-om motion på flaske og andre molekylær-fysiologiske aspekter af fysisk aktivitet og sundhed-

Transkript

1 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU INSTITUTE OF EXERCISE AND SORT SCIENCES I sundhedens ns tjeneste! -om motion på flaske og andre molekylær-fysiologiske aspekter af fysisk aktivitet og sundhed- rof., Jørgen F Wojtaszewski, ph.d. Forskningsgruppen for Molekylær Fysiologi, IFI, KU jwojtaszewski@ifi.ku.dk November 2009 IFI s 100 års Jubilæumsformidlingsrække MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Livsstilssygdomme -sygdomme som er forårsaget af vores livsstil -sygdomme som i stor udstrækning kan undgås ved den rette livsstil MEN -sygdomme som ikke nødvendigvis kan behandles ved at ændre livsstil I dag er 40-50% af alle sygdomme relateret til livsstilsfaktorer. WHO skønner at dette tal vil være 70% i

2 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Vi spiser hurtigere end vi løber! Fysisk inaktivitet Overvægt/fedme 17% Rygning Alkohol 4% 18% MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Har udviklingen overhalet vores gener 2

3 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Udvikling af svær overvægt * blandt voksne amerikanere BRFSS, 1985 No Data <10% 10% 14% (*BMI 30, eller ~15 kg overvægt for en 175 cm høj person) MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Udvikling af svær overvægt * blandt voksne amerikanere BRFSS, 1990 No Data <10% 10% 14% (*BMI 30, eller ~15 kg overvægt for en 175 cm høj person) 3

4 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Udvikling af svær overvægt * blandt voksne amerikanere BRFSS, 1995 No Data <10% 10% 14% 15% 19% (*BMI 30, eller ~15 kg overvægt for en 175 cm høj person) MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Udvikling af svær overvægt * blandt voksne amerikanere BRFSS, 2000 No Data <10% 10% 14% 15% 19% 20% (*BMI 30, eller ~15 kg overvægt for en 175 cm høj person) 4

5 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Udvikling af svær overvægt * blandt voksne amerikanere BRFSS, 2005 No Data <10% 10% 14% 15% 19% 20% 24% 25% 29% 30% (*BMI 30, eller ~15 kg overvægt for en 175 cm høj person) MOLECULAR HYSIOLOGY GROU 5

6 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Svær overvægt i Danmark MOLECULAR HYSIOLOGY GROU En ubalance Hvile-stofskifte Føde-indtagelse Indtægt Udgift Energiforbrug ved fysisk aktivitet Føde-optagelse 6

7 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Overvægt er en risikofaktor for Type 2 diabetes Multivariat justeret relativ risiko for type 2 diabetes hos mænd < BMI (kg/m2) Adapted from Chan JM et al. Diabetes Care 1994; 17: 961 7

8 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Forekomst af type 2 diabetes relation til BMI og Fitness- per 1000 person-years ears follow-up, n=8633) Rate (6 ye BMI>27 BMI<27 Low Moderate High Low <33 Moderate High > 48 Wei et al. Ann. Intern. Med. 130: 89-96, 1999 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Effekten af metformin behandling eller livsstils ændringer (gruppe med forhøjet faste glukose eller nedsat glukose tolerance) = 7% vægttab, 150 min hurtig gang/uge n=~3200, alder ~54 år; begge køn, USA, opfølgning 2.8 år i snit Nathan and coworkers NEJM:346, ,2002 8

9 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Type 2 Diabetes - typisk sygdomsudvikling følsomhed Resistens Type 2 Diabetes Beta-celle Dysfunktion resistens Normal IGT ± Fedme Diagnose af T2D rogression af T2D MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Type 2 Diabetes - typisk sygdomsudvikling følsomhed Resistens Type 2 Diabetes Kompensatorisk hyperinsulinæmi Beta-celle Dysfunktion Normal plasma insulin resistens Beta-celle svigt Normal IGT ± Fedme Diagnose af T2D rogression af T2D 9

10 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Type 2 Diabetes - typisk sygdomsudvikling følsomhed Resistens Type 2 Diabetes Kompensatorisk hyperinsulinæmi Beta-celle Dysfunktion Normal plasma insulin Euglykæmi resistens Beta-celle svigt Normal IGT ± Fedme Diagnose af T2D rogression of T2D MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Skeletmuskulaturen er vigtig for glukosestofskiftet Splanchnic area Adipose tissue Skeletal muscle Brain Rask T2DM R.A DeFronzo, Diabetes,

11 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Glukosetransport en model! Glucose Glut4 IR Contraction HK GSV Exocytosis lasma menbrane Glycogen synthesis Glycolysis 11

12 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU uafhængige effekter på glukoseoptagelsen! Genetisk evidens ) Soleus Muscle transport (µmol/ml/hr) 2DG Exercise * * * WT MIRKO WT MIRKO (J.Clin.Invest ) MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Glukosetransport en model! Glucose Glut4 IR Contraction HK GSV Exocytosis lasma menbrane Glycogen synthesis Glycolysis 12

13 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Træning øger insulin induceret glukoseoptagelsen i muskulaturen N= 8 (males), Age: 25/-1 yrs, BMI: 25/-1 kg/m 2 VO 2 peak: 49/-1ml/min/kg Glukoseoptagelse T UT min 2 days 2days diet diet 3 weeks One -legged knee -extensor training 15 hr post ex. 120 min hyperinsulinemic -euglycemic clamp (100µU/ml) (Diabetes 2007) -2d d min Biopsies Blood samples Flow measure MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Glucose 50% Glut4 lasma membrane GSV Exocytosis HK 200% 50% Rab GT Glucolysis Rab GD Glycogen synthesis IR I3 I2 I3K DK GβL Akt mtor akc GSK3 GSK3 50% GS GS Glycogen 13

14 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Fysisk træning og T2DM! Control T2DM Before After Before After N Age (yrs) 53 ± 2 53 ± 2 BMI 33 ± ± ± ± 1.0 VO2max (ml/min/kg) 28 ± 1 35 ± 2* 27 ± 1 30 ± 2* Basal GDR 85 ± 3 84 ± 1 86 ± 2 91 ± 3 Clamp GDR (mg/min/m2) 321 ± ± 39* * 207 ± ± 30** * stim. GDR s # # * Training regime 10 weeks, progressive cycle ergometer training last week : 3 sessions, 30 min, 70%VO2 Raske T2DM Før træning Efter træning (Diabetes sub. 2009) MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Nedsat Akt fosforylering i muskler hos T2DM patienter reverseres IKKE af træning. IR T308 pakt (Diabetes sub. 2009) I2 85 GβL I3K 110 mtor I3 DK Akt B I B I B I B I Before After Before After Control T2DM 14

15 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Nedsat fosforylering i muskler hos T2DM patienter reverseres af træning. Before Control T2DM After Control T2DM S751 p Total Rab GT Rab GD (Diabetes sub. 2009) * B I B I B I B I Before After Before After Control T2DM MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Nedsat HK II protein i muskler hos T2DM patienter reverseres partielt af træning. Glucose Glut4 Total HKII lasma membrane HK GSV * * B I B I B I B I Before After Before After Control T2DM (Diabetes sub. 2009) 15

16 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Glucose 20% Glut4 lasma membrane GSV Exocytosis HK 60% 20% Rab GT Glucolysis Rab GD Glycogen synthesis (Diabetes sub. 2009) IR Glycogen I3 I2 I3K DK GβL Akt mtor akc 25% GSK3 GSK3 GS GS Akut fysisk arbejde påvirker insulins virkning! Glycogen g per 100 g muscle 4 JB J.B. EH E.H Arbejdsben Hvileben Dag Høj intens interval arbejde til udmattelse Kulhydratrig diæt ~9-11 MJ/dag 16

17 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU -men den proksimale signalering er uændret Glut4 IR Rab GT GSV Rab GA GD (8a, 10, 14 ) Exocytosis GA I2 85 GβL I3K 110 mtor I3 DK Akt akc MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Leg glucose uptake Basal Rest Exer Rest Exer S751 Rest, basal Rab Exer.4hr, GT basal Rest, Ins Exer.4hr, Ins Rab GD (Diabetologia 2009) 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 ** Rest c ** Exercise 17

18 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU AMK - en mulig aktør Glut4 IR Contraction Rab GT GSV Docking/ Fusion Exocytosis Rab GA GD (8a, 10, 14 ) GA I2 85 GβL I3K 110 mtor I3 DK Akt akc AMK AICAR /ZM β α γ AM/Ca MOLECULAR HYSIOLOGY GROU - AMK; en central regulator Glukose-transport Muskel-kontraktioner Energimangel Endokrin Farmaka AMK β α γ Fedtsyre-oxidation Glycogen-metabolisme rotein-syntese insulin-sensitivitet Gene-transcription Mitochondria-biogenese α2 AMK α1 AMK Exercise Recovery 18

19 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU AMK er en regulator af Glut4 IR Contraction Rab GT GSV Docking/ Fusion Exocytosis Rab GA GD (8a, 10, 14 ) GA I3 I2 I3K DK GβL Akt mtor ring Fosforyler * # akc # AICAR /ZM β AMK α γ (Diabetes 2007) AM/Ca AMK α2kd WT KD Basal AICAR or Kontraktioner MOLECULAR HYSIOLOGY GROU AMK påvirker insulin s evne til at regulere Glut4 IR Contraction Rab GT GSV Docking/ Fusion Exocytosis Rab GA GD (8a, 10, 14 ) GA I3 I2 I3K DK GβL Akt mtor ring Fosforyler * # akc # AICAR /ZM β AMK α γ (AJ cell 2009) AM/Ca AMK α2kd WT Basal KD 19

20 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU AMK aktivering påvirker insulin s evne til at regulere glukoseoptagelsen Glut4 Contraction IR Rab GT Rab GD GSV Docking/ Fusion Exocytosis GA GA I3 I2 I3K DK GβL Akt mtor akc AMK AICAR /ZM β α γ AM/Ca (8a, 10, 14 ) Am J hysiol Endocrinol Metab 282: E18-E23, 2002 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU - AMK; en central regulator 20

21 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Genetisk evidens for en kobling mellem: AM aktiveret protein kinase (AMK) OG eroxisome proliferator activeret receptor gamma coactivator 1 alpha (GC1a) OG Mitokondria i biogenese 15 kda Joakim Fentz; Speciale forsvar Fredag 20. Nov., kda 2 Quadriceps Cyt C protein (AU) ** 0 WT Saline AICAR KO Lin et al. Nature 418: , 2002 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU Motion kan erstatte piller! Kan piller erstatte motion Richter, Kiens, Wojtaszewski Cell Met., 2008 Cell metabolisme

22 MOLECULAR HYSIOLOGY GROU -Molecular hysiology Group MOLECULAR HYSIOLOGY GROU 22