Tidlig diagnostik af lungecancer Er det muligt, og nytter det? Af Louise Mahncke, Peter Vedsted og Frede Olesen Biografi Louise Mahncke er læge, arbejder på et randomiseret projekt om tidlig udredning af lungekræft i almen praksis. Peter Vedsted er læge, professor ved Forskningsenheden for Almen Praksis, leder af Center for Forskning i Cancerdiagnostik i Praksis. Frede Olesen er praktiserende læge og professor samme sted som Peter Vedsted. Louise Mahnckes adresse Center for Forskning i Cancerdiagnostik i Praksis, Forskningsenheden for Almen Praksis i Aarhus, Institut for Folkesundhed, Aarhus Universitet, Bartholins Alle 2, 8000 Aarhus C. louise.mahncke@ alm.au.dk Diagnostik af sjældne alvorlige sygdomme i et lavprævalenområde, hvor mange har symptomer, men få den sjældne sygdom, stiller store krav til sundhedsvæsenets første led. Denne artikel illustrerer dette problem og diskuterer mulighederne for at forbedre prognosen for patienter med lungecancer. med ca. 4.000 nye tilfælde årligt. Incidensen er stigende for kvinder og let faldende for mænd. Få tilfælde diagnosticeres hos personer under 45 år (ca. 1% af alle nye tilfælde i 2009). Tobaksrygning er den vigtigste ætiologiske faktor, andre er asbest og luftforurening (1, 2). Patienternes sygdomsstadie ved diagnosen er en væsentlig prognostisk faktor. Såfremt diagnosen etableres i et lavere stadie, øges mulighederne for kurativ indsats og dermed overlevelse (3). Således er femårsoverlevelsen for stadie IA 50% og ved metastaser (stadium IV) helt nede på 2% (se Tabel 1). Tidligere diagnostik I Danmark har knap 70% spredning af sygdommen ved diagnosen stadie IIIB og IV (se Figur 1). Det kan skyldes, at patienterne kommer Boks 1 15% af personer med livslang rygning vil udvikle lungekræft, mens 10% af lungekræfttilfældene opstår hos ikkerygere, specielt kvinder. Lungecancer er associeret med faldende FEV1, idet selv mindre fald til f.eks. 90% af det forventede øger risikoen for at have lungecancer, igen især hos kvinder. 997
Tabel 1 / Overlevelse iht. TNM-stadier, 7. udgave, for danske lungecancerpatienter, ctnm er klinisk stadie, ptnm er patologisk, DLCR årsrapport 2008, s. 25, www.lungecancer.dk. Stadie n IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV ctnm 11.536 50% 43% 36% 25% 19% 7% 2% ptnm 15.952 73% 58% 46% 36% 24% 9% 13% sent, at man i almen praksis ikke erkender mistanken hurtigt nok, eller at man ikke har adgang til relevant, hurtig udredning. Et dansk ikkepubliceret studie af udredningsforløb fra 2010 viste, at for 66% af lungecancerpatienter foregik den primære udredning via almen praksis. En praktiserende læge skal i gennemsnit diagnosticere en ny lungecancerpatient om året. Det gør, at den personlige erfaring med positiv diagnostik af incidente tilfælde bliver lille på trods af, at mange undersøges for mulig cancer. Den praktiserende læge får således stor erfaring med, at symptomer, der kunne være cancer, typisk ikke er lungecancer, hvilket kan være uheldigt og reducere opmærksomheden, idet opgaven i almen praksis netop er at finde dem, der måske har cancer altså er opgaven, at filterfunktionen i forhold til»måske syg«er så sikker, at man optimerer prognosen for de få, der viser sig at have cancer. A priori-sandsynligheden for, at en patient har lungecancer i almen praksis, er meget lille, hvilket er en overordentlig stor udfordring i den almenmedicinske diagnostik. I undersøgelser fra Aarhus i 2005 er det vist, at mediantiden fra første gang en lungekræftpatient henvender sig til almen praksis, til diagnosen er stillet, er 33 dage (4), og fra start af udredning til behand- % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 IV IIb IIIa Ib IIa Ia O 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Diagnoseår IIIb Figur 1 / Fordelingen på udredningsstadie for patientforløb med primær lungecancer i Dansk Lunge Cancer Register. NIP rapport 2010. 998
Boks 2 Der er fortsat nogen usikkerhed om, i hvilket omfang ventetider i praksis skyldes egentlig (fejlagtig) delay, fordi mistanken ikke var opstået, eller om det er bevidst watchful waiting, og endelig om det skyldes ventetid på undersøgelser ordineret af praksis. Boks 3 / Der er begrundet mistanke om lungekræft. Når der på konventionel røntgenoptagelse (rtg.) af thorax (eller computertomografi, CT) ses malignitetssuspekt infiltrat. Når der er normal rtg. af thorax, men samtidig klare sygdomsrelaterede symptomer, såsom åndenød eller hæmoptyse, af mere end en uges varighed (7). lingsstart var den 69 dage, og 25% af patienterne ventede endda mere end 96 dage på at komme frem til behandling (5). Lungekræftpatienter var den gruppe kræftpatienter, der havde det længste tidsinterval i almen praksis (tiden fra start af udredning i praksis til henvisning). Det antyder, at lægerne hos denne patientgruppe dels afventer, hvad symptomerne udvikler sig til (såkaldt watchful waiting eller kvalificeret ekspektance), dels venter på diagnostiske undersøgelser (6). I april 2008 indførte man pakkeforløb for lungekræft for at nedsætte tiden fra begrundet kræftmistanke til diagnose og behandling, men disse pakker har primært haft fokus på ventetider, efter at der var opstået»begrundet«mistanke om cancer. Ønskerne om at etablere lettere adgang fra praksis til diagnostisk afklarende undersøgelser på sygehus og ønsket om diagnostiske centre for ukarakteristiske symptomer har derimod oftest fokus på tidsperioden før, der er»begrundet«mistanke om cancer, og det er måske især disse tiltag, som kan accelerere cancerdiagnostikken i praksis. Lungekræftpakke Lungekræftpakken anfører, at lægen bør overveje lungecancer hos personer over 40 år (især rygere eller tidligere rygere) med»nytilkomne«luftvejs- og almensymptomer af over fire ugers varighed samt ved ændring i kroniske luftvejssymptomer. Ved begrundet mistanke om lungekræft skal patienten henvises til pakkeforløb»obs. c. pulm.«lungecancerdiagnostik skulle i princippet være simpel, da der modsat diagnostik af mange andre cancere er en billig, enkel og for praksis relativt lettilgængelig diagnostisk test: rtg. af thorax. Alligevel forekommer det noget mere kompliceret, idet rtg. af thorax kan være falsk negativ, og det ser ud til, at kun halvdelen af patienter med alarmsymptomer henvises via kræftpakken. Den anden halvdel findes efter udredning for uspecifikke symptomer eller i forbindelse med indlæggelse af andre årsager. Der er derfor grund til at antage, at en række forhold omkring den diagnostiske fase kan optimeres, og at brug af begrebet»begrundet«mistanke til at starte en hurtig udredningspro- 999
Tabel 2 /DLCG s referenceprogram med angivelse af alarmsymptomer ( markeret med rødt er symptomer på fremskreden, ofte dissemineret sygdom), www.lungcancer.dk. Symptom (hyppighed i % af patienterne) Hoste (65%) Åndenød (50%) Abnorm spirometri (10%) Thoraxsmerter (40%) Almene symptomer (20-35%) Knoglesmerter Hæmoptyse (20%) Hæshed Stokes krave Symptomforklaring Atelektase, pleuraekssudat, lammelse af n. phrenicus Restriktiv funktionsnedsættelse, men ofte kombineret med obstruktion pga. tobak Pga. indvækst Træthed, vægttab og nedsat appetit Pga. knoglemetastaser Hyppigt hos ptt. med kronisk bronkitis, hæmoptyser > 1 uges varighed henvises til lungemedicinsk afdeling, på trods af normalt rtg. af thorax Over 3-4 uger, tumorindvækst i n. recurrens Pga. vena cava superior-syndrom Månedsskrift for almen praksis december 2011 1000 ces er et godt, men utilstrækkeligt middel til at sikre hurtig diagnostik af alle. Tabel 2 viser Dansk Lunge Cancer Gruppes anbefalinger for, hvad man skal betragte som alarmsymptomer. Disse retningslinjer er lavet af lungemedicinere og onkologer i samarbejde med praktiserende læger og baserer sig på, hvordan lungekræftpatienter præsenterer sig, når vi har stillet diagnosen. Det kan diskuteres, om disse symptomer er repræsentative for diagnostik af lungekræft i almen praksis, og det klinisk vigtige spørgsmål er at kende symptomernes prædiktive værdi. En undersøgelse (8) har vist, at knap 60% af alle kræftpatienter ved første præsentation kun udviser ét symptom, hvilket stiller høje krav til den praktiserende læges viden om enkeltsymptomer, og hvordan man skal agere på dem. Diagnostikken vanskeliggøres yderligere af, at symptomerne har lav positiv prædiktiv værdi (PPV): andelen af personer, der vil have cancer ved præsentation af et givet symptom, hvilket ses i Figur 2. Læg f.eks. mærke til, at hoste ses hos 2 /3 af lungekræftpatienter, men da hoste er et overordentligt hyppigt symptom i almen praksis, er PPV kun 0,4%! Samtidig ses hoste som et meget hyppigt symptom ved f.eks. KOL, hvorfor hoste nærmest kan sløre en underliggende cancer. Udfordringen i almen praksis er altså, at kræft er relativt sjældent forekommende (lavprævalensområde), og at nogle af de symptomer, der ses hos lungekræftpatienter, er så almindelige i praksis, at deres diagnostiske værdi er lav. Alarmsymptomer har lav positiv prædiktiv værdi Ved gennemgang af alarmsymptomerne ses nogle af de udfordringer, der er i almen praksis: Hoste: Har lav PPV og selv i kombination med andre symptomer bliver PPV aldrig over 2% (9). Dvs. at ud af 100 med hoste, som måske alle burde henvises, vil under to patienter have lungekræft. Hoste er det
Figur 2 / Øverste række giver den positive prædiktive værdi for et enkelt symptom, cellerne på diagonal relaterer til PPV, når symptomet præsenteres to gange. De andre celler viser PPV, når patienten præsenterer to symptomer. Tal markeret med fed er PPV med sikkerhedsinterval. Gul farve repræsenterer en PPV over 1%, orange er over 2%, og rød er for PPV over 5% (9). Cough Fatigue Dyspnoea Chest pain Loss of weight Abnormal spirometry Loss of appetite Thrombocytosis Haemoptysis 0,40 0,30 0,50 0,58 0,40 0,80 0,43 0,30 0,63 0,50 0,57 0,40 0,66 0,50 0,80 0,79 1,00 0,89 0,30 0,82 1,10 0,76 1,00 0,84 0,50 1,30 0,88 1,80 0,95 0,70 1,40 1,10 0,80 1,60 1,80 1,10 2,90 1,00 1,70 2,00 3,80 1,80 1,00 3,40 0,70 2,30 0,87 1,30 1,60 2,70 0,70 2,10 2,00 3,80 1,80 3,90 2,30 4,40 1,60 0,80 3,10 2,00 1,10 3,50 1,60 2,90 2,60 2,40 1,40 4,10 2,00 1,10 3,50 PPV as a single symptom Cough 1,80 4,00 3,30 Fatigue 2,00 2,30 4,90 Dyspnoea 2,00 1,40 5,00 Chest pain 6,10 1,50 9,20 Loss of weight 1,70 2,70 >10 Loss of appetite 3,60 >10 Thrombocytosis >10 Abnormal spirometry 17 Haemoptysis hyppigste symptom på lungekræft, men også den hyppigste kontaktårsag i praksis (10). Det er derfor en stor udfordring at være opmærksom på nytilkommen hoste eller ændringer i kronisk hoste. Hæmoptyse: Har lav sensitivitet for lungecancer med PPV på maks. 6% (11), bl.a. fordi symptomet ofte skyldes akut eller kronisk bronkitis. Når hæmoptyse ses kombineret med hoste, er risikoen for cancer endnu mindre. Alligevel er uforklaret hæmoptyse associeret med så høj risiko for cancer, at patienten skal henvise til udredning obs. lungecancer. Træthed: Et hollandsk studie (12) har fulgt en gruppe patienter, der konsulterede almen praksis med træthed. Ud af dem med træthed fik 3,7% i en fireårig followupperiode en kræftdiagnose, mens 3,4% af dem, 1001
der ikke klagede over træthed, også fik kræft. Når man tænker på, hvor mange patienter der ses med træthed i praksis, må man forlange mere viden om grundlaget for at henvise dem alle til udredning for lungekræft. Thoraxsmerter (herunder skuldersmerter): Meget hyppig kontaktårsag i almen praksis (10), hvor man oftest mistænker hjertesygdom eller muskuloskeletal sygdom. Når symptomerne skyldes lungekræft, er de ofte associeret med højt stadie og dårlig prognose. Skuldersmerte kan skyldes en Pancoasttumor, der trykker på nerverne i plexus brachialis. Det er dog sådan, at en praktiserende læge vil se færre end én Pancoasttumor i hele sit kliniske virke, mens vedkommende behandler bevægeapparatlidelser dagligt. Det er svært at vide hos hvem, man skal bestille en rtg. af thorax hos alle patienter med skuldersmerter, og vi skal have mere viden om værdien af denne udredning. Dyspnø: Et dansk studie (13) har vist, at én ud af 284 patienter henvist fra praksis med dyspnø havde lungecancer, mens 27% havde hjertesygdom, og 49% havde anden lungesygdom. Derfor må man konkludere, at dyspnø som isoleret symptom sjældent skyldes lungecancer. Hæshed: Er en meget hyppig klage fra benigne sygdomme. Af maligne årsager er larynxcancer noget hyppigere, og det vil derfor være mere relevant at henvise til ØNH-afdelingen med henblik på yderligere undersøgelser. Månedsskrift for almen praksis december 2011 Konventionel røntgenoptagelse af thorax Ved begrundet mistanke om lungecancer skal patienten henvises til lungekræftpakken. I mindre oplagte tilfælde, hvilket er typisk jf. ovenstående, vil de fleste dog bestille et konventionel rtg. af thorax. Her skal man ud over en evt. ventetid være opmærksom på vigtige forhold. Konventionel rtg. af thorax er godt til perifere tumorer over 2-3 cm. Desværre falder den diagnostiske sikkerhed kraftigt ved mindre og centrale tumorer, hvilket giver en samlet sensitivitet på ca. 75% (14). En rtg. af thorax vil altså kunne finde oplagte tumorer, men må antages at være uegnet til diagnostik af små tumorer, som omvendt er dem, der formentligt er kurable. Studier (4, 15) har vist, at op til 23% af de patienter, der siden fik lungecancerdiagnosen, initialt havde en»normal«rtg. af thorax. De positive rtg. var sjældent mere end 3-6 måneder gamle (14, 15). Det viser os tre ting og stiller et svagt belyst spørgsmål: Boks 4 Vi mangler viden om effekten af at supplere udredningen i almen praksis med mu- lighed for direkte henvisning til CT, men på grund af de mange falsk negative rtg. af thorax er man nogle steder er i stigende grad overgået til at bruge CT som det primære billeddiagnostiske led i de tilfælde, hvor lungecancer er en af de mulige diagnoser. 1002
Patient 1. Lungecancer? Patient 2. Rtg. suspekt infiltrat? Men så på CT... og ved bronkoskopi... Figur 3 / Også perifere infiltrater kan være svære at se på røntgen. Udlånt af overlæge Torben Riis Rasmussen, Aarhus Universitetshospital. 1) Rtg. af thorax kan anvendes til at påvise en tumor eller anden radiologisk verificerbar årsag til sygdomstegn, 2) man kan ikke udelukke cancer på en normal rtg. af thorax (i.a.), og muligheden for et falsk negativt resultat skal altid overvejes, 3) og der skal tages en ny rtg., hvis den seneste er over 3-6 måneder gammel. Det er samtidig relevant at spørge, om rtg. af thorax er obsolet, hvis målet er at finde tidlige symptomatiske tumorer. Computertomografi af thorax og øvre abdomen I dag udføres CT, efter man ved rtg. af thorax har fundet et malignitetssuspekt infiltrat, eller fordi man på trods af normal rtg. fortsat har klinisk mistanke om kræft (Figur 3). Man diagnosticerer selv ved lavdosisskanninger op til seks gange så mange stadie 1-tumorer sammenlignet med konventionel rtg. af thorax (16). CT har en høj sensitivitet og en rimelig specificitet (17), hvilket 1003
Boks 5 Omkring 15% af en voksen befolkning har oplevet alarmsymptomer i de seneste 12 måneder. Herunder har 6,5% hostet i mere end seks uger. betyder, at man finder flere patienter med lokaliseret og potentielt kurabel sygdom. Dog er CT dyrere, medfører højere stråledosis (14 msv mod 0,02 msv ved konventionelt rtg.) og resulterer oftere i uspecifikke fund, der fører til flere undersøgelser (falsk positive), der ultimativt kan vise sig at være unødvendige. Praksisorienteret diagnostik En bekymring ved pakkeforløbet er, om vi i dag blot udreder de mest oplagte lungecancertilfælde hurtigere. Disse tilfælde er muligvis også de mest fremskredne med en i forvejen dårlig prognose nemlig de tilfælde, som lægen alligevel ville identificere og henvise, mens de patienter, der henvender sig med mindre indlysende symptomer, kommer til at vente endnu længere. Det er et velkendt paradoks og betyder, at de, der har mest at vinde ved tidlig diagnostik, fortsat ikke profiterer af lungekræftpakkerne. Når man ser på andelen af alarmsymptomer, der skyldes dissemineret sygdom, kan det jo ikke undre, at international forskning tyder på, at de, der henvises via en hurtig rute (som Danmarks pakkeforløb), har højere stadie og derfor også højere mortalitet end dem, der udredes ad anden mere tilfældig vej (18). Månedsskrift for almen praksis december 2011 1004 Forbedringsmuligheder? Vi er derfor nødt til at spørge, om det er uundgåeligt, at lungekræft lades udiagnosticeret, indtil sygdommen bliver dissemineret, eller om det er muligt at identificere patienterne tidligere. Svaret er, at vi er nødt til at omtænke den måde, almenmedicinske speciallæger tilrådes at initiere udredningen, og vi må styrke den diagnostiske støtte, som det sekundære sundhedsvæsen og billeddiagnostiske afdelinger giver almen praksis, for at sikre, at alle patienter udredes så tidligt som muligt. Alle personer over 40 år i Danmark har 0,15% risiko for at have lungecancer. Når patienten møder i praksis med hæmoptyse, er risikoen øget til knap 6%, og på en lungemedicinsk afdeling er risikoen 20-30% for, at patienten får diagnosen efter henvisning via lungekræftpakken. Det viser os, at alene det, at en patient henvender sig i almen praksis, øger risikoen for at få lungekræftdiagnosen med en meget høj faktor. Vi ved også, at hyppigheden af alarmsymptomer i befolkningen er høj (19). Patienten, der oplever et (alarm)symptom, foretager en vurdering af dette, og resultatet afgør, hvorvidt patienten henvender sig hos lægen med symptomet. Hvis patienten vælger at gå til læge, er den første af en serie diagnostiske filtre passeret, som øger risikoen for positivt fund, og der er således god grund til at være opmærksom på, hvad patienten har gjort sig af tanker forud for konsultationen.
Når hver femte eller flere af patienterne, som er henvist til lungekræftpakken på en lungemedicinsk afdeling, har lungekræft, må man overveje, om henvisningerne sker på en gruppe patienter med meget tydelige symptomer. Henvises der med andre ord på for restriktive indikationer? En hitrate på 20% er meget i forhold til en PPV på f.eks. 6%! Hvis vi skal fange lungekræft tidligere, skal vi turde henvise den knap så oplagte patient til udredning og ikke vente på, at symptomerne bliver så tydelige og alvorlige, at patienten med meget stor sandsynlighed har cancer! Udfordringen er blot, at vi ved meget lidt om grundlaget for at henvise i almen praksis. Løsningen på tidlig diagnostik ligger altså i en kombination af den opmærksomme patient, der kender advarselstegnene, og den opmærksomme læge, der lytter til patienten, kender symptomerne på lungecancer, og som vil og kan henvise til kvalificeret udredning. Vi skal udvikle den diagnostiske strategi og adgang til billeddiagnostik, hvilket vil styrke almen praksis filterfunktion. Nytter tidlig udredning? En fremherskende opfattelse af diagnostik af lungecancer er, at den næppe er af stor betydning, da patienternes prognose alligevel er meget dårlig. Så nytter tidlig udredning noget? Dør patienten ikke bare alligevel? Tumoren har jo været mere end ti år undervejs. Hvad betyder det, at sygdommen diagnosticeres i dag og ikke i næste måned eller måske slet ikke? Imod dette synspunkt taler, at andre lande har en betydelig bedre prognose for lungekræft, end hvad der er tilfældet i Danmark. Lungekræfts høje mortalitet afspejler en aggressiv cancer med den korteste fordoblingstid blandt de mest almindelige cancere. Det tager i gennemsnit 130 måneder (dvs. 11 år) for en tumor at nå 1 cm, hvorefter tumoren vokser med forskellig væksthastighed. På et tidspunkt vil kræften give symptomer, hvorefter patienten henvender sig hos lægen, og før eller siden vil tumoren også opnå metastatisk potentiale. Den kritiske tid er således ikke, om tumor har været ti eller 15 år undervejs, men længden af tidsintervallet, fra tumor er klinisk erkendbar, og til metastasering foregår. En forsinkelse i dette tidsvindue kan medføre stadieforskydning, således at sygdommen bliver uhelbredelig. Netop denne tid kan faktisk vise sig at være den allervigtigste for lungekræftpatienten. Tidligere diagnose i det diagnostiske vindue vil således kunne bedre patientens overlevelse. Boks 6 Den kritiske ke tid er således ikke, om tumor har været ti eller 15 år undervejs, men læng- den af tidsintervallet, fra tumor er klinisk erkendbar, og til metastasering foregår. En forsinkelse i dette tidsvindue kan medføre stadieforskydning, således at sygdommen bliver uhelbredelig. Netop denne tid kan faktisk vise sig at være den allervigtigste for lungekræftpatienten. Tidligere diagnose i det diagnostiske vindue vil således kunne bedre patientens overlevelse. 1005
Konklusion Lungecancerpatienter har oftest symptomer, og hvis vi skal øge overlevelsen af denne sygdom, skal vi have fokus på tidlig opsporing ved at patienterne henvender sig tidligt i almen praksis, ved at lægen kender og reagerer på relevante symptomer og ved at sikre hurtig, effektiv udredning. Opgaven er dog ikke let, da symptomerne let overses i det samlede»symptomhav«, den praktiserende læge omgiver sig med i dagligdagen, og da vi mangler viden om metoder til at forbedre den diagnostiske filterfunktion. Ved indførelsen af pakkeforløb for lungekræft har vi sat fokus på udredningsforløb og ventetider i udredning, hvilket er et stort fremskridt. Der er dog fortsat god mulighed for endnu bedre initial diagnostik. Det ser ud til, at det er de oplagt syge, der henvises, og at en del med alarmsymptomer fortsat ikke henvises i pakker. Der er et behov for at undersøge hvorfor og samtidig for at opdatere udredningsstrategierne i almen praksis. I den forbindelse tyder meget på, at balancen mellem brug af CT og rtg. skal genvurderes, hvis vi vil opnå diagnostik af de små tumorer. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. Månedsskrift for almen praksis december 2011 1006 Litteratur 1. Raaschou-Nielsen O, Bak H, Sorensen M et al. Air pollution from traffic and risk for lung cancer in three Danish cohorts. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010;19:1284-91. 2. Wasswa-Kintu S, Gan WQ, Man SF et al. Relationship between reduced forced expiratory volume in one second and the risk of lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Thorax 2005;60:570-5. 3. Storm HH, Dickman PW, Engeland A et al. Do morphology and stage explain the inferior lung cancer survival in Denmark? Eur Respir J 1999;13:430-5. 4. Bjerager M, Palshof T, Dahl R et al. Delay in diagnosis of lung cancer in general practice. Br J Gen Pract 2006;56:863-8. 5. Hansen RP. Delay in the diagnosis of cancer [PhD thesis]. Aarhus: Faculty of Health Sciences, University of Aarhus, 2008. 6. Olesen F, Hansen RP, Vedsted P. Delay in diagnosis: the experience in Denmark. British Journal of Cancer 2009;101(Suppl 2):S5-S8. 8. Nielsen TN, Hansen RP, Vedsted P. Præsentation af symptomer i almen praksis hos patienter med cancer. Ugeskr Læger 2010;172:2827-31. 9. Hamilton W, Peters TJ, Round A et al. What are the clinical features of lung cancer before the diagnosis is made? A population based case-control study. Thorax 2005;60:1059-65. 10. Moth G, Vedsted P, Olesen F et al. Hvad går folk egentlig til læge med? Danmarks Læger 2009;1:9. 12. Kenter EG, Okkes IM, Oskam SK et al. Tiredness in Dutch family practice. Data on patients complaining of and/or diagnosed with tiredness. Fam Pract 2003;20:434-40. 13. Nielsen LS, Svanegaard J, Wiggers P et al. The yield of a diagnostic hospital dyspnoea clinic for the primary health care section. J Intern Med 2001;250:422-8. 14. Rogers TK. Primary care radiography in the early diagnosis of lung cancer. Cancer Imaging 2010;10:73-6. 15. Stapley S, Sharp D, Hamilton W. Negative chest X-rays in primary care patients with lung cancer. Br J Gen Pract 2006;56:570-3. 18. Neal RD, Allgar VL, Ali N et al. Stage, survival and delays in lung, colorectal, prostate and ovarian cancer: comparison between diagnostic routes. Br J Gen Pract 2007;57:212-9. 19. Svendsen RP, Stovring H, Hansen BL et al. Prevalence of cancer alarm symptoms: A population-based cross-sectional study. Scand J Prim Health Care 2010;28:132-7. De 15 vigtigste referencer er medtaget, og fuldstændig litteraturliste kan fås hos forfatterne.