Bilag II Videnskabelige knklusiner g begrundelse fr inddragelse af markedsføringstilladelserne/ændring af betingelserne fr markedsføringstilladelserne
Videnskabelige knklusiner Samlet resumé af den videnskabelige vurdering af lægemidler med metclpramid sm eneste aktive indhldsstf (se bilag I) Baggrund Metclpramid er et substitueret benzamid, der anvendes på grund af sine prkinetiske g antiemetiske egenskaber. Det har parasympatmimetisk aktivitet g er desuden en dpaminreceptr- (D2-) antagnist med direkte virkning på kemreceptrens aktiveringsmråde. Det har derudver egenskaber sm sertninreceptr- (5-HT3-) antagnist. Metclpramid har været gdkendt i EU siden 1960 erne g er mfattet af markedsføringstilladelser i alle medlemsstaterne fruden Nrge g Island. Det dispenseres sm en række frskellige lægemiddelfrmer (f.eks. tablet, depttablet, ral pløsning, suppsitrium, injektinsvæske). Også kmbinatinsprdukter er gdkendt, men ved denne prcedure mfatter vurderingen kun mnkmpnentprdukterne. De gdkendte indikatiner fr de berørte prdukter er frskellige, man kan bredt inddeles således: Kemterapi- eller stråleterapiinduceret kvalme g pkastning Pstperativ kvalme g pkastning Kvalme g pkastning ved migræne Kvalme g pkastning af andre årsager Gastrintestinale mtilitetsfrstyrrelser, herunder gastrparese Gastrøsfagealt reflukssygdm g dyspepsi Adjuvans til kirurgiske g radilgiske prcedurer Hvert prdukt er gdkendt til en eller flere af disse indikatiner, g i ngle tilfælde er indikatinen begrænset til vksne g/eller børn. Der er ingen klar sammenhæng mellem frmuleringer g indikatiner. Metclpramid krydser bld-hjernebarrieren g er frbundet med ekstrapyramidale frstyrrelser g andre alvrlige neurlgiske bivirkninger, der navnlig er et prblem hs børn. Ud ver den neurlgiske risik er der risik fr kardivaskulære bivirkninger, herunder sjældne, men ptentielt alvrlige reaktiner sm bradykardi, atriventrikulært blk g hjertestp, der hvedsagelig beskrives i frbindelse med intravenøse frmuleringer. En pædiatrisk arbejdsdelingsprcedure i henhld til artikel 45 i frrdning (EF) nr. 1901/2006 1 til vurdering af plysninger fra pædiatriske undersøgelser med metclpramid blev afsluttet i 2010 med en anbefaling af, at medlemsstaterne indførte følgende ændringer i prduktplysningerne: Kntraindikatin hs nyfødte Kun de intravenøse frmuleringer skal frtsat være gdkendt til pædiatriske patienter >1 år, g kun til indikatinen behandling af pstperativ kvalme g pkastning 1 Rapprteur s public paediatric assessment reprt fr paediatric studies submitted in accrdance with Article 45 f Regulatin (EC) N. 1901/2006, as amended, n Primperan (and thers) / Metclpramide (DE/W/007/pdWS/001), (2010). Retrieved frm http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/human_medicines/cmd_h_/paediatric_regulatin/assessment_reprts/ Article_45_wrk-sharing/Metclpramid_Art.45_PdAR_Update.pdf 41
Indførelse af særlige advarsler g frsigtighedsregler, hvedsagelig vedrørende ekstrapyramidale bivirkninger Efter afslutning af prceduren i medfør af artikel 45 i frrdning (EF) nr. 1901/2006 fretg de franske kmpetente myndigheders udvalg vedrørende markedsføringstilladelser en natinal vurdering af benefit/risk-frhldet fr metclpramid hs børn g besluttede i ktber 2011 at udvide kntraindikatinen til at mfatte alle børn under 18 år fr alle frmuleringer. Dette var baseret på utilstrækkeligheden af evidensen fr virkning hs børn til de berørte indikatiner g sikkerhedsprblemet bestående i neurlgiske symptmer. På baggrund af risiken fr neurlgiske g kardivaskulære bivirkninger g den begrænsede evidens fr virkning ved alle gdkendte indikatiner indledte de franske kmpetente myndigheder en indbringelse i medfør af artikel 31 i direktiv 2001/83/EF g anmdede CHMP m at gennemgå benefit/risk-frhldet fr prdukter indehldende metclpramid til alle ppulatiner, navnlig børn g ældre. De franske kmpetente myndigheder fandt det navnlig vigtigt, at de terapeutiske indikatiner g sikkerhedsplysninger blev bragt i indbyrdes verensstemmelse i alle medlemsstater. Data vedrørende virkning Fr størstedelen af de i EU gdkendte indikatiner freligger der kun meget begrænsede data af høj kvalitet m virkningen af metclpramid. En str del af de freliggende data er udledt af undersøgelser med nyere midler såsm 5-HT 3 -receptrantagnister g giver derfr ikke altid mulighed fr en endelig knklusin m virkningen af metclpramid på grund af manglende sammenligning med placeb. Dser, administratinsveje g behandlingsvarigheder fr metclpramid i disse undersøgelser er ikke altid verensstemmende, g der blev kun fundet én særlig dsisfastsættelsesundersøgelse (ved pstperativ kvalme g pkastning). Kemterapiinduceret kvalme g pkastning I mangel af placebkntrllerede undersøgelser er det ikke muligt at vurdere den abslutte virkning af metclpramid til disse indikatiner. Den relative virkning må sm sådan vurderes ved sammenhldelse med 5-HT 3 -receptrantagnisterne. Akut kemterapiinduceret kvalme g pkastning Både Jantunen-metaanalysen g de vurderede randmiserede kliniske undersøgelser viser, at hvad enten metclpramid administreres intravenøst eller ralt, er det vedhldende inferiørt i frhld til 5-HT 3 -receptrantagnister til frebyggelse af akut kemterapiinduceret kvalme g pkastning ved stærkt eller mderat emetgen kemterapi. De frelagte data synes at vise, at metclpramid er effektivt ved stærkt emetisk kemterapi, når det gives intravenøst i dser fra 6 til 10 mg/kg/dag. Når det anvendes ved mderat emetisk kemterapi synes det at være effektivt i dser fra 30 til 60 mg. Det bemærkes, at versigten udarbejdet af Jantunen et al. beskriver de anvendte lave dser af metclpramid (20-80 mg) sm utilstrækkelige g knkluderer, at dette muligvis ikke er velegnet sm sammenligningsstf til 5-HT 3 receptrantagnister. Frsinket kemterapiinduceret kvalme g pkastning De frelagte data vedrørende frebyggelse af frsinket kemterapiinduceret kvalme g pkastning mfatter hvedsagelig patienter, der fik mderat emetgen kemterapi g rale dser af metclpramid på 10-20 mg tre eller fire gange dagligt. Disse data er mere verensstemmende g viser, at metclpramid i disse rale dser har en virkning svarende til 5-HT 3 - receptrantagnisters. Stråleterapiinduceret kvalme g pkastning 42
Der findes kun meget begrænsede data m anvendelse af metclpramid til frebyggelse af stråleterapiinduceret kvalme g pkastning Der vides imidlertid ikke at være særlige frskelle i den udløsende mekanisme ved stråleterapiinduceret i frhld til kemterapiinduceret kvalme g pkastning, hvrfr det kan være hensigtsmæssigt at ekstraplere data fra kemterapiinduceret til stråleterapiinduceret kvalme g pkastning. Skønt der i ngle tilfælde er gdkendt et højdsisregime (2-10 mg/kg/dag) til frebyggelse af akut stråleterapiinduceret kvalme g pkastning, er der gså udført undersøgelser med en dsering på 10 mg tre gange dagligt, g virkningen af denne dsering bliver ikke betvivlet. Pstperativ kvalme g pkastning De frelagte data m virkningen af metclpramid ved pstperativ kvalme g pkastning viser sammenlignelig virkning med andre aktive stffer, der er gdkendt til denne indikatin. Næsten samtlige data vedrører intravenøs administratin af metclpramid, g i størstedelen af de vurderede undersøgelser blev der anvendt en dsis på 10 mg. Kvalme g pkastning ved migræne De frelagte data viser, at metclpramid sm følge af sine antiemetiske egenskaber har virkning ved kvalme g pkastning ved akut migræne. Desuden kan metclpramid på grund af sine prkinetiske egenskaber gså spille en rlle, når det gives ralt i kmbinatin med analgetika. Data m dseringen synes at vise, at virkningen ikke øges ved enkeltdser af metclpramid ud ver 10 mg. Kvalme g pkastning af andre årsager De frelagte data er begrænsede g blev genereret i frskellige scenarier, hvr der kan ptræde kvalme g pkastning. Det er vanskeligt at drage knklusiner m den abslutte virkning af metclpramid i hvert af disse scenarier, men tilsammen viser dataene, at metclpramid har virkning på kvalme g pkastning af frskellig årsag. Gastrintestinale mtilitetsfrstyrrelser En versigtsartikel af Lee et al. giver en dækkende sammenfatning af evidensen fr virkningen ved diabetisk gastrparese. Metclpramid fandtes at frbedre ventrikeltømningen g lindre symptmerne ved krttidsbehandling af diabetisk g idipatisk gastrparese mere end placeb, men på langt sigt sås ikke vedhldende gavnlig virkning. Gastrparese er i mange tilfælde en krnisk sygdm, der kræver langvarig behandling, hvrfr de eksisterende data ikke findes at underbygge anvendelsen til denne indikatin. Gastrøsfageal reflukssygdm g dyspepsi De frelagte data giver kun ringe evidens fr virkningen af metclpramid til behandling af gastrøsfageal reflukssygdm eller dyspepsi g er ikke samstemmende hvad angår virkningen. Desuden mfattede de eksisterende undersøgelser kun et meget lille antal patienter g en krt behandlingsperide. Det bemærkes endvidere, at der til denne indikatin findes andre anerkendte midler, herunder prtnpumpehæmmere g H2-receptrantagnister, fr hvilke der er påvist et klart psitivt benefit/risk-frhld ved akut g krnisk anvendelse. Både gastrøsfagealt reflukssygdm g dyspepsi kan være krniske sygdmme, hvrfr de eksisterende data ikke kan anses fr fyldestgørende at underbygge anvendelsen ved disse indikatiner. Adjuvans til kirurgiske g radilgiske prcedurer Der findes kun meget begrænsede data til støtte fr virkningen af metclpramid til denne indikatin, g de eksisterende data er ikke samstemmende. De vurderede undersøgelser synes at vise, at metclpramid afkrter den gastriske passagetid. Dette havde imidlertid ingen indflydelse på den tid, det tg at fretage undersøgelsen. Sådanne begrænsede g usammenhængende data 43
giver ikke mulighed fr en psitiv knklusin m virkningen af metclpramid ved denne indikatin. Pædiatrisk ppulatin Størstedelen af de data m virkning, der er frelagt under denne prcedure, var i frvejen vurderet under den tidligere pædiatriske arbejdsdelingsprcedure i medfør af artikel 45 i frrdning (EF) nr. 1901/2006, g de nye plysninger bibragte ikke relevante nye elementer til den tidligere vurdering. Der er tilstrækkelig evidens fr virkningen af metclpramid til behandling af pstperativ kvalme g pkastning hs den pædiatriske ppulatin. Til denne indikatin er kun den intravenøse frmulering relevant, hvilket er på linje med udfaldet af prceduren i medfør af artikel 45 i frrdning (EF) nr. 1901/2006. Vedrørende frsinket kemterapiinduceret kvalme g pkastning tilsluttede udvalget sig den tidligere vurdering: De begrænsede data viser, at metclpramid er inferiørt i frhld til 5-HT 3 - receptrantagnister. Udvalget tg dg gså anbefalingerne fra British Natinal Frmulary fr children (BNFc) i betragtning, der er valideret i frhld til ny evidens, retningslinjer fr bedste praksis g rådgivning fra et net af kliniske eksperter. Fr patienter med lav risik fr emese er det ifølge BNFc fte effektivt at frtsætte frbehandlingen med metclpramid i p til 24 timer efter kemterapi. Til denne indikatin indledes frebyggende behandling før kemterapi sædvanligvis med en 5-HT 3 -receptrantagnist, efterfulgt af metclpramid (sædvanligvis ralt) i yderligere 24-48 timer. Dette behandlingsalternativ kan være særlig relevant på grund af af sammenhængen mellem langvarig anvendelse af 5-HT 3 -receptrantagnister g bivirkninger i frm af knstipatin g hvedpine, sm kan være svære g dårligt tlererede. På baggrund af de begrænsede behandlingsalternativer fr den pædiatriske ppulatin i dette scenarie kan det være acceptabelt at bibehlde indikatinen frsinket kemterapiinduceret kvalme g pkastning sm andetvalgsbehandling trds de manglende pålidelige data m virkning. Til denne særlige indikatin hs den pædiatriske ppulatin kan både de parenterale g rale lægemiddelfrmer være egnede. Nedsat nyre- g leverfunktin Manifest nyresvigt er defineret sm ClCr < 15 ml/min, hvrfr dette afskæringspunkt bør indgå i alle dseringsanbefalinger. Der er påvist væsentligt nedsat clearance af metclpramid hs denne ppulatin i de frelagte undersøgelser. I dette tilfælde vil en dsisreduktin på 75 % være påkrævet. Fr patienter med mderat til svær nyrefunktinsnedsættelse (ClCr 15-60 ml/min) vil en reduktin på 50 % dg frtsat være passende. Den freliggende evidens fra små enkeltdsisundersøgelser tyder på, at clearance af metclpramid er væsentligt nedsat hs patienter med levercirrse. Der synes ikke at freligge farmakkinetiske data m gentagen dsering, g der er heller ingen sammenlignende data fr leverfunktinsnedsættelse af frskellig grad. I mangel af sådanne data kan der ikke fremsættes særlige anbefalinger fr leverfunktinsnedsættelse af lavere grader. Ved svær leverfunktinsnedsættelse er den eksisterende anbefaling m 50 % dsisreduktin passende. Sikkerhedsdata Metclpramid er længe blevet sat i frbindelse med risik fr alvrlige neurlgiske bivirkninger såsm akutte ekstrapyramidale symptmer g irreversibel tardiv dyskinesi. Af de vurderede data fremgår det, at risiken fr akutte dystnier øges ved anvendelse af høje dser g er større hs børn end hs vksne. Ældre synes ved lang tids behandling at være særlig udsat fr at udvikle tardiv dyskinesi, sm i ngle tilfælde kan være irreversibel. Langsm intravenøs administratin af dsis sm en blus i løbet af mindst 3 minutter mindsker risiken fr alle dystniske reaktiner. Fr børn er der desuden indberettet et betydeligt antal tilfælde af verdsering. Det knstateres, at der i de fleste af tilfældene er anvendt flydende rale frmuleringer med høj kncentratin, der er 44
gdkendt sm en række frskellige frmuleringer (rale dråber, ral pløsning, syrup) med meget frskellig kncentratin g en række frskellige administratinsanrdninger. Heraf fremgår, at dseringens nøjagtighed g reprducerbarhed er et prblem navnlig ved frmuleringer med høj kncentratin g i det mindste delvis kan frklare indberetningerne m accidentel verdsering hs den pædiatriske ppulatin. De rale flydende frmuleringer med høj kncentratin giver mulighed fr utilsigtet fejlanvendelse ved administratin af højere dser end den tilsigtede. Hvis der indføres tiltag til sikring af nøjagtig dsering g mindskelse af risiken fr verdsering, er rale flydende frmuleringer imidlertid frtsat et vigtigt g velegnet alternativ til anvendelse hs den pædiatriske ppulatin. Trds de indberettede alvrlige kardivaskulære reaktiner med metclpramid (hvedsagelig ved intravenøs administratin) er der ikke er registreret nye signaler af betydning. Udvalget vervejede frslaget fra en markedsføringstilladelsesindehaver m eksplicit at begrænse intravenøs administratin til centre, der råder ver genplivningsudstyr, men bemærkede, at sådant udstyr i frvejen frefindes på de fleste behandlingssteder, hvr der gives intravenøse lægemidler. De publicerede epidemilgiske undersøgelser, der i en række lande er udført vedrørende sikkerheden af metclpramid under graviditet, viste samstemmende, at der ikke var sammenhæng mellem ekspnering under graviditet g risik fr alvrlige medfødte misdannelser. Metclpramid kan derfr anvendes under graviditet, hvis det er klinisk begrundet. Der er imidlertid knstateret enkelte tilfælde af ekstrapyramidale reaktiner hs nyfødte, sm blev ekspneret fr metclpramid før fødslen. Risik fr nyfødte kan derfr ikke udelukkes, g metclpramid bør undgås i den sidste del af graviditeten. Metclpramid udskilles i mdermælk, g skønt de freliggende data ikke giver grund til betænkelighed, kan påvirkning af brystbarnet ikke udelukkes. Det er derfr hensigtsmæssigt at undgå anvendelse af metclpramid under amning. Den freliggende evidens vedrørende CYP2D6-plymrfier tyder sammen med data m interaktiner med CYP2D6-hæmmere på, at hæmning af denne metabliseringsvej sm følge af plymrfier eller farmakkinetisk interaktin med andre lægemidler kan have ptentiel klinisk betydning, selv m CYP2D6-metablisering ikke er den vigtigste metabliseringsvej fr metclpramid. Skønt den kliniske betydning heraf er usikker, bør patienterne vervåges fr bivirkninger. Franstaltninger til risikminimering Efter gennemgang af de frelagte data finder CHMP, at der fruden ændringer af prduktinfrmatinen med henblik på anvendelse af mindste effektive dsis g begrænset behandlingsvarighed er behv fr følgende tiltag fr at sikre risikfri g effektiv anvendelse af lægemidlet: Begrænsning af den maksimale kncentratin/dsering fr visse frmuleringer fr at sikre, at patienterne ikke utilsigtet udsættes fr højere dser end den anbefalede enkeltdsis af prduktet. Orale flydende frmuleringer til anvendelse hs børn skal være frsynet med en egnet dseringsenhed (f.eks. en ral sprøjte med målestreger) fr at sikre en nøjagtigt afmålt dsis g undgå accidentel verdsering. Samlet knklusin Der freligger kun begrænsede data m virkningen af metclpramid ved de frskellige terapeutiske indikatiner, der er gdkendt i EU, men tilsammen viser dataene, at prduktet er effektivt til behandling af kvalme g pkastning af frskellige årsager. Fr størstedelen af indikatinerne freligger der kliniske data til vurdering af dseringen 10 mg tre gange dagligt. Skønt der i ngle tilfælde er gdkendt højere dser, fremgår det ikke klart af de eksisterende data, 45
at højere dser resulterer i øget virkning. Desuden tyder dataene på, at bivirkningsbelastningen øges med dsis. Fr at minimere risiken fr alvrlige neurlgiske bivirkninger såsm akutte ekstrapyramidale symptmer g irreversibel tardiv dyskinesi bør dsis derfr begrænses til den mindste effektive dsis, der fr vksne anses at være 10 mg tre gange dagligt. Vksne: Til terapeutiske indikatiner såsm frsinket kemterapiinduceret kvalme g pkastning, frebyggelse af stråleterapiinduceret kvalme g pkastning, frebyggelse af pstperativ kvalme g pkastning samt symptmatisk behandling af kvalme g pkastning, herunder kvalme g pkastning ved migræne, viser dataene virkning ved lave dser (10 mg tre gang dagligt), hvilket minimerer risiken fr alvrlige neurlgiske bivirkninger. Fr disse indikatiner anså udvalget derfr benefit/risk-frhldet fr at være psitivt. Fr indikatinen akut kemterapiinduceret kvalme g pkastning freligger der en del data, der viser virkning, man der kræves høje intravenøse dser af metclpramid, sm indebærer højere risici ikke kun fr neurlgiske, men gså kardivaskulære bivirkninger (herunder hjertestp). Udvalget fandt derfr, benefit/risk-frhldet fr denne indikatin er negativt, g anbefalede, at den slettes. De parenterale frmuleringer med større kncentratin end 5 mg/ml, der på nuværende tidspunkt er gdkendt i EU (hvedsagelig til behandling af akut kemterapiinduceret kvalme g pkastning), er ikke egnede til administratin af en dsis på 10 mg. I betragtning af den nye dseringsanbefaling anses de derfr fr at have et negativt benefit/risk-frhld g bør afregistreres. Vedrørende indikatinerne gastrintestinale mtilitetsfrstyrrelser, herunder gastrparese g gastrøsfageal reflukssygdm g dyspepsi, bemærkede udvalget, at de i det væsentlige er krniske tilstande, der fte kræver langvarig behandling. Der er ikke frelagt data til dkumentatin af virkningen af metclpramid i den nødvendige behandlingstid, men der er evidens fr, at vennævnte risici øges ved langvarig behandling. Udvalget knkluderede derfr, at benefit/risk-frhldet fr <X> til disse indikatiner er negativt. Fr indikatinen adjuvans til kirurgiske g radilgiske prcedurer findes der kun meget begrænsede data m virkning, g de eksisterende data er ikke samstemmende. De vurderede undersøgelser synes at vise, at metclpramid reducerer den gastriske passagetid, men dette resulterede ikke i et klinisk meningsfyldt udfald (den tid, der medgår til at udføre undersøgelsen). I fravær af en gdtgjrt gavnlig virkning g i betragtning af sikkerhedsprfilen af metclpramid anså udvalget benefit/risk-frhldet fr metclpramid til denne indikatin fr at være negativt. Børn Fr størstedelen af indikatinerne freligger der kun meget begrænsede data m virkningen af metclpramid hs den pædiatriske ppulatin. Undtagelsen er behandling af manifest pstperativ kvalme g pkastning, der allerede anbefaledes prethldt i en tidligere arbejdsdelingsprcedure i medfør af artikel 45 i frrdning (EF) nr. 1901/2006. CHMP tilsluttede sig knklusinerne fra den tidligere vurdering, men nterede sig desuden, at der hs den pædiatriske ppulatin kun findes begrænsede behandlingsalternativer, navnlig ved frsinket kemterapiinduceret kvalme g pkastning, sm kan være en invaliderende tilstand. Metclpramid har længe været ptaget i British Natinal Frmulary fr children (BNFc), der er blevet valideret med ny evidens, retningslinjer fr bedste praksis g rådgivning fra et net af kliniske eksperter. Udvalget fandt derfr, at benefit/risk-frhldet kan anses fr psitivt fr metclpramid til frebyggelse af frsinket kemterapiinduceret kvalme g pkastning hs den pædiatriske ppulatin baseret på de langvarige erfaringer med anvendelsen g det kliniske behv fr behandlingsmuligheder til den pædiatriske ppulatin. Til denne indikatin g ppulatin anses det fr særlig vigtigt at råde ver rale frmuleringer. 46
Data vedrørende sikkerheden synes imidlertid at vise, at methæmglbinæmi næsten udelukkende frekmmer hs børn, g at børn gså har højere risik fr alvrlige neurlgiske bivirkninger. Derfr bør anvendelsen af metclpramid frbehldes situatiner, hvr andre behandlinger ikke har været effektive eller ikke kan anvendes. Til indikatinerne behandling af manifest pstperativ kvalme g pkastning g frebyggelse af frsinket kemterapiinduceret kvalme g pkastning hs børn bør metclpramid derfr kun være andetvalgsbehandling. Orale flydende frmuleringer De fleste tilfælde af accidentel verdsering fandt sted hs børn ved anvendelse af flydende rale frmuleringer med høj kncentratin. Dette prblem kan skyldes, at dseringen er unøjagtig eller ikke reprducerbar, uklar infrmatin m dseringen g muligvis vanskelighed ved at måle g administrere den krrekte dsis, navnlig af frmuleringer med høj kncentratin g med utilstrækkeligt validerede dseringsanrdninger. Udvalget fandt derfr, at det er en vigtig risikminimeringsfranstaltning at begrænse den maksimale kncentratin af flydende rale frmuleringer til 1 mg/ml, at sørge fr klare anvisninger i prduktinfrmatinen m dseringen til pædiatriske patienter g fr, at sådanne flydende rale frmuleringer leveres med en velegnet dseringsanrdning såsm en ral sprøjte med målestreger. Suppsitrier Udvalget knstaterede, at en frmulering sm suppsitrier med styrken 20 mg er gdkendt i visse medlemsstater. Sm nævnt er der ingen evidens fr, at dser ver 10 mg resulterer i større virkning. Derimd øges risiken fr alvrlige neurlgiske bivirkninger. I betragtning af, at den anbefalede dsering er 10 mg tre gange dagligt, g at denne lægemiddelfrm ikke giver mulighed fr dsisjustering, fandt udvalget benefit/risk-frhldet fr suppsitrier i styrken 20 mg negativt. CHMP gdkendte en direkte meddelelse til sundhedspersner (DHPC) med henblik på en hurtig frmidling af resultatet af denne gennemgang. Efter vedtagelsen af CHMP s udtalelse i juli 2013 mdtges en anmdning m frnyet vervejelse fra en af de markedsføringstilladelsesindehavere, sm var invlveret i prceduren. Frnyet vervejelsesprcedure Indehaveren af markedsføringstilladelsen tilsluttede sig ikke CHMP s anbefalinger m tilbagekaldelse af rale væskefrmige frmuleringer med en kncentratin ver 1 mg/ml. Indehaveren af markedsføringstilladelsen fandt, at rale flydende frmuleringer med kncentratin ver 1 mg/ml frtsat er nyttige til vksne patienter hvad angår dseringen (med en mere kncentreret pløsning kræves færre dråber fr at pnå den tilsigtede dsis) g hvad angår bekvem administratin sammenlignet med tabletter. Desuden kan virkningen være hurtigere indsættende med pløsningen end med tabletterne, da tabletterne først skal pløses i mavetarmkanalen. Indehaveren af markedsføringstilladelsen fandt kncentratinen 4 mg/ml velegnet til vksne, men vedgik, at den er fr høj til børn, g freslg derfr franstaltninger til undgåelse af verdsering af børn, herunder en kntraindikatin hs denne patientppulatin. Indehaveren af markedsføringstilladelsen fremlagde ikke data til støtte fr venstående påstande. I sin udtalelse fra juli 2013 anbefalede CHMP fr alle indikatiner til vksne en enkeltdsis på 10 mg p til tre gange dagligt. Denne dsering gælder alle rale frmuleringer g er ikke afhængig af legemsvægt. I frbindelse med dsisjustering ved nedsat nyrefunktin g leverfunktin er det krrekt, at rale flydende frmuleringer har en frdel frem fr faste lægemiddelfrmer, men højere kncentratiner (såsm 4 mg/ml) har ingen yderligere frdel i frhld til den freslåede kncentratin på 1 mg/ml. De anbefalede dsisreduktiner på 50 % g 75 % ved henhldsvis nedsat leverfunktin g nedsat nyrefunktin kan begge let pnås med flydende frmuleringer i styrken 1 mg/ml. 47
I sin udtalelse fra juli 2013 anbefalede CHMP desuden, at rale flydende frmuleringer leveres med en egnet dseringsanrdning såsm en ral sprøjte med målestreger. Når en egnet dseringsanrdning anvendes sm anbefalet, er det ikke nødvendigt at tælle dråber. En anrdning såsm en ral sprøjte med målestreger kan være endnu mere bekvem i brug end at tælle dråber g sikrer nøjagtig g reprducerbar dsering i enhver situatin, herunder reduceret dsis ved nedsat nyre- eller leverfunktin. I sin begrundelse fr frnyet vervejelse hævdede indehaveren af markedsføringstilladelsen desuden, at det ved kvalme er lettere at indtage dråber end tabletter. Der findes ikke kliniske data, der giver mulighed fr diskussin af dette punkt. CHMP fandt, at frmuleringer med kncentratinen 1 mg/ml er egnede til de patienter, der fretrækker en ral flydende frmulering frem fr en fast lægemiddelfrm. Der findes begrænsede data m virkningen af rale flydende frmuleringer sammenlignet med tabletter. En ral biækvivalensundersøgelse af metclpramid-tabletter sammenlignet med væske viste, at C max g T max ikke afviger væsentligt mellem de t rale frmuleringer. Udvalget fandt derfr, at den freliggende evidens ikke støtter antagelsen m, at rale flydende frmuleringer har hurtigere indsættende virkning end tabletter. Indehaveren af markedsføringstilladelsen fandt i sin begrundelse, at fr rale pløsninger er en kncentratin på 4 mg/ml fr høj fr børn, g at der er risik fr verdsering hs denne ppulatin. Fr at minimere risiken fr verdsering hs børn freslg indehaveren af markedsføringstilladelsen at tilføje anvisningen til vksne på etiketten til rale flydende frmuleringer med kncentratin > 1 mg samt en kntraindikatin hs den pædiatriske ppulatin. Udvalget tg frslaget fra indehaveren af markedsføringstilladelsen til efterretning, men hæftede sig ved, at skønt rale flydende frmuleringer med høj kncentratin ikke er specielt gdkendt til pædiatrisk anvendelse, er de frbundet med risici fr denne ppulatin. Data efter markedsføring tyder på utilsigtet fejlanvendelse af disse frmuleringer (rale dråber, ral pløsning, sirup), sm er gdkendt i en række høje kncentratiner g med en række dseringsanrdninger, der ptentielt kan medføre administratin af utilsigtet høje dser. I dette scenarie, hvr utilsigtet fejlanvendelse allerede finder sted, vil tilføjelse af en kntraindikatin i prduktinfrmatinen sammen med en anvisning i mærkningen næppe være tilstrækkelig til at ændre administratinsmønsteret. Sm knklusin fandt udvalget, at rale flydende frmuleringer med kncentratin 1 mg/mg er egnet til alle de nævnte situatiner, g at rådighed ver højere kncentratiner fr den pædiatriske ppulatin medfører risik fr verdsering, sm næppe kan frventes phævet ved de freslåede ændringer i prduktinfrmatinen. Benefit/risk-frhld Udvalget knkluderede sm følge heraf, at benefit/risk-frhldet fr lægemidler indehldende metclpramid frtsat er psitivt under frudsætning af de anbefalede ændringer af prduktinfrmatinen g risikminimeringsfranstaltninger. 48
Begrundelse fr inddragelse af markedsføringstilladelsen/ændring af betingelserne fr markedsføringstilladelsen Ud fra følgende betragtninger: udvalget fulgte prceduren i verensstemmelse med artikel 31 i direktiv 2001/83/EF fr lægemidler indehldende metclpramid, udvalget vurderede samtlige frelagte data m virkningen g sikkerheden af metclpramid, udvalget tg i betragtning, at metclpramid er frbundet med risik fr alvrlige neurlgiske bivirkninger såsm akutte ekstrapyramidale symptmer g irreversibel tardiv dyskinesi. Risiciene øges ved anvendelse af høje dser eller ved langvarig behandling, g navnlig fr ekstrapyramidale symptmer er risiken fr børn større end fr vksne, udvalget tg i betragtning, at risiken fr alvrlige neurlgiske bivirkninger kan minimeres ved at anvende lavere dser af metclpramid g begrænse behandlingsvarigheden. Udvalget tg desuden i betragtning, at risiken fr accidentel verdsering g tilknyttede bivirkninger hs børn kan mindskes ved begrænsning af den maksimale kncentratin af rale flydende frmuleringer, udvalget bemærkede, at de freliggende data ikke underbygger klinisk betydningsfuld virkning ved indikatiner, der kræver langvarig anvendelse ( gastrintestinale mtilitetsfrstyrrelser, herunder gastrparese g gastrøsfageal reflukssygdm g dyspepsi ) eller ved indikatinen adjuvans til kirurgiske g radilgiske prcedurer, udvalget bemærkede desuden, at den terapeutiske indikatin frebyggelse af akut kemterapiinduceret kvalme g pkastning er underbygget med data, der viser virkning, men kræver brug af høje dser, i betragtning af de freliggende data knkluderede udvalget, at under frudsætning af følgende ændringer af prduktinfrmatinen g risikminimeringsfranstaltninger er benefit/risk-frhldet fr prdukter indehldende metclpramid: psitivt hs vksne til frebyggelse af frsinket kemterapiinduceret kvalme g pkastning (ved ral g rektal administratin) psitivt hs vksne til frebyggelse af stråleterapiinduceret kvalme g pkastning (ved parenteral, ral g rektal administratin) psitivt hs vksne til frebyggelse af pstperativ kvalme g pkastning (kun parenteral administratin) psitivt hs vksne til symptmatisk behandling af kvalme g pkastning ved migræne (parenteral administratin) g symptmatisk behandling af kvalme g pkastning ved migræne, herunder kvalme g pkastning ved akut migræne. metclpramid kan anvendes i kmbinatin med rale analgetika fr at frbedre absrptinen af analgetika ved akut migræne (ved ral administratin) psitivt hs børn mellem 1 g 18 år til sm andetvalg til frebyggelse af frsinket kemterapiinduceret kvalme g pkastning (ved parenteral g ral administratin) psitivt hs børn mellem 1 g 18 til sm andetvalgsbehandling af manifest pstperativ kvalme g pkastning (kun parenteral administratin) I betragtning af de freliggende data knkluderede udvalget desuden, at benefit/riskfrhldet fr prdukter indehldende metclpramid: ikke er psitivt hs børn under 1 år, uanset indikatin ikke er psitivt til frebyggelse af akut kemterapiinduceret kvalme g pkastning ikke er psitivt til frstyrrelser i den gastrintestinale mtilitet, herunder gastrparese 49