PARKINSONS SYGDOM Klinisk Vejledning

DANMODIS 2011 PARKINSONS SYGDOM Klinisk Vejledning Diagnose, forløb og behandling fra et tværfagligt perspektiv 2. Udgave 2011. DANSK SELSKAB FOR BEVÆGEFORSTYRRELSER 1

PARKINSONS SYGDOM Klinisk Vejledning 2.udgave Arbejdsgruppe Sten Agerbo, praktiserende læge Merete Bakke, specialtandlæge Matthias Bode, overlæge Per Borghammer, kursusreservelæge ph.d. Erik Danielsen, overlæge ph.d. Karsten Ellemann, overlæge Tina Skriver Enevoldsen, fysioterapeut Arne Glad, sygeplejerske Diana Holm, talepædagog Tove Henriksen, overlæge Lena Hjermind, afdelingslæge ph.d. Mette Holst, direktør Parkinsonforeningen Merete Karlsborg, overlæge Lise Korbo, overlæge dr.med. Anne Korsgaard, praktiserende neurolog Annemette Løkkegaard, afdelingslæge ph.d. Stephen Wörlich Pedersen, overlæge dr.med. Lene Poulsen, socialrådgiver Kamaran Shorsh, overlæge Helle Thagesen, overlæge Lene Werdelin, overlæge dr.med. Lene Wermuth, overlæge Kristian Winge, overlæge ph.d. Karen Østergaard, overlæge dr.med. Redaktion Erik Danielsen Lise Korbo Skirmante Mardosiene Lene Wermuth Kristian Winge Karen Østergaard 2

VIGTIGE ANBEFALINGER 1. Diagnosen bør stilles af en neurolog. 2. Behandlingen er altid individuel. Medicin bør ordineres af en neurolog og følges op af denne i samarbejde med egen læge. 3. Medicineringen er afhængig af alder, erhverv, sygdomsvarighed, eventuel sideløbende sygdom og medicin. 4. Der bør informeres grundigt fra starten. Ved grundig oplysning om sygdommen og den medicinske behandling skabes større klarhed om symptomer og behandling. 5. Medicinjustering bør for de fleste præparater være gradvis og forsigtig. 6. Medicinreduktion bør for de fleste præparaters vedkommende ske ved en gradvis aftrapning. Hurtig reduktion er dog reglen ved overdosering. 7. Behandlingsindsatsen bør optimalt være med tværfaglig kontakt allerede fra tidligt i sygdommen. 8. Man skal være opmærksom på, at sygdommen har både motoriske, nonmotoriske, autonome neuro-psykiatriske og kognitive aspekter. 9. Fra sygdommens start bør tilpasset fysisk træning indgå i størst muligt omfang. 10. Man bør orientere sig om tilstanden både i dag- og nattetimerne. 11. Det er vigtigt at inddrage de pårørende i behandlingen. 12. Det er vigtigt at erkende pårørendes belastning og søge at afhjælpe denne. 3

FORFATTERLISTE Sten Agerbo Merete Bakke Matthias Bode Per Borghammer Univeristetshospital Erik Hvid Danielsen Karsten Ellemann Tina Skriver Enevoldsen Arne Glad Diana Holm Voksne, København Tove Henriksen Lena Hjermind Mette Holst Merete Karlsborg Lise Korbo Anne Korsgaard Annemette Løkkegaard, Louise Klokker Madsen praktiserende læge, Vejle specialtandlæge, Københavns Universitet overlæge, Odense Universitetshospital kursusreservelæge ph.d., Aarhus overlæge ph.d., Aarhus Univeristetshospital overlæge, Roskilde Universitetssygehus fysioterapeut, Bispebjerg Universitetshospital sygeplejerske, Bispebjerg Universitetshospital talepædagog, Center for Specialundervisning for overlæge, Bispebjerg Universitetshospital afdelingslæge ph.d., Rigshospitalet direktør, Parkinsonforeningen overlæge, Bispebjerg Universitetshospital overlæge dr.med., Bispebjerg Universitetshospital praktiserende neurolog, Odense afdelingslæge ph.d., Bispebjerg Universitetshospital fysioterapeut, Bispebjerg Universitetshospital Stephen Wörlich Pedersen overlæge dr.med., Glostrup Hospital Lene Poulsen Kamaran Shorsh Helle Thagesen Lene Werdelin Lene Wermuth Kristian Winge Karen Østergaard socialrådgiver, Parkinsonforeningen overlæge, Vejle Sygehus overlæge, Roskilde Universitetssygehus overlæge dr.med., Bispebjerg Universitetshospital overlæge, Odense Universitetshospital overlæge ph.d., Bispebjerg Universitetshospital overlæge dr.med., Aarhus Univeristetshospital 4

INDHOLDSFORTEGNELSE VIGTIGE ANBEFALINGER...3 FORFATTERLISTE...4 INDHOLDSFORTEGNELSE...5 1. Indledning...6 2. Parkinson syndromet...8 KLASSIFIKATION AF PARKINSONISME MED PATO-ANATOMI...9 3. Idiopatisk Parkinsons Sygom... 12 EPIDEMIOLOGI... 12 DIAGNOSE... 14 PATOFYSIOLOGI... 16 GENETISKE FORHOLD... 18 PARAKLINISKE UNDERSØGELSER... 23 KLINISK BILLEDE... 25 4. BEHANDLING AF IDIOPATISK PARKINSONS SYGDOM... 41 FORLØBSFASER... 41 BEHANDLINGSSTRATEGI... 43 BEHANDLING AF MOTORISKE SYMPTOMER...45 BEHANDLING AF MOTORISKE FLUKTUATIONER...47 MEDICIN TIL BEHANDLING AF MOTORISKE SYMPTOMER... 51 1. LEVODOPA...51 2. DOPAMINAGONISTER (DA)...56 3. ANTIKOLINERGIKA...62 4. AMANTADIN...62 5. MAO- B HÆMMERE (monoamino oxidase)...63 6. COMT HÆMMERE (catechol- O- metyltransferase)...63 7. APOMORFIN...64 8. DUODOPA...66 BEHANDLING AF NON-MOTORISKE SYMPTOMER... 71 SØVNFORSTYRRELSER...71 NEUROPSYKIATRISKE FORSTYRELSER...72 AUTONOME FORSTYRRELSER... 76 NEUROKIRURGISK BEHANDLING AF PARKINSONS SYGDOM...82 PARKINSONS SYGDOM OG OPERATION...85 5. KØREKORT... 88 6. SYGEPLEJE... 89 GRUNDLÆGGENDE ELEMENTE I SYGEPLEJEN...90 HANDLINGER...90 EFFEKTEN AF SYGEPLEJEINDSATS VED PARKINSONS SYGDOM...94 EVIDENS...94 SYGEPLEJERSKENS ROLLE...94 7. FYSIOTERAPI... 97 8. ERNÆRING...102 9. LOGOPÆDI...104 10. TANDLÆGE...108 Orofacial funktion...108 5

Tandsygdomme...109 11. Socialrådgiver...111 12. DATABASE...115 13. PATIENTSKOLER...115 14. Parkinsonforeningen...117 Fordele ved at være medlem...117 Appendix...119 Adresser...119 WWW adresser...119 Tale- Høreinstitutter & KC er...119 Tabeller...126 Tabel 1 Vandladningssymptomer...126 Tabel 2 Mulig patogenese ved ortostatisk hypotension ved PS...126 Tabel 3 Symptomer ved ortostatisk hypotension...127 Tabel 4 Evidens for laksantia anvendelse ved obstipation...128 Tabel 5 Non- farmakologisk behandling af ortostatisk hypotension....129 Tabel 6 Neuropsykologiske tests til vurdering af kognitive funktioner...130 Tabel 7 Kognitive funktionsforstyrrelser i den tidlige fase af PS...131 Tabel 8 UPDRS...132 Ny UPDRS skala, som endnu ikke er oversat og valideret på dansk kan findes på135 Tabel 9 Dagbogsskema...135 Tabel 10 Vurdering af depressionsgrad, ICD- 10...135 Tabel 12 Søvnskema...137 Tabel 13 Non- Motor Skorings Skema (NMSS)...137 6

1. Indledning Baggrund Klinisk vejledning for Parkinsons sygdom (PS) blev udarbejdet første gang i 2004. Arbejdsgruppen for udarbejdelse af denne vejledning blev dengang nedsat af Dansk Selskab for Bevægeforstyrrelser (DANMODIS). Der er nu påny nedsat en arbejdsgruppe under Danmodis og udarbejdet en revision af denne vejledning. Der er til dette arbejde ikke modtaget økonomisk støtte. Formålet med vejledningen er at give retningslinier til sikring af en ensartet udredning, behandling og rådgivning af patienter med PS i Danmark på et højt fagligt niveau. Målgruppen er primært neurologer, geriatere, praktiserende læger og andre læger, tillige med tværfaglige behandlergrupper, der behandler og har omsorg for patienter med PS. Parkinsons sygdom (PS) har navn efter Dr. James Parkinson, der i 1817 gav den første lægelige beskrivelse af sygdommen (1). I dag beskrives PS som en kronisk neurodegenerativ sygdom, der medfører en tiltagende ændring af kroppens bevægelser i form af nedsatte, langsomme bevægelser, stivhed af musklerne, tendens til rysten i hvile og efterhånden usikker balance. PS kan i varierende grad tillige ramme de kognitive funktioner, følelseslivet og det autonome nervesystem. International forskningsaktivitet vedrørende PS er steget eksponentielt indenfor de sidste 50 år. En del af symptomerne ved PS skyldes mangel på dopamin corpus striatum i hjernen, men også dannelsen af andre signalstoffer påvirkes under sygdommens udvikling. Man ved i dag, at det sygdomsbillede og - forløb, vi møder i befolkningen og kalder PS, ikke er én sygdom med én bestemt årsag, men er et symptomkompleks, et syndrom, som kan have forskellige årsager fra patient til patient, deriblandt genetiske og miljøbetingede. Den moderne medicinske og neurokirurgiske behandling kan bedre symptomforløbet markant, men virkningen er fortsat kun symptomdæmpende, ikke sikkert forebyggende eller progressionshæmmende og ikke helbredende. I dag er PS ofte ikke betydende livsafkortende. Behandlingen strækker sig derfor over et mangeårigt forløb. 7

Behandlingsindsatsen er kompleks og tværfaglig. Den involverer speciallæge i almen medicin, det neurologiske speciale og undertiden også det neurokirurgiske med respektive hospitalsafdelinger, sygeplejersker i primær- og hospitalssektor, hjemmeplejen, fysioterapeut, ergoterapeut, logopæd, socialrådgiver og (neuro- )psykolog. På grund af komplicerende ledsagesymptomer og de store sociale og økonomiske konsekvenser af sygdommen, tegner behovet for behandling i tværfaglig sammenhæng sig tydeligt. Vejledningen er ikke udarbejdet strikt evidensbaseret, men flere afsnit bruger dog at vurdere behandlingen evidensbaseret. Evidensvurderingen bygger som i den internationale rapport (2-4) på studier med følgende karateristika: a) randomiserede studier b) ikke- randomiserede, kontrollerede prospektive eller retrospektive studier c) patienterne (minimum 20) har diagnostisk veldefineret PS d) der er anvendt etablerede internationale skalaer til måling af symptomer e) minimum 4 ugers behandlingsperiode f) engelsksproget publikation. Level- I studier (evidens- niveau- I) er randomiserede, kontrollerede undersøgelser. Level- II studier er kontrollerede kliniske undersøgelser eller observerede kontrollerede undersøgelser, som kohorte eller case- kontrol undersøgelser. Level- III studier er ikke kontrollerede som fx case serier. Sundhedspolitisk strategi. En overordnet og veltilrettelagt sundhedspolitisk strategi vil være til gavn for patienter og pårørende, men også for samfundet som helhed. Målet er at forebygge, mindske og begrænse patientens gener mest muligt, at mindske belastningen af de pårørende og at holde patienten velfungerende og selvhjulpen i eget hjem så længe som muligt. For at opnå dette kræves information og vejledning af patienter, pårørende og en samlet tværfaglig indsats af et veluddannet sundhedspersonale, så man i tide bliver opmærksom på symptomer, som kræver indgriben og behandling. Dette opnås ved uddannelse og information af sundhedspersonale på alle niveauer, subspecialisering, erfaringsudveksling og dannelse af regionale parkinsonklinikker med tværfaglige behandlergrupper. Forskning og udvikling med adgang til de nyeste behandlingsprincipper i alle regioner er en forudsætning for tidssvarende og optimal parkinson behandling. Referencer 1. Parkinson J. An Essay on the Shaking Palsy. Sherwood, Neely and Jones London 1817.Sekretariat for Referenceprogram: Vejledning vedrørende udarbejdelse af referenceprogrammer (2.udkast 26. november 2000). 2. Task force commissioned by Movement Disorder Society. Management of Parkinson s Disease: An Evidence-Based Review. Mov Disord 2002 (suppl 4). 3. Olanow CW, Stern MB, Sethi K. The scientific and clinical basis for the treatment of Parkinson disease. Neurology 2009; 72: suppl 4:S1-S136. 4. Rascol O, Goetz C,Koller W, et al. Treatment Interventions for Parkinson s disease: an evidence based assessment. Lancet 2002; 359:1589-98. 8

2. Parkinson syndromet Parkinsonsyndromet, der også betegnes som parkinsonisme, defineres uanset årsagen som en kombination af følgende kardinalsymptomer: Bradykinesi /Hypokinesi/ akinesi eller langsomme/ reducerede/ manglende bevægelser samt mindst et af de øvrige kardinalsymptomer: Rigiditet (ensartet muskelstivhed) (Hvile-)tremor Postural instabilitet (balanceusikkerhed) udvikles i forløbet af sygdommen og ofte tidligt ved atypisk parkinsonisme. Hypokinesi betegner nedsat motorik i form af akinesi og bradykinesi. Akinesi er manglende spontan motorik på trods af, at kræfterne er normale og på trods af, at bevægelser kan udføres normalt uden apraksi. Bradykinesi er langsomme bevægelser, fx må patienten bruge lang tid til blot at knappe en knap. Patienterne kan have svært ved at initiere bevægelser eller udføre to bevægelser på samme tid. Hypokinesi er det mest funktionshæmmende og invaliderende symptom. Bradykinesi påvises ved gentagne bevægelser fx fingertapping. Karakteristisk for Parkinsons sygdom er udtrætning med aftagende amplitude og hastighed. Rigiditet er øget tonus med modstand imod passive bevægelser i hele bevægelsens forløb. Rigiditet mærkes tydeligst ved langsomme passive bevægelser, fx supination- pronation af underarmen eller bevægelse af håndleddet, og er tilstede i hele bevægelsen som modstanden ved bøjning af et blyrør. Rigiditet er ofte til stede tidligt og giver anledning til smerter i muskler og led. Dette fører ofte til undersøgelser for andre årsager til smerter i ryg og skuldre. Rigiditet afficerer fleksorer mere end ekstensorer, både i lemmer og i kroppen, hvilket giver en karakteristisk ludende kropsholdning, nedsynkning i knæene og fleksion over albuerne. Hvis der samtidig med rigiditet er tremor, der ikke behøver at være synlig, fås en karakteristisk rykvis fornemmelse, når leddet bevæges, såkaldt tandhjulsrigiditet. Hviletremor forekommer hos 2/3 af patienterne. Tremor er typisk langsom og grov på 4-6 hz, ofte med ret stor amplitude. Den starter oftest ensidigt, men kan være symmetrisk. Under bevægelser reduceres tremor sædvanligvis og kan svinde i lettere tilfælde. Den svinder under søvn og forværres ved emotionel belastning. Ved de lette former er først og fremmest tommelfingeren afficeret. Ved mere udtalt affektion er der tremor af alle fingrene og af hele hånden i form af en karakteristisk»pilletrilletremor«. Det er en sammensat rysten, der involverer både pronation- supination og fleksion- ekstension. Ved de sværeste 9

former breder tremor sig til alle ekstremiteter og til ansigtet, især perioralt, hvorimod hovedtremor ikke er typisk. Udover den karakteristiske hviletremor kan parkinsonisme ledsages af en lidt hurtigere postural tremor, som fortsætter ved bevægelser. Postural instabilitet eller mangelfulde stillingsreflekser optræder som regel først ved mere udtalt parkinsonisme. Symptomet viser sig f.x. under gang som usikker balance ved retningsændringer eller som manglende evne til at genvinde balancen ved forhindringer. I modsætning til de ovenfor nævnte symptomer responderer postural instabilitet dårligt på behandling med levodopa. Den parkinsonistiske patient har en karakteristisk fremtoning med let fleksion af hals og ekstremiteter, ludende holdning samt nedsat mimik (maskeansigt) og»pyramidestilling«af hænderne. Som følge af hypokinesi præges gangen af små og slæbende skridt, nedsat medsving af armene, igangsætningsbesvær og usikkerhed ved vendinger. Som følge af kompromitterede posturale reflekser udvikles balanceforstyrrelser med faldtendens, og der kan ses pro- eller retropulsion som en ufrivillig drift frem- eller bagover. Bevægelseshæmning kan blive så udtalt, at påklædning tager timer, og patienten ikke kan vende sig i sengen. Hovedsymptomerne medfører yderligere nedsat frekvens af øjenblinken samt monoton, lav og eventuelt hurtig tale med ringe artikulation og en håndskrift præget af mikrografi og tremor. Desuden er der ofte spytflåd pga. sjældne synkebevægelser og problemer med at holde munden lukket. Symptomerne er emotionelt påvirkelige. Kognitive ændringer indtræder hos mange patienter, og bivirkninger til medicinering kan forstærke disse. Demens opstår hos 40-80 % og er hyppigst af subkortikal type, evt. ledsaget af depression. Overblik og fleksibilitet er typisk nedsat, ligesom evne til planlægning og abstraktion. Der er ofte visuospatiale forstyrrelser. Når kognitive deficit optræder indenfor et år efter at de motoriske symptomer har vist sig, bør diagnosen Demens med Lewy- bodyes (DLB) overvejes. KLASSIFIKATION AF PARKINSONISME MED PATO- ANATOMI De vigtigste motoriske symptomer ved Parkinsons sygdom skyldes degeneration af dopaminproducerende neuroner i substantia nigra i mesencephalon og dermed af de nigro- striatale baner. Patoanatomisk ses intraneuronale inklusioner, såkaldte Lewy- legemer (se nedenfor), der dog ikke er specifikke. Dopaminreceptorerne i striatum er relativt velbevarede og påvirkelige af dopamin. 10

Kliniske symptomer opstår, når det striatale dopaminindhold falder til 20 % af det normale. En relativ overvægt af acetylkolin i striatum menes at spille en mindre betydningsfuld rolle. Den er mest udtalt ved medikamentelt udløst parkinsonisme. Idiopatisk Parkinsons sygdom (PS) Degeneration af dopaminproducerende neuroner i substantia nigra beliggende øverst i hjernestammen og påvisning af Lewy bodies i substantia nigra. Lewy- bodies indeholder alfa- synuklein og ubiquitin. Alfa- synuklein menes at spille en rolle for degeneration af de dopaminerge nerveceller, beskyttende eller igangsættende for neurodegenerationen. Atypiske parkinson sygdomme MSA = multipel system atrofi. PSP = progressiv supranukleær parese. CBD = corticobasal degeneration. DLB = Demens med Lewy- bodies. Tidligere benævnt parkinson- plus sygdomne. Disse sygdomme er neurodegenerative og parkinsonismen er et led i et symptombillede, der også omfatter affektion af andre hjerneområder end det nigrostratale dopaminerge system og de basale ganglier. Karakteristisk er udover tab af dopaminerge nerveceller også tab af postsynaptiske neuroner, som er substrat for virkningen af de dopaminerge lægemidler. Af denne grund vil parkinsonmedicin have beskeden og relativt hurtigt aftagende effekt på symptomerne. AD = Alzheimers sygdom. Patienter med Alzheimers sygdom har parkinsonisme i lettere grad i op til 30% af tilfældene. Spinocerebellar ataxi (2,3,6,17) FTD med Parkinsonisme Symptomatiske former a) Medikamentelt induceret (D2-receptor blokade): neuroleptika, herunder metoklopramid, flunarizin og cinnarizin. Præparateren demaskerer evt. en latent Parkinsons sygdom. b) Toksisk betinget (MPTP, mangan, kulilte, cyanid). c) Postencephalitisk parkinsonisme (eks) Encephalitis lethargica under Den spanske Syge 1917 22). d) Infektiøst betinget (Aids, neurosyfilis, svampeinfektion). e) Strukturelle læsioner: Vaskulært betinget (mikroinfarkter i basal ganglier), NPH, traumer, tumorer. f) Hypo-/anoksi af hjernen h) Metabolisk betinget (Wilsons sygdom, hypoparathyreoidisme). 11

Differentialdiagnoser Essentiel tremor Normaltryks hydrocephalus (NPH) Vasculær encephalopati (microvasculære infakter): lower body parkinsonisme Frontal tumor Depression Myksødem Rheumatisme Polymyalgia rheumatika Frossen skulder Referencer 1. Gilman S, Low P, Quinn NP et al. Consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy. Clin Auton Res 1998; 8: 359-62. 2. Gilman S, Wenning GK, Low PA et al. Second consensus statement on the diagnosis of multiple system atrphy. Neurology 2008; 71: 670-76. 3. Burn JD, Lees AJ. Progressive supranuclear palsy: where are we now? Lancet Naurology 2002; 1:359-69. 4. Mahapatra RK, Edwards MJ, Schott JM, Bhatia KP. Corticobasal degeneration. Lancet Neurol 2004; 3: 736-43. 5. Koller WC, Deuschl G. Essential tremor. Neurology 2000;54:suppl.4 6. Wenning GK, Geser F, Stampfer-Kountchev M, Tison F. Multiple System Atrophy: An Update. Mov Disord 2003;18, Suppl 6:34-42 7. Ziljmans JC, Daniel SE, Hughes AJ et al. Clinicopathological investigation of vascular parkinsonism, including clinical criteria for diagnosis. Mov Disord 2004b;19:630-40 8. Comella C. Drug-induced movement disorders. In: Movement Disorders in clinical Practice. G Sawle (Ed). 2000 Isis Medical Media Ltd. Pp165-182 9. Werdelin L og Østergaard K. Sygdomme i basalganglierne og andre bevægeforstyrrelser. Lærebog i Neurologi og neurokirurgi kapitel 24 FADL forlag 2009 10. Hughes AJ, Daniel SE, Ben-Shlomo Y, Lees AJ. The accuracy of diagnosis of parkinsonian syndromes in a specialist movement disorder service. Brian 2002; 125: 861-70. 11. Seidel K, Schöls L, Nuber S et al. First appraisal of brain pathology owing to A30P mutant alpha-synuclein. Ann Neurol 2010; 67: 684-9. 12. Braak H, Del Tredici K, Rüb U et al. Staging of brain pathology related to sporadic PD. Neurobiology of Aging 2003; 24: 197 211. 13. Olanow CW, Prusiner SB. Is Parkinson s disease a prion disorder? PNAS 2009; 106: 12571 12572. 12

3. Idiopatisk Parkinsons Sygom EPIDEMIOLOGI Parkinsons sygdom er en progredierende neurodegenerativ sygdom og den næsthyppigste neurodegenerative sygdom efter Alzheimers sygdom. Sygdommen rammer ca. 1-1,5 ud af 1000 mennesker. I Danmark findes ca. 5000-6000 patienter med PS. Sygdommen forekommer 1,5 gange hyppigere på Færøerne og Grønland end i Danmark(1-3). Sygdommen forekommer over hele verden og rammer alle etniske grupper, men synes mindre hyppig blandt afrikanere(4). Den forekommer lidt hyppigere hos mænd, men da kvinder lever længere er prævalencen næsten ens ved de to køn. Mortaliteten er let øget i forhold til baggrundsbefolkningen, men er steget efter bedre behandlingsmuligheder, hvor specielt infektioner (her: lungeinfektioner) og hjertesygdomme er de hyppigste dødsårsager(5,6). Sygdommen er sjælden før 50 års alderen og debuterer oftest i 60-65 års alderen, dog rammes ca. 5-10% før 40 års alderen. Prævalensen er stigende med stigende alder: Estimeres til at være 0,1 % generelt i befolkningen til ca. 1% blandt 65-75 årige stigende til mere end 3% i aldersgruppen over 85 år for igen derefter at være faldende. Der er ikke tegn til en øget incidens af PS indenfor de enkelte aldersgrupper(7). Årsagerne til udvikling af PS er stadig ikke kendt, men stigende alder er en klar risikofaktor. Ved PS er sket et tab af dopaminerge neuroner, men celletabet skyldes ikke accelleration af et fysiologisk aldersbetinget celletab. Ved PS foregår neurontabet i den ventrolaterale del af substantia nigra compacta, ved normal aldring primært i den dorsale del (8). Årsagerne til celletabet kendes ikke, men det formodes at oxidativt stress i hjernens stofskifte har betydning. Det oxidative stressniveau i hjernen menes at være påvirkelig af generelle metaboliske forstyrrelser (udløst af visse sygdomme) og ydre påvirkninger. Det formodes at ætiologien til Parkinsons sygdom er kompleks, således at genetiske og sygdomsmæssige faktorer og særlige forhold i omgivelserne, herunder kost, rygning, koffein indtagelse, og udsættelse for kemiske stoffer som f.eks. pesticider og metalforbindelser, virker sammen og enten beskytter mod sygdommen, eller øger risikoen. Specifikke varianter af særlige Parkinsongener formodes at være årsag til, at nogle mennesker i langt højere grad end andre er prædisponeret til at udvikle sygdommen, hvis de samtidig eksponeres for relevante kemiske forbindelser fra omgivelserne(der henvises endvidere til afsnittet om genetik). Patienter med Parkinsons sygdom har sjældnere røget end baggrundsbefolkningen og har dermed også mindre risiko for tobaksrelaterede cancerformer. Den gennemgående fortolkning af disse observationer har været, at komponenter i tobaksrøgen (måske nikotin) forebygger det omtalte henfald af neuroner i substantia nigra. Tilsvarende effekt ses muligvis også ved regelmæssig indtagelse af koffein, hvor der dog hos kvinder er fundet mere tvivlsom effekt, hvilket kan skyldes en sammenhæng med østrogen, som er competitive inhibitor af koffein metabolismen. Alkohol synes ikke at have 13

sammenhæng med udvikling af PS. Visse kostfaktorer kan muligvis spille ind idet antioxidanter som vit. E og C kan beskytte celler mod oxidative skade fra frie radikaler og muligvis reducere risikoen for udvikling af PS. Inflammatoriske reaktioner spiller muligvis også ind i pathogenesen for Parkinsons sygdom. Californiske narkomaner udviklede i 1980 erne i løbet af få døgn massiv parkinsonisme efter indtagelse af syntetiske morfika kontamineret med MPTP (1- methyl- 4- phenyl- 1,2,3,6- tetrahydropyridin), som kan dannes under fremstillingen (9). Kemisk lighed mellem MPTP og visse pesticider samt en epidemiologisk påvist øget forekomst af PS blandt landbobefolkningen begrundede en hypotese om sprøjtemidler som årsag eller medårsag til PS(10). Eksponering for metaller som f.eks. mangan, kobber, bly, jern, kviksølv, zink og aluminium kan muligvis også inducere celledød. De til dato største og bedst gennemførte epidemiologiske studier af udsættelse for metaller fra omgivelserne er lavet af Gorell et al. 1999(12) og Seidler et al. 1996(13). I undersøgelserne indgik henholdsvis 144 og 380 patienter med Parkinsons sygdom. Patienterne rapporterede hyppigere end kontrolpersonerne, at de havde haft ansættelser med en sandsynlig eksponering for tungmetaller, opløsningsmidler, svejserøg og kulilte. Ved anvendelse af en præformeret job- eksponeringsmatriks var man dog ikke i stand til at se en sikker sammenhæng med de nævnte eksponeringer. Undersøgelserne antyder, at selvrapporterede data på erhvervseksponeringer kan forårsage bias. Ved en del neurodegenerative sygdomme ses øget ophobning af jern i de degenererede områder hvilket også ses hos patienter med PD i substantia nigra. Det vides dog ikke om det høje endogene jernniveau er årsagen til sygdommen eller en konsekvens af denne. Tidligere undersøgelser har vist sammenhæng mellem hovedtraumer og senere udvikling af Parkinsons sygdom, hvilket der dog ikke kunne påvises ved en dansk registerundersøgelse(14). Enkelte studier har også undersøgt mulig sammenhæng mellem hormonale faktorer (melatonin, østrogen), vaskulære faktorer, diabetes og farmakologisk indflydelse (NSAID, statiner). Referencer 1. Dupont E. Epidemiology of parkinsonism. The Parkinson investigation, Århus, Denmark (preliminary results). In. Symposium on Parkinsonism. Scanticon, Århus. Worm-Petersen J, Bøttcher J (Eds). MSD Denmark 1977; pp. 65-75. 2. Wermuth L, von Weitzel-Mudersbach P, Jeune B. A twofold difference in age-adjusted prevalences of Parkinson s disease between the island of Als and the Faroe Islands. European J Neurol 2000, 7:655-60. 3. Wermuth L, Bech S, Skaalum M, Joensen P, Weihe P, Grandjean P. The epidemiology of Parkinson s disesase in the Faroe Islands. Acta Neurol Scand 2008;118(2):126-31. 14

4. Dahodwala N, Siderow A. Ming X, Noll E, Stern M, Mandell DS. Racial Differences in the Diagnosis of Parkinson's Disease. Movement Disorders 2009:8:1200-5. 5. Wermuth L,. Stenager E.N., Stenager E., Boldsen J. Mortality in Patients with Parkinson's disease. Acta Neurol Scand 1995;92:55-58. 6. Elbaz A, Moisan F. Update in the epidemiology of Parkinsons disease. Current Opinion in Neurology 2008; 21:454-460. 7. de Lau LMI, Breteler MMB. Epidemiology of Parkinson's disease. Lancet Neurol 2006;5:525-35. 8. Fearnley JM, Lees AJ. Aging and Parkinson s disease: substantia nigra regional selectivity. Brain 1991; 14: 2283-2301 9. Langston JW, Ballard P, Tetrud JW. Chronic parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis. Science 1983; 219: 979-80. 10. Sherer TB, Kim JH, Betarbet R, Greenamyre JT. Subcutaneous rotenone exposure causes highly selective dopaminergic degeneration and alphasynuclein aggregation. Exp Neurol. 2003 Jan; 179(1):9-16 11. Tüchsen F, Astrup Jensen A. Agricultural work and the risk of Parkinson s disease in Denmark, 1981-1993. Scand J Work Environ Health 2000; 26 (4): 359-62. 12. Gorell J.M., Johnson C.C., Rybicki B.A., Peterson E.L., Kortsha G.X., Brown G.G., Richardson R.J.: Occupational Exposure to Manganese, Copper, Lead, Iron, Mercury and Zinc and the Risk of Parkinson s Disease. NeuroToxicology 1999;20(2-3):239-248. 13. Seidler A., Hellenbrand W., Robra B.-P., Vieregge P., Nischan P., Joerg J., Oertel W.H., Ulm G., Schneider E.: Possible environmental, occupational, and other etiologic factors for Parkinson's disease: A case-control study in Germany. Neurology 1996;46:1275-1284. 14. Rugbjerg K, Ritz B, Korbo L, Martinussen N, Olsen JH. Risk of Parkinson's disease after hospital contact for head injury: population based case-control study. BMJ 2008;337 DIAGNOSE Diagnosen Parkinsons sygdom (PS) er en klinisk diagnose, der kan bekræftes ved fund af karakteristiske pato- anatomiske forandringer i hjernen. En sikker diagnose af PS kræver således en mulig klinisk diagnose, der bekræftes af en post- mortem analyse (1). Den kliniske diagnose kan være vanskelig i de tidlige stadier af sygdommen. Man har forsøgt at udvikle kliniske diagnostiske kriterier, der medfører, at man i de fleste tilfælde vil kunne stille en korrekt diagnose alene på baggrund af disse. Dette har man udviklet ud fra kliniko- patologiske studier, hvor man på baggrund af diskrepans mellem den kliniske diagnose og pato- anatomiske fund har optimeret de klinisk diagnostiske kriterier (2, 3,4). Diagnosen stilles på baggrund af en klinisk neurologisk undersøgelse, således at andre eventuelt tilstedeværende neurologiske udfald ikke overses, og således at man kan afklare, om patienten har symptomer og tegn, der kunne tale for en af differentialdiagnoserne. Diagnosen er både i tidlige og senere stadier af sygdommen en neurologisk speciallægeopgave. 15

De diagnostiske kriterier bygger primært på de karakteristiske motoriske fund ved PS. Tidlige non- motoriske fund som nedsat lugtesans, REM (Rapid- Eye- Movement)- søvnforstyrrelse (RBD) og tidlige autonome forstyrrelser indgår ikke i de klinisk diagnostiske kriterier, men kan støtte diagnosen tidligt i forløbet (5). Til den kliniske diagnose PS kræves (1,2): 1. Bradykinesi/hypokinesi/akinesi Endvidere en af følgende 2. Rigiditet 3. Tremor 4. Postural instabilitet Til støtte for den sikrest mulige kliniske diagnose af PS er vigtigst: God, vedvarende effekt af medicin (Levo-dopa) (6). Endvidere: Asymmetrisk debut Hviletremor Progredierende sygdom Vedvarende asymmetri som ved debut Levodopainducerede dyskinesier Levodopa-respons i mere end 5 år Sygdomsvarighed over 10 år Diagnosen PS stilles ud fra de symptomer man ser hos patienten, samtidig med at man sikrer sig, at visse andre symptomer, der kunne tyde på anden sygdom, ikke er til stede. Imod diagnosen PS peger: Tidligere flere tilfælde med apopleksi, eller rykvis progression af sygdommen Tidligere gentagne hovedtraumer Tidligere encephalitis Oculogyre kriser Behandling med neuroleptika ved debut Vedvarende remission af symptomer Udelukkende halvsidige symptomer efter 3 år bør give anledning til udelukkelse af fokal hjernelæsion ved CT eller MR skanning af cerebrum Supranukleær fordelt blikparese Cerebellare ataxi Tidlig svær autonom dysfunktion Tidlig svær demens Babinskis tåfænomen eller andre tegn til pyramidebanepåvirkning Tumor cerebri eller tegn til normaltrykshydrocephalus ved hjerneskanning Dårligt respons på levo-dopa MPTP eksponering 16

Funktionelle skanninger af hjernen kan give et indirekte mål for et nedsat antal dopaminerge neuroner. Disse skanninger indgår ikke i de diagnostiske kriterier, men kan støtte en klinisk diagnose i tvivlstilfælde (7). De ligander, der primært anvendes er i diagnostisk sammenhæng 123 I- FP- CIT, der er en SPECT ligand og i mindre grad 18 Fluoro- dopa, der er en PET ligand (se parakliniske undersøgelser). Nogle patienter har familiært optrædende PS. Hos langt de fleste patienter med PS vil man ikke kunne påvise en genetisk baggrund eller arvelighed, men ved unge mennesker, der er under 40 år ved symptomdebut eller hos patienter med familiær ophobning af sygdommen, kan man undersøge, om der er tale om arvelig PS (se afsnit om genetik). Referencer 1. Gibb WR, Lees AJ. The relevance of the Lewy body to the pathogenesis of idiopathic Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988 Jun;51(6):745-752. 2. Hughes AJ, Ben-Shlomo Y, Daniel SE, Lees, AJ. What features improve the accuracy of clinical diagnosis of Parkinson s disease: a clinico-pathologic study. Neurology 1992 42: 1142-1146 3. Hughes AJ, Daniel SE, Lees, AJ. Improved accuracy of clinical diagnosis of Lewy body Parkinson s disease. Neurology 2001 57:1497-1499 4. Litvan I, Bhatia KP, Burn DJ, Goetz CG, Lang AE, McKeith I, Quinn N, Sethi KD, Shults C, Wenning GK. SIC Task Force Appraisal of Clinical Diagnostic Criteria for Parkinsonian Disorders. Movement Disorders 2003 18(3);5:467-486 5. Tolosa E, Caig C, Santamaria J, Compta Y. Diagnosis and the premotor phase of Parkinson s disease. Neurology 2009 72(suppl 2):S12-S20 6. Gelb DJ, Oliver E, Gilman S. Diagnostic criteria for Parkinson s disease. Arch Neurol. 1999 56:33-39 7. Vlaar AMM, van Kroonenburgh MJPG, Kessels AGH, Weber WEJ. Metaanalysis of the literature on diagnostic accuracy of SPECT in parkinsonian syndromes. BMC Neurology 2007 7;27 PATOFYSIOLOGI Idiopatisk Parkinsons sygdom (IPS) kan molekylærbiologisk klassificeres som en synocleinopathi. Der er tale om en multisystem lidelse, hvor specifikke neurontyper (herunder dopaminerge, serotonerge, noradrenerge og cholinerge neuroner) i specifikke områder i det centrale og perifere nervesystem gradvist degenererer. Den patologiske forandring ved IPS er udover tab af dopaminerge neuroner forekomesten af Lewy Bodies (LB) og Lewy Neurites (LN). LB er neuronale inklusioner bestående af abnormt phosphoryleret neurofilamentprotein sammenfiltret med ubiquitin og alfa- synuclein beliggende i cytoplasma i de 17

resterende dopaminerge pars compacta neuroner i substantia nigra. LB kan også findes i andre neuroner i CentralNerveSystemet (CNS) fx locus ceruleus (se også nedenfor) og i neuroner i det autonome nervesystem. Opdagelsen af en dominant arvelig form for PS med mutation i genet for alfa- synuclein var startskuddet til opdagelsen af, at alfa- synuclein også udfældes i dopaminerge neuroner ved IPS. I en hypotese fremført af den tyske neuroanatom Braak kan forløbet af IPS opdeles i 6 stadier. I de første to prodromale stadier er alfa- synuclein positive LB begrænset til den dorsale motoriske vagus kerne og bulbus olfactorius (jvf. hyposmi, som ofte er et præklinisk symptom ved IPS), den caudale raphe kerne og locus ceruleus (bemærk også at depression kan være et tidligt symptom ved IPS) (1,2). I takt med sygdommens progression involveres også andre CNS områder som substantia nigra i mesencephalon (stadium 3) svarende til den symptomatiske fase med debut af motoriske parkinson symptomer. I stadium 4 involveres den temporale mesocortex og allocortex. Først i de to sidste stadier 5 og 6 medinddrages neocortex i den patologiske proces herunder prefrontal neocortex, associations cortex og premotor cortex. I talrige studier er der påvist limbisk- og cortical alfa- synuclein patologi ved IPS med demens og man mener den massive forekomst af LB og LN i disse områder er hovedårsagen til de emotionelle og kognitive forstyrrelser (3). Braaks hypotese om IPS som en ascenderende diffus hjernesygdom har medført en livlig debat om de patologiske forandringer og argumenter for anden udvikling af sygdommen er også fremført (4,5). Det er nyligt blevet påvist at alfa- synuclein udfældningen kan brede sig fra parkinson patientens neuroner til dopaminerge neuroner i det transplantat, som en gruppe parkinsonpatienter fik tilført i 1990erne fra aborteret fostervæv (6). Denne neuron- neuron overførsel er af nogle sammenlignet med transmissionen ved de såkaldte prion sygdomme (7,8). Motoriske parkinson symptomer opstår når mindst 60% af dopaminproducerende celler i substantia nigra s pars compacta og ca. 80-90% af dopaminerge terminaler i striatum er gået tabt. Nedenstående fysiologiske model til forklaring af de motoriske parkinson symptomer er ikke endelig eller fyldestgørende men har vist sig meget brugbar i forståelse og forskning af IPS (9,10). Degeneration af dopaminerge neuroner i substantia nigra fører til denervering af postsynaptiske GABAerge projektionsneuroner i striatum (n. caudatus og putamen) samt efterfølgende hyperaktivitet i glutaminerge neuroner i nucleus subthalamicus. Hyperaktive glutaminerge neuroner i nucleus subthalamicus stimulerer hæmmende GABAerge neuroner i basal gangliernes output kerner globus pallidus interna og substantia nigra pars reticulata. Den øgede inhibitoriske 18

aktivitet i output kernerne dæmper aktiviteten i den excitatoriske thalamiske projektion til motor cortex og udløser hypokinesi og rigiditet (11). Den moderne kirurgiske parkinsonbehandling med Deep Brain Stimulation i nucleus subthalamicus er bl.a. baseret på ovenstående model. Referencer 1. Braak H, Ghebremedhin E, Rub U, Bratzke H, del Tredici K. Stages in the development of Parkinsons disease-related pathology. Cell tisse Res. 2004 0ct;318(1):121-34. 2. Braak H, Del Tredici K, Rub U, De Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E. Neurobiol. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinsons disease. Aging 2003; 24:197-211. 3. van de Berg WDJ, de Vos RAI, Groenewegen HJ and Hoogland PVJM. Distribution of alpha-synuclein Pathology in Parkinson s Disease With and without Dementia. VU University Press 2006 Mental Dysfunktion in Parkinson`s Disease III. 4. Burke RE, Dauer WT, Vonsattel JP.A critical evaluation of the Braak staging scheme for Parkinsons disease. Ann Neurol.2010 Apr; 67(4):550. 5. Brooks DJ. Examining Braak s hypothesis by imaging Parkinson s disease. Mov Disord 2010; 25 suppl 1.S83-8. 6. Olanow CV et al. A double-blind controlled trial of bilateral fetal nigral transplantation in Parkinson s disease. Ann Neurol 2003;54:403-414 7. Desplats P et al. Inclusion formation and neuronal cell death throuh neuronneuron transmission of alfa-synuclein. PNAS 2009;106(31):13010-13015. 8. Brundin P et al. Prion-like transmission of protein aggregates in neurodegenerative diseases. Nat Rev Mol Cell Biol 2010;11:301-7. 9. Albin RL, Young AB and Penny JB.TINS 1989;12: 366-375. 10. TINS 1990,13:Special issue. Basal Ganglia.research. 11. Østergaard K, Sunde NÅ, Dupont E:Status artikel :Basalganglie sygdomme:funktionel neuroanatomiog behandlingsperskektiver.ugeskrift for Læger 2000;162/41:5480-83. GENETISKE FORHOLD Årsagerne til det fortløbende tab af dopaminerge neuroner ved PS er stadig mangelfuldt udforsket. Stigende alder er en signifikant risikofaktor for udvikling af PS, men celletabet skyldes ikke accelleration af et fysiologisk aldersbetinget celletab. Ved PS foregår neurontabet i den ventrolaterale del af substantia nigra compacta, ved normal aldring primært i den dorsale del (1). Fundet af ofte forholdsvis sjældne mutationer i gener forårsagende monogent nedarvet Parkinson sygdom (PS) har givet ny indsigt i, at årsagen til Idiopatisk PS nok oftest skal findes ved interaktion af flere gener i kombination med epigenetiske faktorer, miljøfaktorer og aldersforandringer som oxidative forandringer og mitochondriedysfunktion (2). 19

Det har i mange år været kendt, at arvelige faktorer er væsentlige, da risikoen for at få PS er ca. 2% i befolkningen generelt, men stiger til 5% hvis én 1. grads slægtning har PS og til 20-25%, hvis to 1. grads slægtninge har PS (3-5). Men det er fortsat kun i få tilfælde muligt at bekræfte og ikke muligt at afkræfte betydning af arvelige årsagsfaktorer ved PS hos den enkelte patient og dermed risikoen for PS hos dennes raske slægtninge. Udredningen for arvelig PS vanskeliggøres yderligere af heterogenitet og kompleks fænotype- genotype- relation, således at gener vi normalt forbinder med f.eks. spinocerebellar ataxi sygdomme, som visse SCA- gener eller frontotemporal demens, som microtubule- associated protein tau gen, MAPT hos enkelte kan give en fænotype, der ikke kan adskilles klinisk fra PS (6,7), og omvendt kan mutation i nedenstående såkaldte PS- gener give meget forskellig patologisk såvel som klinisk billede (8). Selv om mutation i flere gener kan forårsage klinisk/fænotypisk PS henregnes klassisk kun de såkaldte PARK- loci, hvoraf der kendes mindst 13 heraf 9 isolerede PARK- gener, til monogent nedarvet PS (se Tabel Parkinsongener og - loci). Det første PARK- gen blev fundet, efter at man i 1990 ved koblingsanalyser af 2 store italienske familier med autosomal dominant PS fandt locus lokaliseret til den lange arm af kromosom 4 (9); og ved yderligere molekylærgenetiske undersøgelser blev genet, SNCA eller PARK1, isoleret (10). PARK1 koder for alfa- synuclein, som sandsynligvis er afgørende i transport og omsætning af dopamin i hjernen. Foruden punktmutationer i SNCA kan der også være duplikation (11) og triplikation (12) af genet. Sygdommens sværhedsgrad, inklusiv debutalder er direkte proportional med graden af overekspression (13). Ved koblingsanalyser i 1997 af 13 familier med tidlig debuterende autosomal recessiv PS blev locus fundet på den lange arm af kromosom 6 (14), og kort efter blev genet, Parkin eller PARK2 isoleret (15). Helt op til 80% med debut af PS før 20 års alderen og 3% med debut efter 30 års alderen blev fundet at have PARK2- PS (16), men denne hyppige forekomst er ikke genfundet i en dansk PS population (17). Siden er flere loci, og i nogen tilfælde gener, fundet for autosomal dominante, - recessive og X- bundne former for PS (tabel). Heterogenitet samt kompleksitet øges derudover ved, at der kan ses pseudodominant - og pseudorecessiv arvegang foruden familiære fænokopier (2,17). Sandsynligvis af størst betydning er PARK8- PS, hvor genet, LRRK2, blev isoleret i 2004 (19,20); og en enkelt mutation, G2019S, er estimeret til at forårsage mellem 3-5% af alle familiære tilfælde af PS (21,22) og 1-2% af alle formodede sporadiske tilfælde af PS i Europa (23,24). Der foregår molekylær genetisk undersøgelse for mutation i flere PARK- gener i henholdsvis Århus og København, men undersøgelserne er kun delvist diagnostiske og delvist (i 2009) på forskningsniveau; således foretages DNA- 20