Orale manifestationer ved diabetes mellitus

Orale manifestationer ved diabetes mellitus 14 ANNE MARIE LYNGE PEDERSEN 1 Introduktion På verdensplan er omkring 150 millioner mennesker ramt af diabetes mellitus. Uden forebyggelse skønnes antallet af diabetikere at stige til 300 millioner i år 2025 (1). Det har fået verdenssundhedsorganisationen WHO til at karakterisere udviklingen som epidemisk (2). Det er især forekomsten af type 2 diabetes, tidligere kaldet "gammelmandssukkersyge", der stiger dramatisk og rammer flere yngre mennesker. Type 2 diabetes udgør ca. 90 % af den globale diabetesforekomst (3). Overvægt med abdominal fedtlokalisation og fedme (Body Mass Index, BMI, >30 kg/m2) samt manglende fysisk aktivitet antages at kunne forklare 80-90 % af type 2 tilfældene (4). Forekomsten af fedme stiger ligesom diabetes mellitus hastigt, også blandt børn og unge (5). Diabetes mellitus og de diabetiske komplikationer i øjne, nyrer, nerver, hjerte og kredsløb medfører ikke blot forringet livskvalitet for patienten, men også øget morbiditet og mortalitet (6). Derudover udgør sygdommen en væsentlig samfundsøkonomisk belastning (6, 7). Adskillige undersøgelser har vist, at diabetes mellitus øger risikoen for udvikling af visse orale sygdomme. Der er således fundet sammenhæng mellem parodontal sygdom, nedsat spytsekretion, sialose, oral candidiasis og caries samt mundbrandssymptomer og diabetes mellitus (8, 9). Derudover synes parodontal behandling at kunne påvirke den metaboliske kontrol hos diabetespatienter i gunstig retning (10). Nærværende artikel omhandler klassifikation, forekomst, ætiologi, diagnostik, kliniske manifestationer og medicinsk behandling ved diabetes mellitus. Der fokuseres på, hvorledes diabetes mellitus kan manifestere sig i mundhulen, og hvorledes disse manifestationer influerer på den tandlægelige behandling. Kendskab til den mulige association mellem specifikke orale sygdomme og diabetes mellitus er nødvendig ikke blot for at kunne bidrage til opsporing af uopdaget diabetes, men også for tidlig iværksættelse af tandlægelig behandling for derved at kunne reducere omfanget af de orale komplikationer. 1 Lektor, ph.d., Afdeling for Oral Medicin, Klinisk Oral Fysiologi, Oral Patologi og Anatomi, Københavns Tandlægeskole, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet. Definition og klassifikation Diabetes mellitus er karakteriseret ved en utilstrækkelig insulinsekretion, nedsat insulinfølsomhed, hyperglykæmi og abnormiteter i glukose-, fedt- og proteinstofskiftet og tendens til udvikling af mikroangiopati, neuropati og aterosklerose (11). Diabetes mellitus er betegnelsen for flere sygdomsenheder, der har forskellig ætiologi, patogenese, klinisk manifestation og forløb. Type 1 og type 2 diabetes udgør de to hovedtyper. Tabel 1 viser forskellige typer diabetes mellitus og deres karakteristika., tidligere kaldet juvenil eller insulin dependent diabetes mellitus, IDDM, er karakteriseret ved, at de insulinproducerende ß-celler i pancreas gradvist nedbrydes pga. en autoimmun reaktion (11-13). Undersøgelser har vist, at ß-cellerne er nedbrudt omtrent 1-2 år efter diagnosetidspunktet hos børn og unge (14). Eksogen tilførsel af insulin er livsnødvendigt, og ubehandlet vil type 1 diabetes altid medføre coma diabeticum og ultimativt mors. rammer hovedsageligt børn og unge (<30 år)., tidligere kaldet aldersdiabetes eller non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM, skyldes en kombination af utilstrækkelig insulinproduktion i ß-cellerne i pancreas og insulinresistens i vævet, primært i tværstribet muskelvæv (11, 13). Initialt er type 2 karakteriseret ved hyperinsulinæmi, idet ß-cellerne forsøger at kompensere for insulinresistensen ved øget insulinsekretion, men senere falder den. Den forringede glukoseoptagelse i cellerne resulterer i hyperglykæmi. indgår i det såkaldte metaboliske syndrom, der er karakteriseret ved en ophobning af risikofaktorer bl.a. insulinresistens, forhøjet blodtryk og abdominal fedme, som disponerer til udvikling af kardiovaskulær sygdom (6). Epidemiologi Diabetes mellitus forekommer i alle lande, men med varierende incidens og prævalens. I Danmark har ca. 3 % af befolkningen diagnosen diabetes mellitus. Derudover antages ca. 4 % at have nedsat glukosetolerance, som kan udvikle sig til type 2 diabetes. Nordeuropa og USA har verdens højeste forekomst af type 1 diabetes (15). I Skandinavien er prævalensen af type 1 diabetes omkring 0,4-0,6 %, lavest i Danmark og højest Finland. Sardinien og Finland har verdens højeste incidens af type 1 diabetes hos børn 14 år (15). I Danmark har omkring 20.000

personer type 1 diabetes, og incidensen er ca. 15 nye tilfælde per 100.000 per år. Ca. 50 % af tilfældene debuterer efter 30-årsalderen. En nyere dansk undersøgelse har vist, at incidensen af type 1 diabetes hos børn under 15 år, især hos børn i alderen 0-4 år, er stigende. Således har børn født efter 1985 en øget risiko for at udvikle diabetes inden deres fyldte 15. år sammenlignet med børn født før 1985 (16). Den stærkeste prædiktor for udvikling af type 1 diabetes inden 15-årsalderen er 1. gradsslægtninge med diabetes. Derudover er der fundet sammenhæng mellem diabetes og miljømæssige faktorer som bl.a. rygning i graviditeten, tidlig introduktion af komælk og neonatale infektioner (16). Der er sæsonvariation i debut af nye tilfælde med flest nydiagnosticerede tilfælde i vintermånederne og færrest i sommermånederne (14, 17). Årsagen til dette fænomen er ukendt. Hyppigheden af type 2 diabetes varierer betydeligt verden over og er relativ sjælden i befolkninger med lav levestandard. Incidensen kendes ikke, men der diagnosticeres ca. 10.000 nye tilfælde per år i Danmark. Prævalensen stiger med alderen og skønnes at være ca. 10 % i aldersgruppen 60-74 år. I hele den danske befolkning findes skønsmæssigt 100.000 type 2 diabetikere, og et tilsvarende antal har sygdommen uden at vide det (18). Prævalensen er stigende og flere diagnosticeres i 20-30- års alderen. Da fedme er et stigende problem også blandt børn og unge, må det forventes, at debutalderen for type 2 diabetes vil falde yderligere. Antallet af gravide kvinder med type 2 diabetes er fordoblet de seneste ti år (19). Dette forhold kan formentlig tilskrives en ændret etnisk sammensætning af befolkningen, idet en større andel af kvinderne i den fertile alder stammer fra lande, hvor forekomsten af type 2 diabetes og overvægt/fedme hos yngre voksne er højere end i Danmark (20). Ætiologi og patogenese skyldes en autoimmun betinget selektiv destruktion af de insulinproducerende ß-celler i pancreas. Opfattelsen af type 1 som en autoimmun sygdom er baseret på forekomst af lymfocytære infiltrater i de Langerhanske øer samt påvisning af humoral og cellulær autoimmunitet mod den endokrine pancreas (21). Autoantistoffer rettet mod GAD (glutaminsyre decarboxylase), insulin og IA2 (et tyrosinfosfatase-lignende protein) kan påvises i flere år før udvikling af klinisk manifest type 1 diabetes. Miljøfaktorer antages at kunne igangsætte en inflammatorisk proces i de Langerhanske øer hos genetisk disponerede personer. Den genetiske disposition er knyttet til human leukocyte antigen (HLA)-klasse II alleler (DQA1, DQB1 og DRB1) på kromosom 6. Den genetiske disposition forklarer kun en del af årsagen, idet konkordansen mellem enæggede tvillinger er lav (30-40 %), og incidensen forskellig mellem genetisk sammenlignelige befolkningsgrupper. Miljøfaktorers betydning understreges bl.a. af, at immigranter fra lande med lav risiko for type 1 diabetes, f.eks. japanere, der bosætter sig i lande med høj risiko for diabetes, f.eks. USA, har større tendens til at udvikle type 1 diabetes og omvendt. Også bakterier og vira antages involveret i patogenesen. Ikke blot intrauterin rubellainfektion, men tillige eksposition for enterovirale infektioner in utero eller i tidlig barndom er forbundet med en øget risiko for udvikling af type 1 diabetes senere i livet. Infektioners patogenetiske betydning for initiering af den autoimmune destruktion af ß-cellerne i pancreas er dog endnu ikke klarlagt (22). udvikles hos insulinresistente personer, hvor ß-cellen i pancreas ikke kan kompensere for denne abnormi- 15 normalvægtige eller tynde, hovedsagelig unge under 30 år, sædvanligvis subakut debut af symptomer på insulinmangel (tørst, polyuri, polydipsi, vægttab, og træthed). Kan debutere med ketoacidose. Eksogen tilførsel af insulin er livsnødvendigt. sædvanligvis personer over 40 år, hovedsageligt overvægtige, relativ få klassiske symptomer på hyperglykæmi, er ikke udsatte for ketoacidose bortset fra perioder med stress. Insulintilskud ikke livsnødvendigt, men kan være nødvendig ved stress-induceret hyperglykæmi og ved hyperglykæmi, der persisterer på trods af anden terapi. Andre specifikke typer genetiske betacellefunktionsdefekter, eksokrine pancreassygdomme med sekundær diabetes, endokrinopatier med sekundær diabetes, lægemiddel-induceret diabetes, infektionssygdomme ledsaget af diabetes mv. Gestationel diabetes diabetesform som opstår under graviditeten. Forsvinder næsten altid efter fødslen. Rammer oftest kvinder med familiær disposition til diabetes og/eller overvægtige. Kvinder, der har haft gestationel diabetes, har øget risiko for at udvikle type 2 diabetes senere i livet. Giver få symptomer og opdages oftest ved rutinemæssig screening. Tabel 1. Karakteristika for forskellige typer af diabetes mellitus (11).

16 tet, hvilket kan skyldes nedsat ß-cellemasse eller nedsat ß- celle-reaktivitet. Ætiologien er endnu uafklaret, men et samspil mellem genetiske risikofaktorer og påvirkninger fra levevis og miljø antages at indgå i patogenesen (6, 23). Studier på enæggede tvillinger peger på, at de arvelige forhold spiller en vis rolle. Ligeledes har børn af en forælder med type 2 diabetes en risiko på ca. 40 % for at udvikle sygdommen. Blandt livsstilsfaktorer skal nævnes overvægt/fedme, fysisk inaktivitet og kostens indhold af mættede fedtsyrer. Desuden disponerer tidligere gestationel diabetes og lav fødselsvægt hos børn født til terminen (24) til senere udvikling af type 2 diabetes. Den klassiske type 2 diabetiker synes, forud for udviklingen af hyperglykæmi, at være karakteriseret ved abdominal fedme, hyperinsulinæmi samt tendens til arteriel hypertension. Denne fase af sygdommen antages at starte i 20-årsalderen eller muligvis i barnealderen (6). Omkring 10-15 % af type 2 diabetikere er normalvægtige og kendetegnet ved at have defekter i insulinsekretionen. Hos nogle midaldrende og ældre debuterer diabetes med symptomer og organkomplikationer, som er forenelige med type 2, men vurderet ud fra forekomst af antistoffer mod ß-celle antigener og HLAklasse II alleler har denne gruppe imidlertid en langsomt fremadskridende type 1 diabetes, kaldet latent autoimmune diabetes of adults (6). Symptomer, kliniske fund og komplikationer De klassiske symptomer på diabetes mellitus er tørst, polyuri, udtalt træthed, uoplagthed, vægttab og pruritus genitalis. debuterer sædvanligvis subakut med en relativ kort periode med symptomer (dage til et par måneder). Hos børn ses ofte nedsat vækstacceleration. Paraklinisk ses forhøjet koncentration af glukose og triglycerider i blodet samt glucosuri og ketonuri. Type 1 diabetikere er mere udsatte for at udvikle ketoacidose end type 2 diabetikere. Ketoacidose udvikles sædvanligvis i forbindelse med absolut insulinmangel og er den almindeligste årsag til diabetesrelateret mortalitet i barndommen (25). Tilstanden, der medfører metaboliske komplikationer som hyperglykæmi, hypokaliæmi og hypernatriæmi, optræder oftest ved debut af type 1 diabetes, ved anden interkurrent sygdom, som øger insulinbehovet fx infektion eller ved behandlingsfejl. Ved type 2 diabetes kan de klassiske diabetessymptomer være så svage, at sygdommen ofte diagnosticeres tilfældigt hos patienter med iskæmiske kardiovaskulære sygdomme som angina pectoris, akut myokardieinfarkt og apoplexia cerebri. Andre debutsymptomer er synsforstyrrelser og neuropatisymptomer. Ketoacidose er usædvanligt, idet patienter ofte har tilstrækkelig insulinsekretion til at forhindre lipolyse. er ofte ikke blot karakteriseret ved hyperglykæmi, men tillige ved abdominal fedme, dyslipidæmi (forhøjet faste p-triglycerid og nedsat p-hdl-kolesterol), essentiel hypertension (>140/90 mmhg) og makroangiopati (iskæmisk hjertesygdom, perifer arteriosklerose, apopleksi). På diagnosetidspunktet findes tegn på makroangiopati Diabetisk ketoacidose Udvikler sig over timer til dage Insulintilfælde (hypoglykæmi) Udvikler sig over minutter Symptomer: Mavesmerter, kvalme, opkastning, tørst Tørhed af mundslimhinder og hud Symptomer: Sultfølelse, ingen tørst Svedtendens Kliniske fund: Hurtig respiration Acetonelugtende ånde Lavt blodtryk Hurtig, blød puls Sjældent muskeltrækninger Rosafarvede kinder Polyuri Kliniske fund: Normal respiration Ingen acetonelugt Normalt blodtryk Normal puls Muskelsitren Bleghed Normal diurese Parakliniske fund: Hyperglykæmi (blodglukose 20-40 mmol/l), glukosuri, ketonuri og evt. let proteinæmi, standard bikarbonat i plasma og blodets ph nedsat Parakliniske fund: Hypoglykæmi (blodglukose <3,0 mmol/l), Ingen glucosuri eller ketonuri, standard bikarbonat i plasma og blodets ph normal Behandling med glukose har ingen effekt. Behandling med glukose (juice, sød saft, mælk eller bolche) har øjeblikkelig effekt. Tabel 2. Forskelle i symptomer og kliniske fund mellem diabetisk ketoacidose og insulintilfælde (11).

og mikroangiopati hos ca. 50 % af patienterne. Type 2 diabetikere, herunder nydiagnosticerede patienter, har en 2-3 gange øget mortalitet i forhold til baggrundsbefolkningen. Omkring 75 % dør af kardio- eller cerebrovaskulær sygdom (6). Omkring 80 % af alle type 2 diabetikere er overvægtige. Sendiabetiske komplikationer De sendiabetiske komplikationer optræder som følge af forandringer i blodkar, nerver og bindevæv. Karforandringerne omfatter mikroangiopati (arterioler, venoler og kapillærer) og makroangiopati (accelereret aterosklerose). Den diabetiske mikroangiopati, som er kendetegnet ved fortykkelse af de små blodkars basalmembran, kan føre til nefropati og retinopati. Den diabetiske makroangiopati, karakteriseret ved aterosklerose med intimafortykkelse, kan føre til kardiovaskulær sygdom som myokardieinfarkt og apoplexia cerebri (11). De sendiabetiske komplikationer ses både hos type 1 og type 2 diabetikere, men mikroangiopatien er dominerende hos type 1 diabetikere, mens makroangiopatien er det hos type 2 diabetikere. Diabetessygdommens varighed og kvaliteten af den metaboliske kontrol er fra begyndelsen afgørende for risikoen for senere at udvikle diabetisk nyresygdom, og der er holdepunkter for, at en stram blodglukosekontrol fører til forsinket udvikling af de mikrovaskulære komplikationer (26). Den diabetiske neuropati er karakteriseret ved axon-degeneration og demyelinisering og er hyppig ved både type 1 og type 2 diabetes. Endelig skal det nævnes, at kvinder med prægestationel type 2 diabetes har en øget risiko for at føde børn med medfødte misdannelser og for perinatal mortalitet. Denne risiko er endog større end hos kvinder med type 1 diabetes (27). Diabetisk ketoacidose versus insulintilfælde I den odontologiske praksis kan man komme ud for diabetespatienter, der enten har hyperglykæmi med begyndende udvikling af ketoacidose eller insulintilfælde (hypoglykæmi). Begge tilstande kræver indgriben fra tandlægen. Symptomerne på hyperglykæmi, bl.a. træthed, sløvhed og svimmelhed, kan forveksles med symptomer på hypoglykæmi. Diagnosen kan afklares ved måling af blodglukose, idet diabetikeren ofte har sit eget blodglukoseapparat på sig eller ved, at der forefindes en blodglukoseapparat på tandklinikken. I tvivlstilfælde, dvs. i de tilfælde, hvor det ikke er muligt at få en aktuel blodglukoseværdi, betragtes tilstand en altid som hypoglykæmi og behandles derefter, dvs. med indgift af sukker (sød saft, juice, druesukker o.lign.), hvorefter der hurtigt vil indtræde bedring hos patienter med hypoglykæmi. Hvis det derimod drejer sig om hyperglykæmi, responderer patienten ikke på behandlingen, men omvendt skader den tilførte mængde glukose ikke patienten. Ved mistanke om diabetisk ketoacidose skal patienten indlægges på hospital, hvor behandlingen sigter mod gradvis retablering af normale kliniske og metaboliske forhold. De mest markante forskelle i symptomatologi og kliniske fund mellem diabetisk ketoacidose og insulintilfælde er givet i tabel 2. Hypoglykæmiske tilfælde opstår sædvanligvis ved en ubalance mellem den antidiabetiske behandling, energiforbruget og kostmængden. Indtagelse af alkohol øger risikoen for hypoglykæmi. Hyperglykæmi ses i forbindelse med feber og infektion, men kan også være udtryk for længere tids dårligt reguleret diabetes. Diagnostik af diabetes mellitus De relativt nye kriterier vedtaget af The American Diabetes Association (28) fremgår af tabel 3. Diagnosen diabetes mellitus skal baseres på måling af blodglukose foretaget med laboratorie-metoder og ikke ved hjælp af små transportable apparater til måling af blodglukose. Sidstnævnte er dog velegnede til behandlingsmonitorering i patientens hjem samt i almen praksis, hvor der ønskes hurtig viden om blodglukoseværdien. Den diagnostiske sondring mellem type 1 og type 2 diabetes kan undertiden være vanskelig, om end anamnesen, symptomerne, patientens alder, vægt og sværhedsgraden af sygdommen på diagnosetidspunktet ofte vil være vejledende for, om det drejer sig om en type 1 eller type 2 diabetes (6, 11). En glykagontest med C-peptidbestemmelse kan an- 17 1 Symptomer på diabetes mellitus (polyuri, polydipsi og vægttab) samt et tilfældigt plasmaglukose på 11,1 mmol/l (tilfældigt defineres som hvilket som helst tidspunkt på dagen uden relation til sidste måltid). 2 Faste-plasmaglukose 7,0 mmol/l, svarende til fastefuldblodsglukose 6,1*. Disse kriterier bekræftes ved gentagen test på en uafhængig dag. Endelig kan diagnosen stilles ved den orale glukosetoleranstest ved en 2-timers postprandial plasmaglukosekoncentration på 11,1 mmol/l efter 75 g oral glukosebelastning. Testen anbefales dog ikke til brug i daglig klinisk praksis. *Normale fastefuldblodsglukoseværdier: 3,5-5,5 mmol/l. Tabel 3. Diagnostiske kriterier for diabetes mellitus (27)

18 vendes i vanskelige differentialdiagnostiske tilfælde, hvor et lavt niveau tyder på type 1 diabetes og et højt niveau på type 2 diabetes. Diabetes mellitus bør ikke kun overvejes hos patienter med de klassiske symptomer på hyperglykæmi, men tillige hos patienter med recidiverende furunkler, oral candidiasis, idiopatisk facialisparese, tidligere myokardieinfarkt, angina pectoris, claudicatio intermittens og katarakt. Det er vigtigt at opspore diabetespatienter med henblik på forebyggelse af følgesygdomme. Aktuelt er det ikke praktisk muligt med sikkerhed at identificere risikoindivider med genetiske markører. Tabel 4 viser personer med risiko for at få eller at have type 2 diabetes og som anbefales screenet (6). Metabolisk kontrol af diabetes mellitus Det altovervejende princip for behandling af diabetes mellitus er at opnå en stabil, metabolisk kontrol for at undgå sendiabetiske komplikationer og uden at fremkalde uacceptabelt mange tilfælde af hypoglykæmi. Diabetikeren oplæres i at foretage gentagne, regelmæssige målinger af blodglukoseniveauet i hverdagen ved hjælp af et blodglukoseapparat. Derudover anbefales diabetikeren regelmæssigt at få foretaget en bestemmelse af den glykosylerede hæmoglobin-koncentration. Vedvarende hyperglykæmi fører til en non-enzymatisk glykosylering af polypeptider og protein, herunder hæmoglobin. Den glykosylerede hæmoglobin (HbA1c) koncentration i blodet afspejler det gennemsnitlige blodglukoseniveau over de sidste 2-3 måneder (middelerytrocytlevetiden er 120 dage) og kan således anvendes som udtryk for kvaliteten af den gennemsnitlige metaboliske regulation. Måling af HbA1c har vist sig at være en værdifuld parameter til at forudsige risikoen for senere udvikling af diabetiske følgetilstande (29). Behandling af diabetes mellitus Oplæring i egenomsorg, diæt, regelmæssig motion, medikamentel behandling samt tilbud om komplikationsopsporing og -behandling er de centrale elementer i al diabetesbehandling (11). Medikamentel behandling af type 1 diabetes Ved type 1 diabetes vil der være behov for injektion med insulin en eller flere gange i døgnet. Der findes forskellige typer af insulinpræparater på det danske marked: Hurtigt og kortvarig virkning: virkning indtræder efter 1/2 time, maksimal virkning efter 2-3 timer, varighed 7-8 timer. Insulin-analoger med meget hurtig og kortvarig virkning: Virkning indtræder 10-15 minutter efter subkutan injektion, maksimal virkning efter 1/2-1 time, varer 2-5 timer. Hurtigt indsættende og middellang virkning: virkning indtræder efter 1/2-1 time, maksimal virkning efter 3-8 timer, varer 12-24 timer. Middelhurtigt indsættende og middellang virkning: virkning begynder efter 1-2 timer, maksimal virkning efter 4-8 timer, varer 18-36 timer. Insulinbehandlingen kan tilrettelægges på flere måder afhængig af patientens fysiske aktivitetsniveau og fødeindtagelse. Hos patienter med diabetesvarighed på over fem år er insulinbehovet almindeligvis relativt stabilt. Hos ældre med meget lang diabetesvarighed er behovet betydeligt mindre og hos unge i præpubertet og hos gravide væsentlig højere (11). Insulinbehovet øges ved stress, feber og infektioner, men mindskes ved muskelarbejde. Medikamentel behandling af type 2 diabetes behandles initialt med diæt og motion. Når behandlingsresultatet er utilfredsstillende med kostomlægning og øget fysisk aktivitet suppleres behandlingen med perorale antidiabetika eller insulin (6). Metformin (biguanid, der øger insulinfølsomheden) anvendes primært til overvægtige type 2 diabetikere og er tillige velegnet i kombination med insulin (6). Sulfonylurinstof (ß-celle-stimulerende antibetikum) anvendes til normalvægtige eller moderat overvægtige type 2 diabetikere. På trods af initial kontrol med diæt, motion og perorale antidiabetika ender ca. 20 % af patienterne med at skulle have insulintilskud (6). Behandling med insulin kan tillige være indiceret hos normalvægtige og undervægtige type 2 diabetikere, som har nedsat egenproduktion af insulin. Der søskende eller børn af type 2 diabetes patienter svært overvægtige (BMI >30 kg/m2) patienter med iskæmisk hjertekarsygdom patienter med arteriel hypertension patienter med dyslipidæmi personer med kendt nedsat glukosetolerance (karakteriseret ved postprandial hyperglykæmi) kvinder med tidligere gestationel diabetes Tabel 4. Personer der har risiko for at udvikle eller allerede have type 2 diabetes, og som anbefales undersøgt for type 2 diabetes (6).

ordineres sædvanligvis langsomtvirkende insulin evt. blandingsinsulin til type 2 diabetikere (6). Behandling og forebyggelse af komplikationer til diabetes mellitus For at undgå en række af de komplikationer, der kan opstå efter længere tids hyperglykæmi, vil der hos mange patienter være behov for at supplere insulinbehandlingen med anden farmakologisk behandling. Intensiveret glykæmisk kontrol ved antidiabetisk behandling kan reducere forekomsten af såvel mikrovaskulære som makrovaskulære komplikationer (6). Dertil kommer, at farmakologisk behandling af dyslipidæmi (sædvanligvis ordineres statiner) og hypertension (behandles med ACE-hæmmere, betablokkere, diuretika eller calciumantagonister) ved type 2 diabetes bidrager væsentlig til at reducere risikoen for makroangiopati (kardio- og cerebrovaskulær sygdom) (6). Orale manifestationer ved diabetes mellitus Parodontal sygdom Adskillige undersøgelser har vist, at såvel type 1 som type 2 diabetikere har en hyppigere forekomst af parodontal sygdom end ikke-diabetikere (30-32). For type 2 diabetes er risikoen for at udvikle parodontose vurderet til at være 2-3 gange højere end hos ikke-diabetikere (31-33). Risikoen for udvikling og progression af parodontal sygdom øges i takt med diabetessygdommens varighed, patientens alder, omfanget af tilstedeværende af sendiabetiske komplikationer og graden af metabolisk dysregulation (9, 30-34). Parodontose er blevet kaldt "den sjette komplikation til diabetes mellitus" (33), en komplikation der imidlertid adskiller sig fra de øvrige diabetiske organkomplikationer med hensyn til sværhedsgrad. Desuden er forudsætningen for udvikling af parodontal sygdom tilstedeværelse af lokal ætiologi dvs. plak og tandsten, hvorimod de øvrige sendiabetiske komplikationer udvikles som følge af langvarig hyperglykæmi. Type 1 diabetikere udvikler parodontal sygdom tidligere end ikke-diabetikere. Den mest markante sammenhæng mellem dybe pocher (>5 mm) og/eller parodontalt fæstetab og diabetes mellitus er fundet hos diabetikere i alderen 40-49 år (30, 32). Den kliniske tilstand i parodontiet og plakforekomsten hos diabetikere synes ikke at adskille sig fra tilstanden og plakforekomsten hos ikke-diabetikere (34, 35), men den parodontale sygdom er ofte mere avanceret og kan forløbe hurtigere hos diabetikere end hos ikke-diabetikere (36). Type 1 diabetikere med sendiabetiske komplikationer og ringe metabolisk kontrol, vurderet ud fra deres HbA1c-værdier, har mere udtalt fæstetab og dybere pocher end velregulerede type 1 diabetikere (37, 38). Dårlig mundhygiejne, rygning og uregelmæssig tandplejeadfærd synes mere almindeligt blandt patienter med ringe metabolisk kontrol og/eller udtalte sendiabetiske komplikationer, hvilket yderligere øger risikoen for parodontose (9). Enkelte studier har vist signifikant dybere pocher og mere udtalt fæstetab blandt unge type 1 diabetikere end hos aldersmatchede kontrolpersoner (39, 40), mens andre ikke finder nogen forskel (41, 42). Hos børn og unge med type 1 diabetes er der påvist øget forekomst af udtalt gingivitis end hos ikke-diabetikere, om end plak- og tandstensforekomst samt mundhygiejne var ens. Den øgede forekomst af gingivitis er fundet korreleret til betragtelig dårlig metabolisk diabeteskontrol (HbA1c-værdier på >10 %) (42). Forekomsten og graden af gingivitis er vist at være særlig udtalt hos patienter med nyopdaget type 1 diabetes, og den gingivale blødningstendens reduceres betydeligt efter stabilisering af blodglukosen med insulin (42). Type 1 diabetikere med sendiabetiske komplikationer responderer lige så godt på konventionel parodontal behandling/parodontal kirurgi som diabetikere uden diabetiske komplikationer forudsat, at der ved hyppige kontrolbesøg 19 1 At opnå stabile koncentrationer af glukose og lipider i blodet inden for eller nær normalområdet. 2 At opnå og opretholde en acceptabel kropsvægt 3 At forebygge eller forsinke udvikling af sendiabetiske komplikationer, hvilket indebærer: Faste blodglukose på 4-7 mmol/l Postprandial blodglukose <11 mmol/l Glucosuri på 0-5 g/24 timer Proteinuri på 0-30 mg/24 timer Ingen ketonuri HbA1c <7,5 % BMI normal for køn og alder Blodtryk normalt for alder Rygeafvænning Fysisk aktivitet (specielt gældende for type 2 diabetes) Tabel 5. Mål for en optimal diabetesbehandling (6).

20 sikres en effektiv plakkontrol (43) Det antages, at elimination af den inflammatoriske tilstand i parodontiet kan bidrage til at øge vævets insulinfølsomhed og dermed forbedre den metaboliske kontrol. Undersøgelser har da også vist, at parodontal behandling kan have en gunstig effekt på HbA1c-værdierne hos diabetikere og kan mindske behovet for insulin (10, 44). Forbedringen af den metaboliske status var imidlertid mest signifikant hos patienter, der ud over konventionel parodontal behandling også fik systemisk antibiotisk behandling med doxycyclin (44). Reduktionen af HbA1c kan tilskrives gunstig effekt af antibiotika på den parodontale mikroflora, men også doxycyclins hæmning af den non-enzymatiske glycosylering, der vil resultere i lavere HbA1c-værdier. De patogenetiske mekanismer bag en øget forekomst af parodontal sygdom hos diabetikere er endnu uafklarede. Undersøgelser tyder på, at de vaskulære forandringer har betydning for den nedsatte infektionsresistens i parodontiet hos diabetikere. Fortykkelsen af karrenes basalmembran (mikroangiopati) fører til forringet mikrocirkulation i parodontiet og deraf følgende nedsat tilførsel af oxygen og næringsstoffer til vævet og ophobning af skadelige metabolitter. Derudover er den polymorfnukleære leukocytfunktion omfattende evne til adhærens, fagocytose og kemotaksi nedsat ved diabetes mellitus. Dertil kommer, at fibroblastproliferationen og kollagensyntesen også er nedsat som følge af de hyperglykæmiske forhold. Andre studier tyder på, at den mikrobielle flora i mundhulen er ændret som følge af et forhøjet glukoseindhold i spyt og pochevæske. Der er således fundet øget forekomst af Capnocytophager i parodontale pocher hos patienter med type 1 diabetes, mens andre undersøgelser ikke har kunnet vise, at plakkens sammensætning er ændret hos diabetikere i forhold til ikke-diabetikere (for oversigt se 9). Spytsekretion og spyttets sammensætning Xerostomi, der er betegnelsen for den subjektive fornemmelse af mundtørhed, er et almindeligt forekommende symptom hos diabetikere. Prævalensen af xerostomi er 16 % blandt type 1 diabetikere med en sygdomsvarighed på 10 år (45) og 54 % hos type 2 diabetikere med en tilsvarende sygdomsvarighed (46). Den betydelige variation i prævalens kan være betinget af, at type 2 diabetikere er ældre, har flere sendiabetiske komplikationer, flere andre medicinske sygdomme og større indtagelse af medicin, der kan forårsage xerostomi/nedsat spytsekretion, end type 1 diabetikere. Flere studier har vist, at fornemmelsen af mundtørhed er relateret til nedsat ustimuleret og stimuleret helspytsekretionshastighed hos både type 1 og type 2 diabetikere (45, 47, 48). Andre studier har imidlertid ikke fundet lavere spytsekretionshastigheder hos diabetikere end hos ikke-diabetikere (49-51). Dårligt regulerede (defineret ved HbA1c >9%) type 2 diabetikere har en lavere stimuleret parotissekretion end velregulerede type 2 diabetikere (52). Hos børn og unge med type 1 diabetes er høje blodglukoseværdier, men ikke HbA1c-værdier, fundet associeret med lave stimulerede helspytsekretionshastigheder og høje koncentrationer af glukose i spyttet (9). Ved blodglukoseværdier på 10-15 mmol/l, stiger koncentrationen af glukose i spyttet (9). Også spyttets sammensætning med hensyn til antimikrobielle substanser, totalprotein, elektrolytter, ph og bufferkapacitet er undersøgt, men resultaterne er modstridende, både når det gælder analyse af helspyt og selektivt opsamlet spyt fra glandula parotis og glandulae submandibularis/sublingualis (9). De modstridende undersøgelsesresultater kan afspejle forskelle i patientselektion (alder, sygdomsvarighed, metabolisk kontrol og medicinindtagelse) og metodologi. De patogenetiske mekanismer bag diabetes-relaterede ændringer af spytkirtelfunktionen er endnu uafklarede. Det antages, at dehydrering, betinget af længerevarende hyperglykæmi og dermed polyuri, er en væsentlig årsag til xerostomi og nedsat spytsekretion hos diabetikere (48). Dehydrering kan dog ikke alene forklare de observerede ændringer i spytkirtelfunktionen. Der er således påvist lymfocytære infiltrater i læbespytkirtelvæv fra børn med type 1 diabetes, hvilket antyder, at spytkirtelvævet kan være mål for samme autoimmune proces som ß-cellerne i pancreas (53). En gradvis nedbrydning af kirtelvævet vil medføre spytkirtelhypofunktion og ændringer i spyttets sammensætning. Ydermere har omkring 24 % med latent eller erkendt diabetes en bilateral, asymptomatisk hævelse af gll. parotis, og i sjældnere tilfælde af gll. submandibularis, kaldet diabetisk sialose (54, 55). Spytkirtelvævet fra gll. parotis og submandibularis er histologisk karakteriseret ved fedtinfiltration, fibrose og reduceret antal acini (55). De to hyppigt forekommende degenerative komplikationer ved diabetes mellitus, autonom neuropati og mikroangiopati formodes at bidrage til udvikling af strukturelle ændringer i spytkirtelvævet og dermed spytkirtelhypofunktion via påvirkning af den autonome innervation og mikrocirkulationen i spytkirtelvævet. Oral candidiasis Type 1 og type 2 diabetikere har en øget forekomst af svampehyfer og -sporer i mundhulen, hovedsageligt Candida albicans species, og en øget disposition for at udvikle klinisk manifest oral candidiasis (56, 57) Den orale candidiasis kan manifestere sig som median rhomboid glossitis, protesestomatitis, pseudomembranøs candidiasis og angulær cheilitis (57). Symptomerne er ofte en svie og brændende fornemmelse i mundslimhinden, metalsmag og mundtørhed. Tilstedeværelsen af median rhomboid glossitis og protesestomatitis er fundet relateret til lang diabetesvarighed, sendiabetiske komplikationer (nefropati og retinopati), ringe metabolisk kontrol og rygning (57). Forøgede koncentrationer af glukose i spyttet, nedsat spytsekretionshastighed, lavt ph i spyttet og reduktion af antimikrobielle substanser i spyttet udgør væsentlige risikofaktorer for udvikling af oral candidiasis (for oversigt 9). Caries Der hersker uenighed om, hvorvidt diabetikere har en øget risiko for at udvikle caries (9). Flere undersøgelser tyder imidlertid på en sammenhæng mellem ringe metabolisk diabeteskontrol og øget cariesaktivitet (9). Cariesaktiviteten og -erfaringen er således fundet øget hos børn og unge med type 1 diabetes med kort sygdomsvarighed og ringe meta-

bolisk kontrol, i.e. HbA1c-værdier >10 %. Når den metaboliske kontrol stabiliseres, vil cariesaktiviteten ofte falde. Forøgede koncentrationer af glukose i spyttet, nedsat spytsekretionshastighed og lavt ph i spyttet er velkendte risikofaktorer for udvikling af caries og fundet korreleret til høje blodglukoseværdier. Derudover er øgede koncentrationer af glukose i spyttet relateret til øgning i antallet af laktobaciller og gærsvampe i spyttet. Det er observeret lavere cariesforekomst hos velregulerede diabetikere, hvilket ud over stram metabolisk kontrol, kan være relateret til nedsat indtagelse af hurtigtomsættelige kulhydrater, god mundhygiejne og regelmæssige tandlægebesøg (9). Glossodyni En del diabetikere klager over en brændende fornemmelse i mundhulen, specielt lokaliseret til tungen (glossodyni). Der er rapporteret om glossodyni hos 18 % af type 2 diabetikere med en sygdomsvarighed på 13 år (58). Meget tyder på, at glossodyni er en oral manifestation af den hyppigt forekommende sendiabetiske komplikation perifer neuropati. Sårheling Mekanismerne bag den nedsatte sårheling hos diabetikere er endnu ikke klarlagt, men menes at være forbundet med nedsat kollagensyntese, øget kollagenaseaktivitet, nedsat inflammatorisk respons, nedsat trombocytaktivitet og reduceret forekomst af epidermal growth factor i spyttet (9). Odontologisk klinik og diabetes mellitus Som behandlere i sundhedsvæsenet vil de danske tandlæger komme til at spille en rolle i forbindelse med opsporing af børn og voksne med risiko for udvikling diabetes mellitus. De regelmæssige tandeftersyn hos tandlægen udgør en oplagt mulighed for primær forebyggelse af sygdom blandt raske personer samt "screening" af børn og voksne med tidlige tegn på diabetes. Tidlig intervention over for særlige risikopatienter, fx overvægtige børn, kan bl.a. omfatte kostvejledning med henblik på at reducere sukkerindtagelsen og derved bidrage til at reducere risikoen for udvikling af såvel fedme som caries. Hos unge og voksne kan interventionen omfatte motivering for rygeophør og kostomlægning. Endvidere vil de danske tandlæger i højere grad komme til at behandle patienter med erkendt diabetes. Diabetikere med ringe metabolisk kontrol har en større risiko for at udvikle orale sygdomme og vil oftere udvikle komplikationer i relation til odontologisk behandling. Det er derfor væsentligt, at tandlægen sikrer sig at patienten er i bedst mulig metabolisk kontrol (HbA1c) inden behandlingen. Patienter, der får insulin, bør så vidt muligt behandles om morgenen, i.e. et par timer efter deres sædvanlige insulindosis og morgenmad. Man kan aftale med patienten, at vedkommende altid måler sin blodglukose inden tandlægebesøg. Odontologisk behandling kan gennemføres ved blodglukoseværdier på 5-6 mmmol/l, om end der er en øget risiko for hypoglykæmi, som kræver hurtig indtag af sukker som sød saft, druesukker eller juice. Det er ikke nødvendigt med særlige forholdsregler i forbindelse med odontologisk behandling af den velregulerede diabetiker. Derimod kan der være indikation for profylaktisk antibiotisk behandling af dårligt regulerede diabetikere og/eller diabetikere med sendiabetiske komplikationer i forbindelse med selv simple kirurgiske indgreb pga. nedsat sårhelingsevne og nedsat infektionsresistens. Akutte odontogene infektioner og stress i forbindelse med tandbehandling øger blodglukosen og dermed behovet for insulin. Behov for antibiotisk behandling bør ligesom behov for ændring af insulindosis i de enkelte tilfælde altid afgøres i samråd med patientens læge. Endvidere skal man i forbindelse med ordination af lægemidler være opmærksom på interaktion mellem perorale antidiabetika og andre farmaka, fx forlænger miconazol og fluconazol, hhv. et lokalt og systemisk antimykotikum, plasmahalveringstiden af samtidigt indtaget tolbutamid (sulfonylurinstof). Intensiv forebyggelse og behandling af gingivitis hos børn og unge type 1 diabetikere med ringe metabolisk kontrol er vigtig for at forebygge yderligere progression af tilstanden. Diabetikere med nedsat spytsekretion anbefales hyppige, regelmæssige tandeftersyn/-rensning (omkring hver 3. måned) for at mindske risikoen for cariesudvikling. Desuden bør funktionen af eventuelle proteser undersøges regelmæssigt for at undgå udvikling af tryksår. Konklusion Epidemiologiske undersøgelser tyder på, at forekomsten af diabetes mellitus og især type 2 diabetes vil stige dramatisk i de kommende år. De danske tandlæger vil komme til at spille en rolle ikke blot i forbindelse med opsporing af børn og voksne, der har risiko for at udvikle diabetes mellitus, men også i forbindelse med primær forebyggelse bl.a. i form af kostvejledning. Tandlæger vil også i højere grad komme til at behandle patienter med diabetes. Tidlig intervention er vigtig for at forebygge komplikationer og opretholde oral sundhed. Desuden synes konventionel parodontal behandling kombineret med antibakteriel behandling at have en gunstig virkning på den metaboliske status hos diabetikere. Diabetikere med ringe metabolisk kontrol har særlig risiko for at udvikle orale sygdomme, herunder især parodontal sygdom, og disse patienter bør tilbydes en individualiseret intensiv odontologisk behandling. Referencer 1. King H, Aubert RE, Herman WH. Global Burden of diabetes 1995-2025. Diabetes Care 1998; 21: 1414-1431. 2. Report of a WHO Consultation on Obesity, Geneva 3-5 June 1997. Obesity: preventing and managing the global epidemic. WHO Publications: Geneva, 1997. 3. Report of a WHO study group. WHO Technical Report Series, no. 844. Prevention of diabetes mellitus. WHO Publications: Geneva, 1994. 4. Astrup A, Finer N. Redefining type 2 diabetes: 'diabesity' or 'Obesity Dependent Diabetes Mellitus?' Obes Rev 2000; 1: 57-59. 5. Deckelbaum RJ, Williams CL. Childhood obesity: the health issue. Obes Res 2001; 9: 239S-243S. Den komplette referenceliste kan fås hos forfatteren eller hentes på www.tnl.dk under medlemsforum og TNT i pdf-format. 21