Type 1 og 2 diabetes / adipositas Patofysiologi Forebyggelse og behandling af insulin resistens. Aetiology of Diabetes by Age of Diagnosis Type 2 LADA (Latent autoimmune diabetes in adults) Type 1 MODY (Maturity onset diabetes in the young) MIDD (mitochondrial diabetes and deafness) 5 1 15 2 25 3 35 4 45 5 55 6 65 7 75 8 85 9 Age of diagnosis Genetics of diabetes mellitus Unknown type 2 diabetes genes (~ 7 %) Wolfram (< 1 %) MIDD genes (< 1 %) Insulin receptor (< 1 %) MODY genes (~ 4 %) Unknown LADA genes (~ 1 %) Unknown type 1 diabetes genes (~ 15 %) 1
Type 1 diabetes mellitus -celle funktion væk (ingen insulin produktion) Normal insulin følsomhed (NB!). Livsstil ændring uden betydning for patogenese eller patofysiologi. Type 2 Diabetes Nedsat insulin følsomhed og svigtende insulin produktion Faste Insulin (pmol/l) 16 14 12 1 8 6 4 2 4 7 1 13 16 19 Faste glukose (mm) Insulin sensitivitet - Insulin resistens - glucose clamp teknik. 12 Glucose Infusion Rate and glucose concentrations 6, GIR (mg/min/kg) 1 8 6 4 GIR, Before GIR, After Plasma glucose, Before Plasma glucose, After * 5, 4, 3, 2, Glucose conc. (mmol/l) 2 1, 51 15 225 3 354 45 555 6 657 75 885 Time (min) 9 951 15 11115 12, 2
Risiko faktorer Genetisk arv Erhvervet Fedme Inaktivitet Andre Acromegali Mb. Cushings Lipodystrophy Insulin resistens Relativ insulin mangel Nedsat glukose tolerance Øget ß-cell insulin produktion Kompensatorisk hyperinsulinemi Normal glukose tolerance ß-cell dysfunktion 1. Type 2 Diabetes 2. Defekt insulin sekretion 3. Øget hepatisk glukose produktion Risiko faktorer Genetisk arv Erhvervet Glucotoxicity Lipotoxicity Lipid nedsætter insulin sekretionsevnen 1st degree relatives: Intralipid to approximately double the plasma FFA concentration and then received a 2-h hyperglycemic (7 mm) clamp. Kashyap S. et al, Diabetes 52:2461-2474, 23. Leverens glukose produktion er øget hos T2DM. 5 11 17 (mm) DeFronzo RA, et al. Metabolism 38:387 395,1989 + Diabetes 37:667-687, 1988. 3
Insulin action. Much more than glucose uptake! Muscle: Increase Adipose glucose tissue: uptake Increased glucose GLUT4 uptake translocation & blood flow Increase glycogenliver: Inhibition of lipolysis synthesis Decreased glucose Increased output, protein due synthesis to: Hormone Sensitive Lipase inhibition+ proteolysis Decreased gluconeogenesis + increased glycogen synthesis Stimulation Increased of lipoprotein potassium lipase uptake (in Decreased capillaries formation Stimulation around of adipocytes) of ketone uptake bodies of ketone bodies Increased Hydrolyses lipid synthesis triglyceride that resides in e.g. Re-esterification VLDL and chylomicrons of FFA with glycerol to FFA phosphate and (from glycolysis or glycerol) Stimulation monoacylglycerol. of enzymes involved FFA is in then lipid taken synthesis up (Acetyl-CoA by the carboxylase + fatty acid adipocytes. synthase) Indirectly Increases by increased potassium Manolyl uptake CoA which inhibits Carnitine acyltransferase) Increased protein synthesis + proteolysis Obesity Trends* Among U.S. Adults BRFSS, 21 (*BMI 3, or ~ 3 lbs. overweight for 5 4 person) No Data <1% 1% 14% 15% 19% 2% 24% 25% 29% 3% 4
Visceral Fat Distribution Normal Type 2 Diabetes Forventet overlevelse ved overvægt eller fedme i voksenalderen - excl. effekt af rygning! Peeters, A. et al. Ann Intern Med. 23;138:24. 5
Link Between Obesity and Type 2 Diabetes: Nurses Health Study Age-Adjusted Relative Risk 12 1 8 6 4 2 <22 22-22.9 23-23.8 24-24.9 25-26.9 27-28.9 BMI (kg/m 2 ) Colditz GA, et al. Ann Intern Med. 1995;122:481-486. 29-3.9 31-32.9 33-34.9 >35 Diabetes and Gestational Diabetes Trends Among Adults in the U.S., BRFSS 21 No Data <4% 4%-6% 6%-8% 8%-1% >1% Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, et al. Prevalence of obesity, diabetes, and other obesity-related health risk factors, 21. JAMA 23 Jan 1;289(1). 6
Fordeling på socialgruppe 16 14 12 1 % 8 6 4 2 Overvægtige Fede Socialgruppe I Socialgruppe II Socialgruppe III Socialgruppe IV Socialgruppe V Socialgruppe VI Due P, Holstein BE. Skolebørnsundersøgelsen. 2. rev. udg. København: Københavns Universitet - Institut for Folkesundhedsvidenskab; 23. Fordeling etnisk baggrund 14 12 1 8 % 6 4 2 Danske Indvandrere fra rige lande Indvandrere fra fattige lande Overvægt Fedme Due og Rasmussen 27 Komplikationer som følge af svær overvægt hos børn i alderen 5-18 år Forhøjede triglycerider Forhøjet total kolesterol Høj LDL kolesterol Lav HDL-kolesterol Forhøjet blodtryk (Hypertension) Nedsat glukose tolerance Hyperinsulinæmi Type 2-diabetes Metabolisk syndrom (3+)* Metabolisk syndrom (4+)* (alder 1-17.9 år) Fedtlever (Hepatisk steatose) Skønnet prævalens blandt svært overvægtige børn 21,5 % 22,1 % 18,9 % 18,7 % 21,8 % 8,4 % 33,9 %,5 % 23,9 % 4,6 % 37,9 % *Metabolisk syndrom blev defineret ved tilstedeværelse af nogle af følgende symptomer: hypertension, central fedme, reduceret HDL kolesterol, forhøjede triglycerider, forhøjet blod glukose. Lobstein T, Jackson-Leach R. Estimated burden of paediatric obesity and co-morbidities in Europe. Part 2. Numbers of children with indicators of obesity-related disease. Int J Pediatr Obes 26;1:33-41. 7
Vi spiser bare mere af alting. Variationer i vægtøgning. Tvillinge studie: + 1 kcal per dag, 6dage/uge i 1 dage varians ( mellem tvillinge par) F varians ( mellem to tvillinger i samme par) Når F er 3, betyder det at variationen er tre gange større mellem parrene end inden for tvillinge parene. Visceralt fedt r (korrelationen) viser forholdet mellem tvilling A og B. Hvis r = 1. er responset identiske mellem de to tvillinger. Konklusion: Genetiske faktorer er afgørende for hvor meget vi tager på, ved et givet stimulus. Bouchard, C et al. NEJM 199; 322:1477. 8