LÆGEVIDENSKABELIG EMBEDSEKSAMEN FASE II

Side 1 af 6 LÆGEVIDENSKABELIG EMBEDSEKSAMEN FASE II Eksamen i Genetik I (4 timer) den 14. april 2004 Opgavesættet består af 1 forside og 5 sider (2-6) med i alt 5 opgaver. Det er forbudt at medbringe enhver form for hjælpemidler bortset fra regnestok og elektrisk regnemaskine, der ikke frembringer støj. Det er forbudt at medtage magnetkort og/eller udskrivelige lager- eller programenheder til regnemaskinen. Elektricitet (lysnet, elementer) kan ikke stilles til disposition. Vægtning: = 1 point. Antallet af ud for hvert opgavenummer angiver antallet af points der gives for rigtig opgavebesvarelse. Pointene er vejledende for censor og eksaminator. Totalt 36. Besvarelserne skal renskrives på det udleverede NCR-papir, uden at de tre ark skilles fra hverandre. Skriv tydeligt og tryk så kraftigt, at der også er klar skrift på kopierne. Dette kan f.eks. opnås ved at skrive med kuglepen på et hårdt underlag. De første 2 ark skal afleveres. Det sidste ark kan beholdes inden aflevering. De 2 sæt som skal afleveres, adskilles og ordnes efter sideantal inden aflevering. Løse ark med f.eks. kladdeoptegnelser er uvedkommende for bedømmelsen af opgavesættet. Husk at 1) mærke alle afleverede ark med eksamensnummeret. 2) nummerere de afleverede ark fortløbende (side 1, 2 etc.). 15-04-2004

Side 2 af 6 Opgave 1 En praktiserende læge bemærkede en familie i hans konsultation, hvor faderen, hans søn og yngste datter var meget høje, havde hybermobile led og var stærkt nærsynede. Moderen og det ældste barn, en datter, havde ikke disse træk. Børnenes bedste forældre er nu døde, men var raske. 1. Tegn et (korrekt og fuldstændigt) stamtræ, og angiv den mest sandsynlige arvegang. Begrund dit svar. De nævnte træk hos faderen og de to børn ligner Marfan syndrom. Marfan syndrom skyldes mutation i FBN1 genet, der koder for fibrillin 1, et extracellulært matrix protein i bindevæv. Forandringerne i bindevævet betyder, at personer med Marfan syndrom har en stærkt forøget risiko for at dø af en aortasprængning. FBN1 genet er et stort gen hvor der er 65 exons. For at undersøge om det er Marfan syndrom, der nedarves i familien, analyserede man en polymorf mikrosatellit DNA-markør der ligger i den første intron af FBN1 genet. Genomisk DNA fra hver af de nu levende personer blev opformeret ved hjælp af PCR med et primersæt flankerende (på hver sin side af) det polymorfe område. PCR produkterne blev separeret på gel og resultaterne er vist nedunder. Alleler Far Mor Ældste datter Søn Yngste datter 4 DNA applikationssted Retning af DNA kørsel 2 1 2. Skriv genotyperne af de undersøgte personer på stamtræet. Tyder resultaterne fra undersøgelsen af markør analysen på, at det er en mutation i FBN1 genet der giver de beskrevne træk hos faderen og de to børn? Begrund dit svar. 3. Hvordan kan man forbedre analysen? Hvordan kan man bekræfte, at det er Marfan syndrom der forekommer i familien? Beskriv fremgangsmåden kort (højst halv side). 15-04-2004

Side 3 af 6 Opgave 2 1. Nævn 4 begrundelser for at foretage en kromosomanalyse på et foster. 2. Hvad er non-disjunktion? Hvornår kan den opstår? 4. Hos et barn med trisomi 21 har man vist at moderen har alleler 1,2 og faderen har alleler 3,4 på et polymorft markørlocus der sidder meget tæt på centromer af kromosom 21. Angiv de mulige genotyper for barnet hvis non-disjunktion er sket i, a. den 1. meiotiske deling hos moderen b. den 2. meiotiske deling hos moderen 3. Hvordan forklares at et barn kun har trisomi 21 i nogle af cellerne og hvad kaldes dette fænomen? 5. Angiv karyotypebetegnelse for a. en dreng der har trisomi 21 b. et pige foster der har monosomi 22 c. en pige der har Turner syndrom d. en dreng med Klinefelter syndrom 15-04-2004

Side 4 af 6 Opgave 3 1. Redegør kort for multifaktoriel arv, inklusiv tærskelværdi, "major gen, liabilitet og heritabilitet. 2. Nævn 3 normale egenskaber som kan skyldes multifaktoriel arv. 3. Nævn 3 sygdomme som kan skyldes multifaktoriel arv 15-04-2004

Side 5 af 6 Opgave 4 1000 mennesker i et område i Afrika blev undersøgt for at finde fordelingen af normal hemoglobin (HbA) og segl-celle hemoglobin (HbS). 800 var homozygoter for HbA, 185 var heterozygoter og 15 var homozygoter for HbS. 1. Hvad er allel frekvenserne for HbS og HbA? 2. Hvad er de observerede og forventede genotype frekvenser 3. Er populationen i Hardy-Weinberg ligevægt. Begrund svaret. 4. Hvis der er tale om et område der er ramt af malaria, hvordan ville de observerede frekvenser have været? Begrund svaret. 15-04-2004

Side 6 af 6 Opgave 5 Menkes sygdom er en X-bunden recessiv sygdom af kobberstofskiftet. I langt de fleste tilfælde er det drenge der er ramt af sygdommen. De har alvorlige neurologiske og bindevævs symptomer og dør i en tidlig alder. Heterozygote kvinder der er bærere af mutationen viser normalt ikke symptomer, men i nogle tilfælde kan der forekomme nogle symptomer. 1. Beskriv den mekanisme som hos enkelte heterozygote kvinder der er bærere af X-bundne recessive sygdomme, kan medføre symptomer (højst halv side). Huntington s chorea er en neurologiske sygdom med sen debut alder. Sygdommen viser anticipation og skyldes dynamiske mutationer i huntingtin genet. 2. Beskriv anticipation og dynamiske mutationer. Ved Prader-Willi syndrom og Angelmans syndrom ses der hyppigt en lille kromosomal deletion af det samme bånd på kromosom 15. Den eneste forskel på disse deletioner er, at deletionen stammer fra faderen ved Prader-Willi syndrom, og fra moderen ved Angelmans syndrom. 3. Hvorfor har nogle patienter Prader-Willi syndrom, mens andre har Angelmans syndrom, selv om det er det samme kromosom område der er deleteret? Hvad kaldes fænomenet? Forklar kort (højst halv side) 15-04-2004

Side 1 af 4 Foreløbig facitliste til eksamen april 2004 Opgave 1 1. I II 1 2 3 4 1 2 III 1 2 3 Mest sandsynlig arvegang autosomal dominant, selv om sygdommen ikke kan ses i den første generation. Der kan være tale om ny mutation hos II,2. Der kan også være tale om nedsat penetrans (eller varierende ekspressivitet) hos I,3 eller I,4. Illigitimitet (non-paternity) kan være en anden mulig forklaring (I,4 er ikke far til II,2). 2. Person Far Mor Ældste datter Søn Yngste datter Alleler 1,4 2,4 1,2 4,4 2,4 Faderen giver markør allel nr. 4 til de to syge børn, men ikke til den raske datter. Dette kan tyde på, at sygdommen skyldes en mutation i FBN1 genet, da markør lokus er i intron 1. 3. Man skal finde en mutation i FBN1 genet for at bekræfte, at det er Marfan syndrom der forekommer i familien. For at finde den sygdomsfremkaldende mutation i familien kan man sekventere hele genet. Da FBN1 genet er ret stort (65 exons) er det mere relevant at begynde med at screene genet for mutationer ved hjælp af mutationsscreenings analyser som SSCP, DGGE osv. Når man finder et abnormt bånd mønster ved en exon gennem screenings analyser skal man sekventere den pågældende exon for at bestemme den nøjagtige mutation. 15-04-2004

Side 2 af 4 Opgave 2 1. En fosterkromosom analyse foretages hvis: Abnormt resultat af risikovurdering (nakkefold og abnorm douple-/triple-test). Trisomi eller anden kromosomsygdom i familien Flere aborter Misdannelser i familien Tidligere født et barn med kromosom defekt En af forældrene er bærer af en balanceret kromosom fejl 2. Non-disjunction kan ske både i mitose og meiose fordelingen. Ved en mitotisk non-disjunction sker der ikke en separation af de homologe kromosomer under celledelingen så begge/ingen går til samme dattercelle. Mitotisk non-disjunction kan ske i somatiske celler. En non-disjunktion kan ske under meiosen i enten 1. eller 2. deling hos enten faderen eller moderen. I den 1. meiotiske deling er det homologe kromosomer der ikke adskiller og i den 2. meiotiske deling er det søsterkromatider der ikke adskiller. 3. At et barn med trisomi kun har dette i nogle af cellerne skyldes en mitotisk non-disjunktion i en af celledelingerne efter at ægget er befrugtet. Fænomenet kaldes mosaicism. 4. Moderens genotype: 1-2 Faderens genotype: 3-4 Ved non-disjunktion i 1. deling hos moderen kan barnet have genotyperne: 1-2-3 eller 1-2-4 2. deling hos moderen: barn kan have genotyperne: 1-1-3, 1-1-4, 2-2-3, eller 2-2-4 5. Karyotyper en dreng der har trisomi 21: 47,XY,+21 et pige foster der har monosomi 22: 45,XX,-22 en pige der har Turner syndrom: 45,X en dreng med Klinefelter syndrom: 47,XXY 15-04-2004

Side 3 af 4 Opgave 3 1. Ved multifaktoriel arv er fænotypen påvirket af både en genetisk komponent og miljøfaktorer. Den genetiske komponent kan udgøres af et sampsil mellem flere gener (polygeniske) og/eller bidrag fra et enkelt gen ( major gen ). En brøkdel (proportion) af de genetiske faktorer i forhold til miljø faktorer i multifaktorielle sygdomme kaldes for heritabilitet. Alle de faktorer, der giver en disposition for en multifaktoriel sygdom, kaldes liabilitet. Ved nogle multifaktorielle sygdom er man enten rask eller syg (en tærskelværdi overskrides). 2. Højde, hårfarve, vægt, blodtryk. 3. Sukkersyge, astma, læbeganespalte, overvægt, nogle cancerformer, forhøjet blodtryk. Opgave 4 a. Gen frekvenserne for HbS og HbA: p(a): 800+800+185 = 0.8925 2000 p(s): 185+15+15 = 0.1075 2000 b. Genotyper Observerede genotype frekvenser Forventede genotype frekvenser AA 800/1000 = 0.8 p 2 = (0.8925) 2 = 0.8 AS 185/1000 = 0.185 2pq = 2 x 0.8925 x 0.1075 = 0.19 SS 15/ 1000 = 0.15 q 2 = (0.1075) 2 = 0.011 c. Populationen er i Hardy-Weinberg lige vægt. d. Hvis der er tale om et område der er ramt af malaria, man forventer flere heterozygoter da HbS giver beskyttelse mod malaria. 15-04-2004

Side 4 af 4 Opgave 5 a. X-inaktivering: Kvinder har to X-kromosomer og tidligt i foster livet (omkring 16 dage efter befrugtningen) sker der en inaktivering af det ene af de to X-kromosomer. Det er helt tilfældigt om det er X- kromosom af paternel eller maternel oprindelse der bliver inaktiveret. Når den enkelte celle deler sig videre fastholdes inaktiveringen af det pågældende X-kromosm. Da den oprindelige inaktivering sker helt tilfældigt, vil det også være helt tilfældigt, hvor mange celler med det ene eller andet inaktiverede kromosom, der findes i et væv. Denne forklarer hvorfor nogle områder hos kvindelige bærere af visse X-bundne sygdomme vil kunne udvise sygdommen, hvorimod andre områder vil være normale. Det forklarer også hvorfor nogle heterozygote kvinder viser symptomer (manifesterende heterozygoter) og hvorfor der ses varierende ekspressivitet af symptomerne. b. Anticipation: At symptomerne i næste generation debuterer tidligere i livet, og at sygdommen får et mere progressivt forløb kaldes anticipation. Ved dynamiske mutationer kan antallet af en specifik, gentaget triplet sekvens forandres fra generation til generation. Når antallet af tripletter når over en vis tærskelværdi, medfører dette kliniske symptomer. Den gradvise øgning af længden af disse sekvenser fra generation til generation forklarer også anticipation c. Imprinting: Ved befrugtningen modtager vi et sæt kromosomer fra hver af forældrene. Det har vist sig, at effekten af nogle mutationer på fosterets udviklingen afhænger af, om mutationen stammer fra det paternelle eller maternelle sæt kromosomer. Dette peger på, at aktiviteten af visse gener afhænger af, om det pågældende kromosom stammer fra moderen eller faderen. Dette fænomen kaldes "imprinting" (prægning). Hos Prader-Willi patienter deletionen stammer fra faderen og patienten har dette område kun fra moderen. Ligeledes har Angelman syndrom patienter kun faderens gener fra det deleterede område. 15-04-2004

Side 1 af 6 LÆGEVIDENSKABELIG EMBEDSEKSAMEN FASE II Eksamen i Genetik I (4 timer) den 30. oktober 2003 Opgavesættet består af 1 forside og 5 sider (2-6) med i alt 5 opgaver. Det er forbudt at medbringe enhver form for hjælpemidler bortset fra regnestok og elektrisk regnemaskine, der ikke frembringer støj. Det er forbudt at medtage magnetkort og/eller udskrivelige lager- eller programenheder til regnemaskinen. Elektricitet (lysnet, elementer) kan ikke stilles til disposition. Vægtning: = 1 point. Antallet af ud for hvert opgavenummer angiver antallet af points der gives for rigtig opgavebesvarelse. Pointene er vejledende for censor og eksaminator. Totalt 36. Besvarelserne skal renskrives på det udleverede NCR-papir, uden at de tre ark skilles fra hverandre. Skriv tydeligt og tryk så kraftigt, at der også er klar skrift på kopierne. Dette kan f.eks. opnås ved at skrive med kuglepen på et hårdt underlag. De første 2 ark skal afleveres. Det sidste ark kan beholdes inden aflevering. De 2 sæt som skal afleveres, adskilles og ordnes efter sideantal inden aflevering. Løse ark med f.eks. kladdeoptegnelser er uvedkommende for bedømmelsen af opgavesættet. Husk at 1) mærke alle afleverede ark med eksamensnummeret. 2) nummerere de afleverede ark fortløbende (side 1, 2 etc.). 03-11-2003

Side 2 af 6 Opgave 1 Lamellar katarakt er en genetisk betinget øjensygdom. Sygdommen er kortlagt til kromosom 16q22 ved hjælp af koblingsanalyser. Der findes 4 polymorfe mikrosatellit markører (A, B, C og D) meget tæt koblede (0 cm) til sygdomslocus. 1. Forklar begrebene polymorf, mikrosatellit og markør. 2. Hvad betyder det at et markørlocus er 0 cm fra et sygdomslocus? Hvilken betydning har det når man foretager koblingsanalyser? En familie med to børn skal undersøges med henblik på genetisk udredning af lamellar katarakt. For hver markør (A, B, C og D) blev genomisk DNA opformeret ved hjælp af PCR med et primersæt flankerende (på hver sin side af) det aktuelle polymorfe område. PCR produkterne blev separeret på gel og genotyperne (allelerne) er vist i tabellen nedunder. Der var dog sket en laboratoriefejl og genotyperne for barn 2 var mangelfulde. Far Mor Barn 1 Barn 2 Markør A 3,4 1,3 3,4 1,? Markør B 1,2 1,4 1,4 2,? Markør C 5,11 7,11 7,11?,? Markør D 4,7 7,8 7,8?,? 3. Angiv haplotyperne for forældrene og barn 1 i familien med hensyn til de 4 markørsystemer. Tegn en stamtavle og skriv haplotyperne på stamtræet under personerne. 4. Hvad er de mest sandsynlige haplotyper hos barn 2? 03-11-2003

Side 3 af 6 Opgave 2 Prader-Willi syndrom er en genetisk sygdom, hvor der er en submikroskopisk deletion på kromosom 15q11-12 hos en del af patienterne. 1. Beskriv den genetiske undersøgelse, der skal foretages for at påvise en submikroskopisk deletion. Hvad forventer man at se ved denne undersøgelse hos en Prader-Willi patient med en submikroskopisk deletion? En mand har fået foretaget en kromosomundersøgelse, som viste en translokation mellem kromosom 13 og kromosom 21, idet de to centromerer var "smeltet" sammen og p-armene manglede. 2. Hvad kaldes denne type translokation? Skriv karyotypen. 3. Hvilken indikation kan lægerne have haft for at undersøge hans kromosomer? Herunder er der 6 forskellige karyotyper: 4. Forklar og kommentér disse karyotyper. Er de alle forenelige med normalt voksenliv? 45,X/46,XX 46,XY 46,YY 47,XXY 45,XX,-21 47,XY,+5 03-11-2003

Side 4 af 6 Opgave 3 Multifaktoriel arv: 1. Redegør kort for multifaktoriel arv, inklusiv tærskelværdi, polygen arvegang, "major gen," liabilitet og heritabilitet. 2. Nævn 3 normale egenskaber, der skyldes multifaktoriel arv. 3. Nævn 3 sygdomme, som kan skyldes multifaktoriel arv. 4. Redegør for 2 typer undersøgelser, man kan foretage for at bekræfte eller afkræfte en formodning om multifaktoriel arv. Monogen arv: 5. Er alle sygdomme, der viser monogen arvegang medfødte (til stede ved fødslen) Forklar svaret med et eksempel. 6. Er alle genetisk betingede sygdomme arvelige? Forklar svaret med et eksempel. 03-11-2003

Side 5 af 6 Opgave 4 Retinitis pigmentosa er en øjensygdom, der skyldes en mutation i enten autosomale eller X- bundne gener. Arvegangen er enten dominant eller recessiv i en familie. 1. Hvad hedder det genetiske begreb bag dette fænomen? Hvad er den molekylær genetiske årsag til fænomenet? Nedenunder er der 4 familier, hvor retinitis pigmentosa forekommer. Familie 1 Familie 2 I 1 2 I 1 2 II 1 2 3 4 II 1 2 3 4 III 1 2 3 III 1 2 3 Familie 3 Familie 4 I 1 2 I 2 1 3 4 II 1 2 3 4 II 1 2 3 4 III 1 2 3 4 III 1 2 3 2. Hvad er den mest sandsynlige arvegang for sygdommen i hver af de 4 familier? Diskuter hvorfor du mener, at netop denne arvegang er den mest sandsynlige for hver af de 4 familier. Typen af retinitis pigmentosa, der forekommer hos familie 3, hedder RP2 og typen af retinitis pigmentosa, der forekommer hos familie 4, hedder RP14. (I de følgende 2 opgaver skal befolkningens bærerrisiko ikke tages i betragtning). 3. III,4 fra familie 3 vil giftes med III,3 fra familie 4. Hvad er risikoen for, at parrets barn får retinitis pigmentosa type RP2 eller RP14? Hvad er sandsynligheden for, at parrets barn bliver bærer af RP2 eller RP14? 4. III,3 fra familie 3 vil giftes med III,1 fra familie 4. Hvad er risikoen for, at parrets barn får retinitis pigmentosa type RP2 eller RP14? Hvad er sandsynligheden for, at parrets barn bliver bærer af RP2 eller RP14? 03-11-2003

Side 6 af 6 Opgave 5 Porphyri er en fællesbetegnelse for sygdomme, der skyldes defekter i de gener, som koder for enzymer involveret i syntesen af hæmoglobin. En variant, porphyria variagata, ses hos den hvide befolkning i Sydafrika. Personer med sygdommen tåler ikke behandling med forskellige mediciner, heriblandt barbiturater og visse steroider. Sygdomshyppigheden i den hvide sydafrikanske befolkning er 1 ud af 330. 1 Hvad er frekvensen af sygdomsgenet, hvis sygdommen nedarves autosomalt recessivt? Hvad er frekvensen af sygdomsgenet, hvis sygdommen nedarves autosomalt dominant? Hvad er frekvensen af sygdomsgenet, hvis sygdommen nedarves X-bundet recessivt? 2 Sygdommen nedarves faktisk autosomalt dominant. Hvad er den forventede frekvens af homozygot syge? 3 "Langt de fleste patienter har den samme gendefekt, og sygdommen kan spores tilbage til en familie, der indvandrede i 1600-tallet." Kommentér dette udsagn! 03-11-2003

Eksamen I Genetik den 30. oktober 2003 Forløbige Facitliste Opgave 1 1. Polymorf mikrosatellit markør: Mikrosatellit: Spredt i genomet findes repeat-områder, der hver især består af et varierende antal af en gentagen nukleotidsekvens i tandem (lige efter hinanden). Hvis den gentagne sekvens (repeat enheden) er kort (2-4 basepar), kaldes markøren en mikrosatellit. Polymorf: DNA-polymorfi er regelmæssig forekomst i befolkningen af mindst 2 forskellige alleler på et givent locus, hvor summen af de sjældneste alleller har en vis hyppighed (sædvanligvis > 1% af befolkningens kromosomer; er hyppigheden sjældnere (=ikke regelmæssig) bruges betegnelsen DNA-variant. DNA-polymorfier anvendes bl.a. ved genetisk kortlægning, genetisk rådgivning mm. F.eks. mikrosatellitter, minisatellitter. Markør: En DNA-markør er en polymorf DNA sekvens der er lokaliseret til et bestemt sted på et kromosom. Markører bliver brugt til genetiskmapning, bærerdiagnose, prenatal diagnose osv. 2. Centi Morgan( cm):. To koblede loci sidder i en afstand af 1 Centi Morgan (cm) hvis hyppigheden af overkrydsninger imellem dem er 1%. I fysisk afstand svarer 1 cm til ca. 1 x 10 6 baser. Når et markørlocus er 0 cm fra sygdomslocus, er sandsynligheden for at der sker overkrydsning imellem dem tæt på nul. Dette locus er således velegnet til koblingsanalyser. 3.-4. 4 1 11 7 3 2 5 4 3 4 7 8 1 1 11 7 Barn 1 Barn 2 4 1 11 7 3 4 7 8 3 2 5 4 1 1 11 7 Side 1 af 5

Opgave 2 1. Undersøgelsen der skal foretages er FISH. FISH står for "fluorescens in situ hybridisering". En denatureret fluorescensmærket probe (specifik for 15q11-12) hybridiseres til et denatureret kromosom i metafase. Der hvor hybridiseringen sker vil der ses et fluorescerende signal i et fluorescensmikroskop. Hos patienten forventer man kun at se et signal på det normale kromosom 15. Der vil mangle et signal på det andet kromosom 15, idet er der deletion af området hvor proben hybridiserer. 2. Robertsonske translokation. 45,XX,-13,-21,der(13;21)(q10;q10) eller 45,XX,der(13;21)(q10;q10) eller 45,XX,der(13;21) eller 45,XX,-13,-21,der(13;21) eller 45,XX,-13,-21,t(13;21) 3. Gentagene aborter hos ægtefællen eller et barn (eller foster) med Down syndrom. 4. 45,X/46,XX: En kvinde med Turner syndrom. Hun er mosaik. 46,XY: En normal mand 46,YY: Ses ikke blandt levende fødte 47,XXY: En mand med Klinefelter syndrom. 45,XX,-21: Et pige foster med monosomi 21. Monosomier for autosomer aborteres oftest. 47,XY,+5: Et drenge foster med trisomi 5. Trisomier for autosomer aborteres oftest. Side 2 af 5

Opgave 3 1. Ved multifaktoriel arv er fænotypen påvirket af både en genetisk komponent og miljøfaktorer. Den genetiske komponent kan udgøres af et sampsil mellem flere gener (polygeniske) og/eller bidrag fra et enkelt gen ( major gen ). Brøkdelen (proportion) af de genetiske faktorer i forhold til alle faktorer i multifaktorielle sygdomme kaldes for heritabilitet. Alle de faktorer der medvirker til disposition for en multifaktoriel sygdom kaldes liabilitet. Ved nogle multifaktorielle sygdom er man enten rask eller syg (en tærskelværdi overskrides). 2. Højde, hårfarve, vægt, blodtryk. 3. Sukkersyge, astma, læbegane spalte, overvægt, nogle cancer former, forhøjet blodtryk. 4. Tvillingeundersøgelser: Hvis der er større konkordans for egenskaber blandt monozygote end bandt dizygote tvillinger tyder det på en arvelig komponent. Familieundersøgelser: Disse undersøgelser kan vise om der er en ophobning af sygdomstilfældene, uden at der ses en regulær mongen arvegang. Associationsundersøgelser: Hvis et bestemt allel ofte ses hos de syge, kan man mistænke allelet for at disponere for sygdommen. Immigrationsundersøgelser: Ved disse undersøgelser ser man om de indvandrede efter nogle generationer stadig har samme sygdoms frekvens som i hjemegnen (= vigtig genetisk komponent) eller om frekvensen er ændret til den der kendetegner det nye område (= stor miljøkomponent). 5. Nej. F.eks. Huntington s chorea er en genetisk sygdom ved monogen arvegang, men sygdommen optræder først i 40-50 års alderen (sen debut). 6. Nej. F.eks. nogle cancer former. Der er genetiske forandringer i de somatiske celler, men ikke i kønscellerne. Disse cancer former således kan ikke nedarves til børnene. Side 3 af 5

Opgave 4: 1. Locus heterogenitet: Mutationer i forskellige gener der ligger i forskellige loci giver samme symptomer/sygdom. 2. Familie 1: Autosomal dominant arvegang med fuld penetrans. Ikke X-bunden arvegang da der er far til søn nedarvning. Familie 2: Autosomal dominant arvegang med nedsat penetrans. Ikke X-bunden arvegang da der er far (bærer) til søn nedarvning og syge datters far er rask. Familie 3: X-bunden recessiv arvegang. Familie 4: Autosomal recessiv arvegang. Ikke X-bundet idet syge datters far er rask. 3. Familie 3 har RP2, den X-bunden recessivt form af sygdommen, mens familie 4 har RP14, den autosomal recessivt form af sygdommen. a. Risikoen for at parrets barn får RP2 er 1/8 Risikoen for at III,4 fra familie 3 er bærer:1/2 Risikoen for at III,4 giver muteret gen videre: ½ Sandsynligheden for at barnet bliver en dreng: ½ ½ x ½ x ½ =1/8 Sandsynligheden for at parrets barn bliver bærer af RP2 er ligeledes 1/8 Risikoen for at III,4 fra familie 3 er bærer: ½ Risikoen for at III,4 giver muteret gen videre: ½ Sandsynligheden for at barnet bliver en pige: ½ ½ x ½ x ½ = 1/8 b. Risikoen for at parrets barn får RP14 er nul. III,4 fra familie 3 er ikke bærer. III,3 fra familie 4 er homozygot. Sandsynligheden for at parrets barn bliver bærer af RP14 er 100% 5. Familie 3 har RP2, den X-bunden recessivt form af sygdommen, mens familie 4 har RP14, den autosomal recessivt form af sygdommen. a. Risikoen for at parrets barn får RP2 er nul. Sandsynligheden for at parrets barn bliver bærer af RP2 er ½, da sandsynligheden for at barnet bliver en pige er ½. b. Risikoen for at parrets barn får RP14 er nul. III,4 fra familie 3 er ikke bærer. III,3 fra familie 4 er homozygot. Sandsynligheden for at parrets barn bliver bærer af RP14 er 100% Side 4 af 5

Opgave 5 1. a. Hvis sygdommen nedarves autosomal recessivt er genotypefrekvensen for syge er: q 2. q 2 = 1/330 q= 0.055. Hardy-Weinberg loven antages at gælde. b. Hvis sygdommen nedarves autosomal dominant er genotypefrekvensen for syge er: 2pq + q 2. Men homozygoti for en autosomal dominant sygdom er ekstremt sjældent og q 2 er derfor naesten nul. 2pq + q 2 = 1/330 (q 2 = 0) 2pq = 1/330 (p+q=1 derfor p=1 q) 2(1-q)q = 1/330 2q 2q 2 = 1/330 (q 2 = 0) 2q = 1/330 q = 0.0015 c. Hvis sygdommen nedarves X-bunden recessivt, er det næsten altid mænd der er syge. Genotypefrekvensen af sygdommen hos mænd er q. q = 1/330 2. De homozygotes frekvens er q x q. q 2 = 0.0015 x 0.0015, altså meget sjældne i forhold til de heterozygote. 3. Der må være tale om en enkelt allel, der så har spredt sig i befolkningen. Begrebet hedder founder effekt. Side 5 af 5

Side 1 af 6 LÆGEVIDENSKABELIG EMBEDSEKSAMEN FASE II Eksamen i Genetik I (4 timer) den 2. september 2003 Opgavesættet består af 1 forside og 5 sider (2-6) med i alt 5 opgaver. Det er forbudt at medbringe enhver form for hjælpemidler bortset fra regnestok og elektrisk regnemaskine, der ikke frembringer støj. Det er forbudt at medtage magnetkort og/eller udskrivelige lager- eller programenheder til regnemaskinen. Elektricitet (lysnet, elementer) kan ikke stilles til disposition. Vægtning: = 1 point. Antallet af ud for hvert opgavenummer angiver antallet af points der gives for rigtig opgavebesvarelse. Pointene er vejledende for censor og eksaminator. Totalt 36. Besvarelserne skal renskrives på det udleverede NCR-papir, uden at de tre ark skilles fra hverandre. Skriv tydeligt og tryk så kraftigt, at der også er klar skrift på kopierne. Dette kan f.eks. opnås ved at skrive med kuglepen på et hårdt underlag. De første 2 ark skal afleveres. Det sidste ark kan beholdes inden aflevering. De 2 sæt som skal afleveres, adskilles og ordnes efter sideantal inden aflevering. Løse ark med f.eks. kladdeoptegnelser er uvedkommende for bedømmelsen af opgavesættet. Husk at 1) mærke alle afleverede ark med eksamensnummeret. 2) nummerere de afleverede ark fortløbende (side 1, 2 etc.). 02-09-2003

Side 2 af 6 Opgave 1 Noonan syndrom er en autosomal dominant sygdom, hvor patienterne bl.a. har påfaldende ansigtstræk og hjerteproblemer. Et locus for sygdommen er kortlagt til kromosom 12q24 ved hjælp af koblingsanalyser. I en familie med 7 børn har faderen og 3 børn Noonan syndrom. Børnenes alder, køn og sygdomstilstand (rask/syg) er vist i tabellen nedunder. Farfar har også haft sygdommen, men er død nu. Farmoderen var rask, men er også død nu. Moderen har haft 2 aborter i et tidligere ægteskab og ex-manden var rask. Barn 1 Barn 2 Barn 3 Barn 4 Barn 5 Barn 6 Barn 7 Alder 16 14 12 10 8 6 4 Køn pige dreng pige dreng pige pige dreng Rask/syg syg syg rask rask syg rask rask 1. Tegn et (korrekt og fuldstandigt) stamtræ. For at forsøge at indsnærve intervallet hvori sygdomslocus ligger er der brugt tre nye polymorfe mikrosatellit markører (A, B og C) i 12q24. For hver markør blev genomisk DNA fra hver af de nu levende personer opformeret ved hjælp af PCR med et primersæt flankerende (på hver sin side af) det aktuelle polymorfe område. PCR produkterne blev separeret på gel og genotyperne (allelerne) er vist i tabellen nedunder. Mor Far Barn 1 Barn 2 Barn 3 Barn 4 Barn 5 Barn 6 Barn 7 Markør A 7,7 7,8 7,8 7,7 7,7 7,7 7,8 7,7 7,7 Markør B 3,5 3,4 3,5 3,3 3,4 4,5 3,3 3,4 3,4 Markør C 6,7 5,6 5,6 5,7 5,7 6,6 5,7 6,7 6,7 2. Angiv haplotypen for personerne i familien med hensyn til de 3 markørsystemer og skriv haplotyperne på stamtræet under personerne. 3. Er der sket overkrydsning(er) mellem sygdomslocus og et eller flere af de 3 markørloci? Hvis ja, hvilke(n) person(er) er mest sandsynlig rekombinant(er) og mellem hvilke loci er der sket overkrydsning(er)? 4. Beregn afstanden (i cm) mellem sygdomslocus og markør locus A, sygdom locus og markør locus B, sygdom locus og markør locus C. 5. Angive den mest sandsynlige rækkefølge for sygdomslocus og de tre DNA markør loci (A, B og C). 02-09-2003

Side 3 af 6 Opgave 2 Et par bliver henvist til kromosomundersøgelse. 1. Nævn 4 indikationer for at tilbyde denne undersøgelse. 2. Beskriv metoden der anvendes til en kromosomundersøgelse fra udtagning af prøven til den endelige analyse. En dreng har fået foretaget en kromosomundersøgelse, som viste at et område mellem bånd 14 til 21 manglede på den korte arm af kromosom 8. 3. Hvad kaldes den type kromosomfejl? Skriv karyotypen. En kvinde har fået foretaget en kromosomundersøgelse, som viste en translokation mellem kromosom 14 og kromosom 21, idet de to centromerer var "smeltet" sammen og p-armene manglede. 4. Hvad kaldes denne type translokation? Skriv karyotypen. 5. Hvilken indikation kan lægerne have haft for at undersøge hendes kromosomer? 02-09-2003

Side 4 af 6 Opgave 3 Herunder ses titlerne på 5 artikler der omtaler forskellige genetiske forhold. Danske oversættelser er anført i kursiv nedenunder. Giv en kort beskrivelse af de genetiske begreber der er understregede i de 5 titler. 1. Symptoms in carriers of adrenoleukodystrophy relate to skewed X- inactivation Symptomerne hos bærer af adrenoleukodystrofi er relateret til skæv X-inaktivering 2. Loss of heterozygosity in patients with pseudoexfoliation syndrome Tab a f heterozygoti hos patienter med pseudoexfoliation syndrom 3. Anticipation in hereditary breast cancer Anticipation i den arvelige form a f brystkræft 4. Neurofibromatosis type 1 due to germ-line mosaicism in a clinically normal father Neurofibromatose I der opstår på grund a f germ-line (kønscelle) mosaicisme hos en fader de r ikke har symptomer 5. Heritability, genetics and association findings in anorexia nervosa Heritabilitet, genetik og associations resultater/observationer i anoreksia nervosa. 02-09-2003

Side 5 af 6 Opgave 4 Ehlers-Danlos syndrom er en bindevævssygdom, der skyldes en mutation i enten autosomale eller X-bundne gener. Arvegangen er enten dominant eller recessiv i en familie. 1. Hvad hedder det genetiske begreb bag dette fænomen? Nedenunder er der to familier (Petersen og Hansen) hvor Ehlers-Danlos syndrom forekommer. Familien Hansen Familien Petersen I 1 2 I 1 2 II II 1 2 3 4 5 1 2 3 4 2. Hvilke(n) arvegang(e) er mest sandsynlig(e) i hver af de to familier. Begrund dit svar. II,5 fra familie Hansen vil giftes med II,1 fra familie Petersen. 3. Hvad er risikoen for at parrets barn får Ehlers-Danlos syndrom, hvis vi antager at der er fuld penetrans, ingen nye mutationer og at der er tale om autosomal arvegang i begge familier? 4. Hvis begge familier har en autosomal dominant form af sygdommen og penetransen er 90%, hvad ville risikoen da være for at parrets barn får Ehlers-Danlos syndrom. 02-09-2003