisk, væsentlig, eller anbefaling. Auditor giver sit generelle indtryk og en overordnet konklusion af den gennemførte audit. Auditor informerer om, hvornår auditrapporten forventes at blive fremsendt. Virksomheden skal besvare auditrapporten skriftligt indenfor en tidsfrist, der vil fremgå af rapporten.

15 Auditrapport Rapporten skal indeholde, men er ikke begrænset til følgende afsnit: Firmanavn og adresse på auditerede virksomhed. Dato for audit. Navne og stillingsbetegnelser for deltagerne fra virksomheden. Auditor anfører sit navn og stillingsbetegnelse. Alfabetisk liste over anvendte forkortelser i rapporten. I indledningen anføres, hvilke ydelser, den auditerede virksomhed leverer eller påtænkes at skulle levere.

16 Auditrapport Der gives en kortfattet beskrivelse af auditerede virksomhed, dens geografiske placering og dens størrelse. Virksomhedens aktiviteter beskrives kortfattet. Beskrivelse af gældende fremstillertilladelse og andre relevante autorisationer. Det anføres med præcise referencer, hvilke bekendtgørelser og GMP regler, audit er udført i henhold til. Observerede afvigelser nævnes i rapporten i den sammenhæng, som de er konstaterede. Det bør anføres, hvilken vægt der tillægger de enkelte observationer; kritisk, væsentlig, eller anbefaling. Alle afvigelser skal have reference til relevant bekendtgørelse eller GMP Guide.

17 Auditrapport Auditrapportens konklusion skal være i overensstemmelse med den mundtlige konklusion. Det anføres, om den auditerede virksomhed vurderes som egnet til at levere de ønskede ydelser. Den auditerede virksomhed skal give en skriftlig tilbagemelding på observationer og anbefalinger, og at korrigerende handlinger skal være ledsaget af en tidsplan for deres gennemførelse. Den auditerede virksomhed gives 30 dages frist for besvarelse af auditrapporter. Hvis der er fundet kritiske afvigelser kan hurtigere tilbagemelding være påkrævet. Udleverede kopier kan vedlægges som bilag til auditrapporten. Rapporten skal fremsendes til auditerede virksomhed senest 3 uger efter datoen for audits afholdelse.

18 Materialer Maskiner Mennesker Miljø Metoder Management

19 Quality Management Omfangets af laboratoriets ansvar Laboratoriet har et dokumenteret kvalitetssystem, Laboratoriet råder over det fornødne prøvetekniske udstyr og over lokaler af en tilstrækkelig god standard Prøvning skal udføres efter egnede og validerede metoder

20 Senior Management Involvement Overordnet ledelse af laboratoriet Styring af personalts roller og ansvarsområder Resurseplanlægning (Er der tilstrækkelig kompetente medarbejdere) Laborant certificering Kvalitetssikring og risikovurdering

21 Uddannelse (kemiker, laborant, laboratorie tekniker, ingen uddannelse) - Procenten for forskellige personalegrupper. Laborant certificering Efteruddannelser (apparater, analyser) Kurser (GMP, statistik, ledelse) Faglig kompetence og praktisk erfaring Forefindes en ajourført uddannelseslog/træningsjournal for hver medarbejderne Ansvarsfordeling defineret Er der en klar nedskrevet ansvarsfordeling Er der en stillingsbeskrivelse Personale

22 Personale Træning i analyser Gennemført tre gange med godkendt resultat Er personerne trænet i den gældende analyseinstruktion Er personerne trænet i de gældende almene laboratorie SOP er Gennemført tre gange med godkendt resultat og/eller trænet i den gældende laboratorie SOP er

23 Udstyr Apparaters kvalificeringsstatus URS: User Requirement Specification DQ (protokol og rapport) IQ (protokol og rapport) OQ (protokol og rapport) PQ (protokol og rapport)

24 Service status (Logbøger) System Suitability Log Apparaters brugsstatus Er apparaterne i brug/ikke i brug? (Apparatlog og QA liste over apparater) Er analytisk udstyr ID opmærkede, serviceret og kontrolleret? (SOP) Er apparaterne blevet serviceret (Vedligeholdt/kalibreret) efter reglerne i SOP Er serviceteknikeren uddannet? (Uddannelsesjournal) Sporbar kalibrering af udstyr Udstyr

25 Apparaters brugsstatus Hjælpeapparatur Er pipetterne kontrolleret, justeret, kalibreret og korrekt opmærkede med dato og ID? Er der benyttet de korrekte glasvare/utensilier til fortyndings rækker? Er logbøger ført ajour? Udstyr

26 Lokaler Laboratoriets tilstand Er der ryddeligt? (Ledninger, slanger, notesbøger, instruktioner, reagensglas, støv) Er der plads til at bevæge sig rundt? (frysebokse eller papkasser på gulvet) Er der tilstrækkeligt med lys? (Kan en normal tekst læses ved laboratoriebordet) Er ventilationen i orden? (Er den kontrolleret og serviceret?) Er installationerne i orden? (Vand, laboratorievand, elektricitet, varme) Er LAF bænke og stinkskabe ryddelige og rene? (Logbøger)

27 Materialer Reagenser Er de af den rigtige kvalitet? (analyse, teknisk, syntese) Er hjælpestofferne friske og opmærkede? Signeret samt dato for anbrud og udløb?

28 Metoder Metodeudvikling Metodeoverførelses procedure, hvordan er det foregået? Metodeoverførelses rapport? Analyse Validering Valideret efter USP, EP, JP, ICH guideline?

29 Metoder Analyse Instruktion Er kalibrering udført med de til opgaven korrekte kalibreringsvæsker? (For eksempel: ph, Osmometer og Viskositet, passer kalibreringsvæskens område til måleområdet?) Er der benyttet de korrekte kemikalier? Teknisk, analyse eller anden kvalitet Prøvetagning Er prøverne repræsentativt udtaget? Hvordan håndteres prøverne? Er der benyttet de korrekte prøvetagnings remedier? Er instruktionen fulgt?

30 Metoder Gennemgang af analyseresultater Analyseresultat OK (Hvordan afgives et sådanne resultat?) Analyseresultat OOS (Hvordan bliver et sådan resultat behandlet?)

31 Normale observationer under audit Til trods for forskellige typer af analyser, prøver og produkter dukker samme problemer op: - Forberedelse af prøver - At følge en standardforskrift - Dokumentation, - HPLC analyser Osv. Osv.

32 Normale afvigelser ved audit GC, HPLC, HPLC-MS, UV, IR: Kalibreringsparametre ikke helt i overensstemmelse med anerkendte standarder HPLC, GC: Kromatografiske integration parametre er uklart formuleret IR: Ingen klare godkendelseskriterier for passerer ID tests OOS: Undersøgelser ikke er tilstrækkeligt gennemført Afvigelser: Ikke behørigt dokumenterede Farmakopé metoder: Ikke efterprøvet

33 Væsentlige problemområder og kritiske mangler: Rapportering af data for prøver der ikke er analyseret Forfalskning af eksisterende data Selektiv brug af QC data Overskriver filer Top formindskelse, Top forstørrelse (Uvidenskabelig Integrationsmetode) Ikke rapporteret spikning af prøver for at opnå en kunstigt stigning i styrke Tidsrejse (skiftende tider og datoer)

34 Eksempler på hvad auditor kigge på for tegn på data manipulation Data, der er "for gode til at være sandt". Forskelle mellem elektroniske data og papir rådata. Datoer, som ikke passer sammen (datoer for kromatogrammer matcher ikke dem, der hævdes at være benyttet til analysen) Integration parametre, som ikke kan spores eller genfindes. (Laboratoriet bør være i stand til at påvise, at samme resultater kan opnås, når integration parametre genindtastes)

35 Eksempler på hvad auditor kigge på for tegn på data manipulation Elektronisk data, der ikke kan hentes eller er ødelagt. Integration parametre er forskellige for standarder og prøver i det samme analyseopsæt, eller mellem prøveinjektioner i samme analyseopsæt. Log dataopsamling ikke slået til Injektion sekvenser, der ikke er klart dokumenterede, eksempelvis ved at gentage analyser og plukke af de bedste resultater Elektroniske rådata, der ikke er entydig identificerbare og fraværet af klare retningslinjer for opbevaring og arkivering af analysedata.

36 Bedste praksis: kromatografi Dokumentation! Brug automatisk integration hvis det er muligt eller mest nøjagtig manuel integration. Opstil analysesekvenser, der er skitseret i analyseproceduren Benyt navngivning af filer der tillader hurtig genfinding og sporbarhed af elektroniske data. Slå dataopsamling for ændringslog til Beskriv klare entydige Integration parametre. Alle vejesedler er underskrevet og dateret og præparatfremstillingen er dokumenteret og bevaret.

37 Bedste praksis: IR Skriv klare og detaljerede standardprocedurer, der angiver: En detaljeret beskrivende metode for sammenligning af prøvens spekter med referencen (For eksempel en programalgoritme i kombination med en visuel undersøgelse og en peaktabel for sammenligning med reference standardens spektre). Klare godkendelseskriterier for de forventede bølgelængder. Klare godkendelseskriterier for mindstekravet til %-transmission i overensstemmelse med Pharmakopé krav. Operatør viden og uddannelse. Deaktivering af muligheden for baseline eller peak-bølgelængde modifikationer. Anvendelse af ændringslog data / 21CFR kompatible programmer.

38 Papir data versus elektroniske data: Bedste praksis: Andre vigtige faktorer Den bedste praksis er at print sekvens, alle spektre og alle integration parametre. Hvis ikke dette gøres, bør alle elektroniske data være let tilgængelige, identificerbare. De elektroniske data skal kunne konsulteres for at bekræfte, at integration har været udført efter analyse SOP. Komplet data revision skal udføres før batchfrigivelse (Standardforskrifter skal klart definere, hvordan korrekturlæser / QA skal gennemgå data fra analyser).