Diætetisk intervention med marine omega-3 fedtsyrer til hæmodialysepatienter

Diætetisk intervention med marine omega-3 fedtsyrer til hæmodialysepatienter Et litteraturstudie om effekten af fiskeolietilskud på uræmisk dyslipidæmi samt en spørgeskemaundersøgelse angående hæmodialysepatienters kendskab til den generelle fiskeanbefaling og deres efterlevelse heraf Opgavetype: Bachelorprojekt Afleveringsdato: 3. januar 2011 Navn: Trine Levring Sørensen Professionslinie: Klinisk Diætetik Vejleder: Jette Lind Thomsen Fabricius Fagspecifik vejleder: Charlotte Persson Uddannelsessted: VIA University College, Ernæring og Sundhed

INDHOLDSFORTEGNELSE RESUMÉ & ABSTRACT - 3-1. INDLEDNING - 4-1.1 Indledende bemærkninger, relevans og motivation - 4-1.2 Problemformulering - 6-1.3 Valg af metode - 6-1.4 Opgavens afgrænsning og struktur - 6-1.5 Definitioner og begrebsafklaringer - 7-2. BAGGRUND - 8-2.1. Kardiovaskulær sygdom hos patienter med kronisk nyreinsufficiens og -svigt - 8-2.2 Ændringer i lipidmetabolismen hos hæmodialyse patienter - en aterogen lipidprofil - 10-2.3 Fiskeolie - opbygning, metabolisme og fysiologiske effekter - 11-2.4 Retningslinier og anbefalinger for lipider, fisk og fiskeindtag - 13-3. EFFEKTEN AF FISKEOLIEINTERVENTION PÅ URÆMISK DYSLIPIDÆMI - 14-3.1 Metode - 14-3.2 Resultater - 15-3.2.1 Effect of over-the-counter fish-oil administration on plasma Lp(a) levels in - 16 - an end-stage renal disease population 3.2.2 Effects of omega-3 fatty acid supplementation on lipid levels in endstage renal - 17 - disease patients 3.2.3 The effect of n-3 fatty acids on lipids and lipoproteins in patients treated with - 17 - chronic haemodialysis: a randomized placebo-controlled intervention study 3.2.4 The effect of low dose omega-3 on plasma lipids in hemodialysis patients - 18-3.2.5 Oral fish oil supplementation raises blood omega-3 levels and lowers C- - 19 - reactive protein in haemodialysis patients--a pilot study 3.2.6 Prophylaxis of hemodialysis graft thrombosis with fish oil: double-blind, - 20 - randomized, prospective trial 3.2.7 Lipid-lowering effect of polyunsaturated fatty acids in hemodialysis patients - 21-3.2.8 Eicosapentanoic acid reduces plasma levels of remnant lipoproteins and prevents - 22 - in vivo peroxidation of LDL in dialysis patients 3.3 Diskussion - 23-1

4. FISKEINDTAGET HOS HÆMODIALYSEPATIENTER - 31-4.1 Metode og design - 31-4.2 Spørgeskemaets udarbejdelse - 31-4.3 Etiske overvejelser - 33-4.4 Pilotprojekt og indsamling af empiri - 33-4.5 Analyse af data til vurdering af fiskeindtaget - 34-4.6 Resultater - 35-4.7 Diskussion - 37-5. PRAKSISRELATEREDE OVERVEJELSER - 39-6. KONKLUSION - 42-7. PERSPEKTIVERING - 43-8. REFERENCER - 44-9. BILAGSOVERSIGT - 49-2

RESUMÉ Titel: Diætetisk intervention med marine omega-3 fedtsyrer til hæmodialysepatienter - et litteraturstudie om effekten af fiskeolietilskud på uræmisk dyslipidæmi samt en spørgeskemaundersøgelse angående hæmodialysepatienters kendskab til den generelle fiskeanbefaling og deres efterlevelse heraf. Forfatter: Trine Levring Sørensen. Problemformulering: Hvorledes påvirker tilskud af marine omega-3-fedtsyrer lipidprofilen hos patienter i behandling med hæmodialyse? Er det muligt at nedsætte risikoen for henholdsvis udvikling af aterosklerose og kardiovaskulære hændelser for hæmodialysepatienter ved tilskud af marine omega-3 fedtsyrer? Kender hæmodialysepatienter til den generelle anbefaling for fisk - og lever de op til den? Er hæmodialysepatienter i risiko for suboptimale niveauer af marine omega-3 fedtsyrer? Baggrund: Der er en overdødelighed som følge af kardiovaskulær sygdom blandt hæmodialysepatienter, og kliniske diætister er i mangel på behandlingstiltag. Metode: En systematisk litteratursøgning samt en kvantitativ spørgeskemaundersøgelse. Resultat: Otte randomiserede kontrollede undersøgelser omhandlende effekten af fiskeolietilskud på uræmisk dyslipidæmi er inkluderet. På et evidensniveau svarende til styrke B har fiskeolie vist at kunne sænke triglyceriderne. I alt 101 patienter i behandling med hæmodialyse indgår i den aktuelle spørgeskemaundersøgelse. De færreste adspurgte patienter kender til den generelle fiskeanbefaling, ligesom kun et fåtal lever op til den. Konklusion: Omend ikke på højeste evidensniveau er der belæg for at hævde en triglycerid sænkende effekt af fiskeolie. Samtidig kan tilskud med fiskeolie højst sandsynlig reducere risikoen for såvel aterosklerose som for kardiovaskulær sygdom. Herudover tyder det fra forskellige kilder på, at hæmodialysepatienter er i risiko for suboptimale niveauer af de marine fedtsyrer, især set i lyset af deres højere risiko for kardiovaskulær sygdom. ABSTRACT: Title: Dietary intervention with marine omega-3 fatty acids in hemodialysis patients a literature study dealing with the effect of fish oil subsidy on uremic dyslipidemia, and a questionnaire regarding the knowledge of hemodialysis patients on the general fish recommendation and their compliance of this. Author: Trine Levring Sørensen Aim: How does the contribution of marine omega-3-fatty affect the lipid profile in patients treated with hemodialysis? Is it possible to reduce the risk of respectively the development of atherosclerosis and cardiovaskular events in hemodialysis patients by supplementation with marine omega-3 fatty acids? Do hemodialysis patients know what the general recommendation for fish is - and do they meet it? Are hemodialysis patients at risk of getting suboptimal levels of marine omega-3 fatty acids? Background: There is an excess mortality due to cardiovascular disease among hemodialysis patients, and dieticians are in lack of treatment options. Method: A systematic information retrieval and a quantitative questionnaire Results: Eight randomized controlled trials dealing with the effect of fish oil subsidy on uremic dyslipidemia are included. At a level of evidence equalling strength B, fish oils are able to lower triglycerides. A total of 101 patients treated with hemodialysis are included in the current survey. Few respondents are aware of the general fish recommendation, and only few do comply with it. Conclusion: Though not at the highest level of evidence, there seems to be a triglyceride lowering effect of fish oils. Furthermore, supplementation with fish oils will most likely reduce the risk of both atherosclerosis as well as cardiovascular disease. In addition, various sources indicate that hemodialysis patints are at risk of developing a shortage of marine fatty acids, particularly considering these patients being at higher risk of getting cardiovascular disease. 3

1. INDLEDNING 1.1 Indledende bemærkninger, relevans og motivation I Danmark dør årligt omkring 20 % af alle patienter i behandling med hæmodialyse (HD) (DNS, 2009, s. 50). Et betydeligt problemområde i den forbindelse er den store forekomst af kardiovaskulær (KV) sygdom, der forårsager såvel høj dødelighed som sygelighed hos denne patientgruppe samt kronisk nyresyge generelt. Det anslås, at komplikationer i hjerte og kar er ansvarlig for 40-50 % af dødsfaldene, og at HD patienter har en risiko for KV død, der er op til 50 gange højere end for den alderstilsvarende generelle befolkning. Desuden gælder, at jo yngre patienten med kronisk nyresygdom er, jo højere risiko (Schiffrin, Lipman, & Mann, 2007). Tal fra Dansk Nefrologisk Selskab indikerer samme tendenser, og disse problematikker har negativ indflydelse på såvel den enkeltes livskvalitet som på samfundets økonomi generelt (DNS, 2005, s. 32). Sammenhængen mellem de to sygdomstilstande er en kompleks størrelse, hvor det ene kan forårsage det andet. Det er ikke desto mindre en udbredt opfattelse, at udviklingen af hjertekarsygdomme sker allerede i de tidlige stadier af nyrebeskadigelse, og kun forværres efterhånden som nyrebeskadigelsen stiger. Således betragtes patienter i behandling med dialyse som værende i den højeste risikogruppe, hvis nyresyge betragtes generelt (Schiffrin et al., 2007). Sygdomskompleksiteten bliver for alvor en realitet, hvis fokus rettes på årsager og sammenhænge. Patienter med kronisk nyreinsufficiens og -svigt er indkapslet i et hav af traditionelle og ikke-traditionelle risikofaktorer for udvikling af KV sygdom, hvoraf enkelte tilmed ikke opfører sig ikke som på normal vis. Mange af disse risikofaktorer er relateret til udviklingen af aterosklerose, der ligeledes er en realitet hos majoriteten af patienter med kronisk nyresygdom og desuden spiller en afgørende rolle for forekomsten af KV hændelser (Sarnak et al., 2003). Helt tilbage i 1974, få år efter egentlig dialysebehandling blev etableret, rapporterede Lindner et al. om en accelereret form for aterosklerose hos patienter i dialyse, og allerede dengang var bekymringen skærpet omkring patientgruppens overdødelighed af hjertekarsygdom (Lindner, Charra, Sherrard & Scribner, 1974). Formation af aterosklerose og høj forekomst af KV lidelser kan måske delvis forklares ved eksistensen af dyslipidæmi. Dette gælder specielt i den generelle befolkning, men der synes ikke at være nogen holdepunkter for, at det ikke også gør sig gældende for patienter i behandling med HD. Forstyrrelser i lipidstofskiftet er netop hyppigt forekommende hos denne patientgruppe (NKF, 2003, s. 22-24). Der foreligger danske kliniske retningslinier for diætetisk behandling af dyslipidæmi rettet mod den generelle befolkning, men der findes ingen specielt tilegnet patienter med kronisk nyreinsufficiens og -svigt (Aksglæde et al., 2009). rammeplanerne for kronisk nyreinsufficiens indeholder ikke megen fokus på patientgruppens KV problemer eller diætbehandling af dyslipidæmi. Logisk nok ligger 4

det primære fokus helt andre steder: på kalium, fosfat, protein etc. I retningslinierne fremhæves desuden det hyppige behov for diætbehandling af protein-energi-malnutrition, hvor det ofte er lettere for patienten at indtage fødevarer rige på mættet fedt (SFA) frem for umættet. Et stort indtag af SFA går ikke godt i spænd med diætprincipperne for dyslipidæmi, men sådanne tiltag kan legitimeres i ernæringsterapien, og det faktum, at patientens ernæringstilstand altid vægtes højest (Koch et al., 2008, s. 13-14). Set i lyset af de diætrestriktioner, som patienter i behandling med HD allerede er underlagt, vurderes det hverken realistisk eller praktisk muligt, at disse altid kan forenes med diætprincipperne for dyslipidæmi som givet i de kliniske retningslinier (Aksglæde et al., 2009). Fx kan intervention med fuldkorn, nødder eller fedt- og kolesterolfattig diæt være problematisk og sågar livstruende for HD patienter. Ydermere er der mangel på evidens for, at disse tiltag har en reel beskyttende effekt for patienter med nyreinsufficiens og -svigt (NKF, 2003, s. 42-43). Betyder det, at vi som diætister må lukke øjnene for HD patienters høje sygelighed og overdødelighed som følge af KV lidelser? Måske er det muligt at påvirke patientgruppens dyslipidæmi og dermed risiko for hjertekarsygdom, hvis fokus udelukkende rettes på fedtstoftyper, specielt på de marine omega-3 fedtsyrer. Siden Bang og Dyrberg i 1970erne opdagede og præsenterede deres teori om sammenhængen mellem eskimoers høje indtag af fisk og henholdsvis lipidstatus samt lave forekomst af iskæmisk hjertesygdom, er der blevet forsket meget i sammenhængen mellem fiskeolie og udviklingen af hjertekarsygdomme (Bang, Dyerberg, & Sinclair, 1980). Et stort systematisk review fra The Cochrane Library kommer samlet set med divergerende resultater angående indtag af omega-3 fedtsyrer og udviklingen af KV sygdom og død hos personer uden kronisk nyresygdom. Adskillige store interventionsstudier indikerer imidlertid en omvendt association og postulerer en hjertekarbeskyttende effekt af marine omega-3 fedtsyrer (The Cochrane Library, 2009). Mindre forskningsarbejde er forgået på dialysepatienter, men enkelte kohorte studier konkluderer en lignende sammenhæng og dermed positiv effekt af marine fedtsyrer (Vergili-Nelsen, 2003). Desuden er det i dag anerkendt, at omega-3 fedtsyrer har indvirkning på talrige fysiologiske processer og kan modificere en række risikofaktorer for udvikling af hjertekarsygdom, herunder lipider og lipoproteiner (Friedman & Moe, 2006). Der er således spiret interesse for at undersøge effekten af marine omega-3 fedtsyrer på patienter i behandling med HD, og ovenstående overvejelser dannet grundlag for følgende problemformulering. 5

1.2 Problemformulering Hvorledes påvirker tilskud af marine omega-3 fedtsyrer lipidprofilen hos patienter i behandling med hæmodialyse? Er det muligt at nedsætte risikoen for henholdsvis udvikling af aterosklerose og kardiovaskulære hændelser for hæmodialysepatienter ved tilskud af marine omega-3 fedtsyrer? Kender hæmodialysepatienter til den generelle anbefaling for fisk - og lever de op til den? Er hæmodialysepatienter i risiko for suboptimale niveauer af marine omega-3 fedtsyrer? 1.3 Valg af metode Ovenstående spørgsmål besvares gennem forening af et litteraturstudie og indsamling af egen empiri med spørgeskema beregnet til interviewning som metode. Metodebeskrivelser af de to anvendte fremgangsmåder forekommer som indledning til henholdsvis kapitel 3 og 4. 1.4 Opgavens afgrænsning og struktur Som følge af bachelorprojektets begrænsede omfang har det været nødvendigt at foretage en række afgrænsninger. Opgavens omdrejningspunkt er patienter med nyresvigt, som er i behandling med HD, men der tages ikke højde for årsagerne til de ødelagte nyrer. Således skelnes heller ikke til, om patenterne har diabetes eller ej, selvom denne differentiering fortages i visse dele af litteraturen. Kronisk nyresyge generelt omtales kun sporadisk i enkelte områder af opgaven, hvis perspektivet bredes mere ud, eller hvor det er fundet relevant at omtale patienter med kronisk nyreinsufficiens og -svigt samlet set. Hovedemnet er desuden omega-3 fedtsyrer, og opgaven er afgrænset til kun at omhandle de marine af slagsen. Hele den overordnede familie af omega-3 fedtsyrer omtales dog i opgavens baggrundsafsnit som grundlag for forståelsen af, hvordan de marine omega-3 fedtsyer bør tilføres organismen. I den forbindelse nævnes også kort betydningen af kostens indhold af omega-6 fedtsyrer versus omega-3 fedtsyrer, der spiller en afgørende rolle i de fysiologiske reaktionsveje. Relationen mellem disse to familier af fedtsyrer omtales ikke yderligere i opgaven, idet hele familien af omega-3 fedtsyrer har betydning i den forbindelse, og indeværende opgave netop er centraliseret omkring den marine subgruppe. Ydermere er opgavens fokusområde uræmisk dyslipidæmi som risikofaktor for såvel ateroskleroseformation som KV hændelser. Flere risikofaktorer omtales dog flere steder, hvor opgavens egentlige tema hæves op på et højere niveau. Der kunne være dykket mere ned i effekten af marine omega-3 fedtsyrer på andre risikofaktorer, som fx inflammation og protein-energi-malnutrition. Disse risikofaktorer er, sammen med et utal af yderligere lidelsestilstande, væsentlige bidragsydere til sygdomskompleksiteten hos nyresyge og spiller samtidig en af- 6

gørende rolle for udvikling af aterosklerose og KV sygdom. Her foreligger imidlertid stof til adskillige bachelorprojekter, hvorfor det har været nødvendigt at foretage sådanne fravalg. Strukturmæssigt initieres opgaven med et længere baggrundsafsnit, der er forsøgt tilpasset de kommende kapitler og danner grundlag for forståelsen heraf. I baggrundskapitlet forklares indledningsvis sygdomskompleksiteten hos patienter med kronisk nyreinsufficiens og -svigt, og fokus er her på aterosklerose og KV sygdom. Efterfølgende beskrives HD patienters uræmiske dyslipidæmi samt dennes betydning for ateroskleroseformationen. Ydermere følger et afsnit med de marine omega-3 fedtsyrer som omdrejningspunkt, hvorefter diverse retningslinier og anbefalinger for henholdsvis lipider, fisk og fiskeolie skitseres. Efter baggrundsafsnittet besvares de to første spørgsmål i ovenstående problemformulering gennem et litteraturstudie omhandlende effekten af diætetisk fiskeolieintervention på uræmiske dyslipidæmi, som følges op med en diskussion. Problemformuleringens resterende to spørgsmål behandles i det efterfølgende empirikapitel, hvor HD patienters fiskeindtag er i centrum. Igen rundes af med et diskussionsafsnit. Bachelorprojektet afsluttes med praksisrelaterede bemærkninger, en opsamlende konklusion samt en kort perspektivering, hvor der lægges op til fremtidig forskningsarbejde. 1.5 Definitioner og begrebsafklaringer Kardiovaskulær sygdom og hjertekarsygdom - de to begreber anvendes synonymt og dækker over kategorierne: 1) Sygdomme i den kardiovaskulære blodgennemstrømning, herunder aterosklerotisk hjertekarsygdom: koronar hjertesygdom, cerebral vaskulær sygdom, perifer vaskulær sygdom. 2) Sygdomme i den kardielle funktion: fx hjertesvigt og venstre ventrikel hypertrofi (NKF, 2003, s. 11). Det primære fokus i indeværende opgave er på 1), selvom det vides, at tilstandene er overlappende og indbyrdes forbundne. Aterosklerose: En multifaktoriel, kronisk, inflammatorisk karsygdom, som giver anledning til dannelse af intimale fedt- og plakaflejringer i store og mellemstore arterier. Inflammationen initieres og vedligeholdes af aterogene apob-holdige lipoproteiner i blodet, herunder bl.a. LDL, IDL, VLDL og kylomikron restpartikler, men andre faktorer er også af afgørende betydning for sygdommens progression og manifestationer. Aterogenesen initieres med et utæt og aktiveret endotel, hvorefter lipidpartikler presses ind i intima, evt. oxideres og optages af makrofager med dannelse af skumceller. Modsat LDL, der skal oxideres før det kan optages af makrofager, så kan IDL, VLDL og kylomikron rester optages uden forudgående modifikation (Schaffalitzky de Muckadell, Haunsø, & Vilstrup, 2009, s. 895-900). 7

Kronisk nyreinsufficiens/kronisk nyresygdom: Defineres ved enten 1) Strukturmæssige eller funktionelle anormaliteter i nyrerne uafhængig af reduceret glomerulær filtrationsrate (GFR). Kan manifestere sig som patologiske forandringer eller markører herpå i fx blod eller urin. Microalbuminuri er et eksempel herpå. 2) Reduceret GFR < 60 ml/min/1.73 m 2 (NKF, 2003, s.11). Kronisk nyresvigt: Stadie 5, dvs. GFR < 15 ml/min/1.73 m 2 eller kliniske indikationer for kronisk dialysebehandling eller transplantation. Et eksempel på dette er uræmi (NKF, 2003, s. 11). Omega-3 fedtsyrer: En hel familie af fedtsyrer. Begrebet dækker i indeværende opgave over de marine omega-3 fedtsyrer, medmindre andet er nævnt, og ordet bruges synonymt med marine fedtsyrer, marine omega-3 fedtsyrer og fiskeolie. 2. BAGGRUND 2.1. Kardiovaskulær sygdom hos patienter med kronisk nyreinsufficiens og -svigt KV sygdom er den primære årsag til sygelighed og for tidlig død hos patienter ned nyreinsufficiens og -svigt. Kombinationen af kronisk nyresygdom og hjertekarsygdom medfører overvejelser angående hønen og ægget problematikken, men sammenhængen mellem de to tilstande er ikke til at overse. Det i dag en realitet, at fremskreden KV sygdom er udbredt blandt patienter med beskadigede og/eller ødelagte nyrer, og forekomsten af fatale og ikke-fatale KV hændelser er ofte allerede eksisterende i de tidligste stadier af nyresvækkelsen. Risikoen for sygelighed og død som følge af lidelser i hjerte og kar bliver kun højere, efterhånden som nyrefunktionen aftager. Denne sammenhæng synes at gøre sig gældende på tværs af populationer og er uafhængig af det KV udgangspunkt. Nyrepatienter dør ofte af hjertekarsygdom, inden de når til dialysestadiet, og flere undersøgelser peger i retning af, at dette til dels kan være relateret til det faktum, at patienter med kronisk nyreinsufficiens ikke får en optimal og passende hjertekarbeskyttende behandling. Berøringsangst i forhold til behandlingen bliver ikke mindre, selvom stadiet for dialysebehandling indtræder, og risikoen for KV sygdom er på sit højeste (Schiffrin et al., 2007). Det er imidlertid en kompleks patientgruppe at behandle grundet talrige risikofaktorer og væsentlige uklarheder i forhold til årsager og sammenhænge. Patogenesen bag den store forekomst af KV sygelig og død er ikke fuldstændig kendt, men nyrepatienter er ofte kendetegnende ved adskillige traditionelle og ikke-traditionelle risikofaktorer for hjertekarsygdom, og mange af disse lidelsestilstande er indbyrdes forbundne (jf. tabel 1). Derudover er nyreinsufficiens i sig selv en risikofaktor for udvikling af hjertekarsygdom. Omvendt medfører manifest KV sygdom i sig selv også øget risiko for yderligere nyreskade. Disse indbyrdes forhold udgør en ond cirkel, hvor den ene tilstand bidrager til udvikling af den anden (Menon, Gul, & Sarnak, 2005). Størstedelen af såvel de traditionelle som de ikke-traditionelle eller 8

uræmi-relaterede risikofaktorer er i høj grad udbredt blandt patienter i behandling med HD (Sarnak et al., 2003). Ydermere mistænkes selve HD behandlingen for at bidrage til yderligere inflammation og forværrer således måske risikoprofilen (Kawaguchi et al., 2010). Tabel 1: Traditionelle og ikke-traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer hos patienter med kronisk nyreinsufficiens og -svigt. Kilde: (Menon et al., 2005) Traditionelle risikofaktorer Ikke-traditionelle risikofaktorer Højere alder Uræmiske toxiner Han køn Uræmisk dyslipidæmi Hypertension Anæmi Forhøjet LDL kolesterol Reduceret GFR Lavt HDL kolesterol Protein-energi-malnutrition Høje triglycider Unormal calcium-fosfat stofskiftet Diabetes Ekstracellulær væske volumen overbelastning Rygning Elektrolytforstyrrelser Fysisk inaktivitet Inflammation (CRP) og oxidativt stress Menopause Endotel dysfunktion Familiær disposition for KV sygdom Trombotiske faktorer Venstre ventrikel hypertrofi Som en understregning af sygdomskompleksiteten opfører enkelte risikofaktorer sig ofte anderledes end normalt hos kroniske HD brugere. Det gælder fx fedme, blodtryk og enkelte lipider, hvor der ofte rapporteres om en u-formet sammenhæng i forhold til risiko for død. Fx er højere kolesterolniveauer blevet forbundet med bedre outcome hos HD patienter og lave værdier associeret til højere dødelighed, dvs. en såkaldt revers epidemiologi. Dog forsvinder denne sammenhæng i flere studier, hvis der korrigeres for inflammation og malnutrition, og associationen bliver mere lineær, som det normalt er tilfældet. Det tyder derfor på, at disse confoundere har kolesterolsænkende virkning og ikke, at forhøjet kolesterol i sig selv har beskyttende effekt. Dette støtter behandling af forhøjet kolesterol hos denne patientgruppe (NKF, 2005, s. 58). Majoriteten af de nævnte traditionelle og uræmi relaterede risikofaktorer kan kædes sammen med øget risiko for udvikling af aterosklerose, der har betydning for adskillige KV udfald. Begge lidelser er i høj grad kendetegnende for patienter i behandling med HD (Sarnak et al., 2003). Patologien bag aterogensen hos HD patienter formodes imidlertid at være anderledes og mere alvorlig. På normalvis er aterosklerose en lidelse i intima-delen af karvæggen, som det nævnes i ovenstående. Hos patienter med nyresvigt ses imidlertid forøget kalkaflejring i både intima og i media, og specielt forekommer en øget tykkelse af media, der dog ikke indeholder lidpidaflejring eller inflammation. Med 9

andre ord forenes to former for karlidelser i én (Ibid.). I denne uræmiske arteriopati synes bl.a. forstyrrelser i kalk-fosfatstofskiftet at spille en betydelig rolle, og resultatet er stive kar med tykkere karvæg og dermed mindre lumen. En større obduktionsundersøgelse bekræfter disse morfologiske forandringer og påpeger, at den store mængde aflejring af kalk i karvæggen sandsynligvis bidrager til den højere KV komplikationsrate, der kendetegner patienter med nyresvigt (Schwarz et al., 2000). Udover forstyrrelser i kalk-fosfatstofskiftet formodes også uræmi-relaterede risikofaktorer at have stor betydning for den accelererende aterosklerotiske proces i HD patienter. Det gælder især lidelser som endotel dysfunktion, oxidativt stress, inflammation og dyslipidæmi (Sarnak et al., 2003). 2.2 Ændringer i lipidmetabolismen hos hæmodialyse patienter - en aterogen lipidprofil Uræmisk dyslipidæmi er karakteriseret ved både kvantitative og kvalitative forandringer, og der forekommer betydelige variationer afhængig af stadiet for nyresygdommen og dialyseformen. Hos patienter i behandling med HD er den typiske lipidprofil karakteriseret ved forhøjede triglycerider (TG) og høje værdier af liproprotein(a) (Lp(a)). High density lipoprotein (HDL) er som regel for lav, mens både low density lipoprotein (LDL) og total kolesterol (TC) ofte manifesterer sig med normale eller en smule lave værdier. LDL er derimod typisk modificeret og fremstår ofte med længere nedbrydningshastighed, øget oxidation og højere forekomst af de små tætte LDL partikler (sdldl). Samlet set en lipidprofil, der disponerer til øget aterosklerotisk formation (Wanner & Krane, 2002; Kwan, Kronenberg, Beddhu, & Cheung, 2007). Forhøjede TG hos HD patienter kædes sammen med forøget syntese og især nedsat katabolisme af TG-holdige lipoproteiner. Enzymforstyrrelser og dysfunktioner i forholdene mellem diverse apolipoproteiner formodes at være medvirkende hertil, og resultatet er ophobning lipoprotein restpartikler, herunder VLDL, IDL og kylomikron rester. Disse partikler bidrager til en øget mængde TG i plasma, der samlet set udgøres af en heterogen gruppe af TG-rige lipoproteiner og restpartikler. Lipoprotein restpartikler formodes at være stærkt aterogene, og endnu en konsekvens af ovenstående er, at karvæggen i længere tid udsættes for høj koncentration af disse lipoproteiner og restpartikler, hvilket øger risikoen for udvikling af aterosklerose (Kwan et al., 2007). Forstyrrelserne i metabolismen af LDL har desuden betydning for den aterosklerotiske proces. Det gælder bl.a. den forøgede halveringstid, der medfører forlænget ophold af de aterogene partikler ved karvæggen. Herudover stimulerer ophobning af sdldl og IDL til ateroskleroseformation. IDL formes efter nedbrydning af de TG-holdige VLDL partikler og omdannes normalt til LDL. Metabolismeforstyrrelser hæmmer dog den endelige LDL formationen, og såvel sdldl som IDL har vist sig at have stor af- 10

finitet med makrofager samt udviklingen af skumceller og aterosklerotisk plak. Desuden trænger sdldl lettere ind i karvæggen som følge af den reducerede størrelse (Ibid.). I modsætning til baggrunden for den høje IDL koncentration, er formationen af sdldl mere usikkert, men det er vist at være associeret til et højt TG niveau (Deighan, Caslake, McConnell, Boulton-Jones, & Packard, 2000). Som kendetegnende for det høje TG niveau formodes nedsat enzymaktivitet og forstyrrelser i apolipoproteinerne også at være medvirkende årsag til de lave HDL værdier, der ofte kendetegner HD patienter. Især udviklingen af modne HDL partikler er svækket, hvilket forringer transporten af kolesterol fra de perifere væv tilbage til leveren og resulterer i øget risiko for aterosklerose. Herudover bevirker en nedsat enzymaktivitet ydermere, at risikoen for oxiderede HDL og LDL partikler stiger, og som følge af en evt. inflammatorisk stilstand kan selve HDL partiklen desuden ændre karakter fra antioxidant til prooxidant. Begge dele bidrager yderligere til en forværret aterogenese (Kwan et al., 2007). Sidst men ikke mindst er forhøjet Lp(a) ligeledes blevet forbundet med øget risiko for aterosklerose hos dialysepatienter, selvom sammenhængen her er mere uklar (NKF, 2005, s. 98-99). Som mulige årsager til den uræmiske og aterogene dyslipidæmi mistænkes lidelsestilstande som inflammation og oxidativt stress (Zimmermann, Herrlinger, Pruy, Metzger, & Wanner, 1999; Himmelfarb, Stenvinkel, Ikizler, & Hakim, 2002). Set i lyset af HD patienters sygdomskompleksitet fører det imidlertid til endnu en overvejelse angående hønen og ægget. For omvendt kan uræmisk dyslipidæmi i sig selv stimulere til oxidativt stress og inflammation, som det også fremgår ovenfor (Schiffrin et al., 2007). Trods uklarheder, hvad angår årsager og virkninger, tyder det dog på, at nyresvigt medfører forandringer i plasmaets komponenter med ophobning af uræmiske toxiner og lipidforandringer. Desuden medfører tilstanden struktur- og funktionsmæssige forandringer i endotelet, der favoriserer vaskulære skader og ydermere stimulerer til oxidativt stress og inflammation. Tilsammen bidrager disse forskellige faktorer til udviklingen af aterosklerose. Således spiller uræmisk dyslipidæmi sandsynligvis en afgørende rolle i den aterosklerotiske proces og dermed i udviklingen af KV sygdom hos patienter i behandling med HD (Ibid.). 2.3 Fiskeolie - opbygning, metabolisme og fysiologiske effekter Såvel dyslipidæmi som den aterosklerotiske proces kan modificeres af fiskeolie (Friedman & Moe, 2006). Fiskeolie tilhører familien af omega-3 fedtsyrer eller n-3 fedtsyrer. Denne gruppe af fedtsyrer udgør, sammen med omega-6 fedtsyrerne, de essentielle fedtstoffer. De skal derfor tilføres via kosten, normalt som henholdsvis linolsyre (18:2, n-6) og alfa-linolensyre (ALA) (18:3, n-3). Fedtsyrer i omega-3 familien er kendetegnede ved at være polyumættede (PUFA), og strukturmæssigt er 11

den første dobbeltbinding placeret efter 3. kulstofatom fra methylenden af kulstofkæden. Fiskeolies fordelagtige effekter tilskrives primært indholdet af de langkædede omega-3 fedtsyrer eicosapentaensyre syre (EPA) (20:5, n-3) og decosahexaenoic syre (DHA) (22:6, n-3). EPA og DHA kan omdannes i kroppen ud fra ALA, der en kortere n-3 PUFA, som især findes i vegetabilske olier fra hørfrø, raps, sojabønner og valnødder. Processerne forløber med hjælp fra enzymerne desaturase og elongase, der henholdsvis tilfører kulstofkæderne flere dobbeltbindinger og forlænger dem. På samme vis omdannes omega-6 fedtsyren, linolsyre, til arachidonsyre (AA) (jf. bilag 1). Modificeringerne til EPA og DHA kan imidlertid afhænge af faktorer som fx alder, køn, alkoholindtag og kropsvægt. Ratioen omega-6:omega-3 i kosten kan desuden påvirke omdannelsen af ALA til EPA og DHA, idet de to grupper af fedtsyrer konkurrerer om de samme enzymer i modificeringsprocesserne. Organismens egen formation af EPA og DHA formodes derfor at være beskeden, så det anbefales at indtage EPA og DHA direkte via kosten (Ibid.). De primære kilder hertil er fede fisketyper som laks, makrel, sild, sardiner, ørred og frisk tun. Alternativt kan fiskeolien tages som tilskud i flydende form eller som kapsler (Siddiqui et al., 2004). Trods meget forskningsarbejde fremkommer stadig nye mekanismer, hvormed fiskeolie formodes at udøve sine fysiologiske effekter. Det antages således, at mange forskellige mekanismer på spil samtidig. De marine fedtsyrer inkorporeres i cellemembranens phosphorlipider i majoriteten af kroppens væv og ændrer herved funktioner i selve membranen, mens adskillige intracellulære processer og reaktionsveje ydermere påvirkes. Bl.a. reguleres cellens signal transduktion og genekspression. Samtidig påvirkes formationen af de hormonlignende signalmolekyler, eikosanoider, der dannes intracellulært ud fra fedtsyrer i omega-3 og omgea-6 familierne (Friedman, 2010). De mange mekanismer gør omega-3 fedtsyrer attraktive som potentiel effektiv intervention i behandlingen af sygdomsstadier, der har betydning for såvel aterogenesen som KV sundhed generelt. Mere specifikt har de marine fedtsyrer potentiel fysiologisk effekt på fx hjertearytmier, trombotiske forstyrrelser, hypertension, endotel dysfunktionen, inflammation, lipidniveauer. Desuden formodes fiskeolie at virke direkte antiaterosklerotisk. I den aterosklerotiske proces spiller de bioaktive eikosanioder en betydelig rolle, og her synes specielt niveauet af EPA at være afgørende. Som nævnt ovenfor kæmper familierne af omega-3 og omega-6 fedtsyrer om de samme enzymer. Det gælder også i den intracellulære omdannelse af arachidonsyre (AA) og EPA til forskellige eikosanoidprodukter. Eikosanoiderne har betydning for en række fysiologiske processer, og hvor AA fremmer dannelsen af proinflammatoriske og proaterosklerotiske eikosanoider, virker EPA antiinflammatorisk og antiaterosklerotisk (Friedman & Moe, 2006) (jf. bilag 2). Fiskeolie er således fordelagtig til behandlingen af li- 12

delsestilstande og risikofaktorer, der netop kendetegner HD patienter. Det gælder også i forhold til patientgruppens dyslipidæmi. Mekanismen bag den lipidmodulerende virkning af marine omega-3 fedtsyrer tilskrives indtil videre fiskeoliernes evne til at inkorporeres sig i cellemembranen, påvirke signal transduktionen og dermed indvirke på genekspressionen (Ibid.). Lipider er til dels omdrejningspunktet i det følgende afsnit. 2.4 Retningslinier og anbefalinger for lipider, fisk og fiskeindtag Som nævnt er fokus på diætetisk behandling af nyrepatienters hjertekarproblemer begrænset i rammeplanerne for kronisk nyreinsufficiens. Her rekommanderes brug af umættede fedtsyrer ved planlægning af diæten, og der anbefales en fedtenergiprocent på < 35 % med max 10 % fra mættede fedtsyrer (SFA). Samtidig tages dog forbehold ved ernæringstruede patienter. Herudover indeholder retningslinierne blot et mål for LDL på < 2,6 mmol/l (Koch et al., 2008, s. 13-14). Der foreligger imidlertid internationale guidelines fra The National Kidney Foundation (NKF) omhandlende behandling af dyslipidæmi for kronisk nyresyge i stadie 5, herunder både patienter i behandling med HD og PD. Dyslipidæmi er heri defineret ved enten TG 5,65 mmol/l, LDL 2,59 mmol/l, eller TG 2,26 mmol/l og non-hdl 3,36 mmol/l, og målet er en sænkning af lipiderne til under disse værdier (NKF, 2003, s. 40). Målene for HDL og TC er henholdsvis > 1,0 mmol/l og < 5,2 mmol/l, mens der ikke fremføres retningslinier for Lp(a) niveauet (Ibid. s. 13). Det meget høje TG niveau på 5,65 mmol/l forekommer sjældent hos dialysepatienter, men målet er medtaget i retningslinierne for at forebygge udvikling af pancreatitis. I disse guidelines fremføres desuden, at patienter med normale LDL værdier men forhøjede TG, dvs. TG > 2,26 mmol/l, typisk har forhøjede værdier af de aterogene lipoprotein restpartikler, herunder VLDL, IDL og kylomikron rester (Ibid., s. 39). Værdien non-hdl defineres som TC minus HDL og bør, ifølge NKF, overvejes i behandlingsindsatsen, idet niveauet heraf hævdes at være fordelagtig som surrogatmarkør for den samlede mængde af aterogene lipoproteiner i organismen (Ibid., s. 53). Non-HDL vil dog ikke blive omtalt videre i opgaven, da værdien kombinerer LDL og TG, og disse lipider vil blive behandlet separat i det følgende. NKF anser patienter med nyreinsufficiens og -svigt som værende i højeste risikogruppe for udvikling af hjertekarsygdom og anbefaler, at der umiddelbart inden opstart af HD behandling laves en komplet fastende lipidprofil bestående af TC, LDL, HDL og TG for udredning af dyslipidæmi. Proceduren bør gentages 2-3 måneder efter behandlingsændringer eller andre omstændigheder, hvor lipiderne kan påvirkes, og ellers mindst én gang årligt. Ved normale lipidværdier i den første måling 13

bør der foretages endnu en profil 3 måneder efter opstart af HD til bekræftelse af, at de første værdier ikke var falsk for lave pga. fx malnutrition eller inflammation (Ibid., s. 22, 32). Interventionsmæssigt anbefales primært livsstilsændringer eller medicinsk behandling til modifikation af dyslipidæmi. Dog understreges forsigtighed med diætintervention ved protein-energimalnutrition, ligesom det påpeges, at nyrepatienter allerede er underlagt diætrestriktioner, der kan være problematisk at forene med diætprincipperne for behandling af dyslipidæmi (Ibid., s. 40-42). Dette er i tråd med overvejelserne i opgavens indledende bemærkninger. Fiskeolie omtales sporadisk som behandling af forhøjede TG, men det tager ikke form som en decideret anbefaling, eftersom forskningsarbejdet vurderes utilstrækkelig (Ibid., s 54). For personer uden nyresygdom er en TG sænkende effekt af de marine fedtsyrer dog anerkendt. Her anbefales fiskeolie i doserne 2-4 g/d til behandling af hypertriglyceridæmi (Aksglæde et al., 2009, s. 17). Doser på 3-4 g/d kan sænke TG med 25-30 %, og effekten ledsages typisk af en stigning i LDL på 5-10 %, og en forøgelse af HDL med 1-3 % (Kris-Etherton, Harris, Appel, & AHA Nutrition Committee, 2002). Sammenfattende har hverken NKF og de danske rammeplaner fastlagte rekommandationer for fiskeolie eller fiskeindtag specielt tilegnet patienter i behandling med HD (NKF, 2003; Koch et al., 2008). Således må anbefalingerne for personer uden kronisk nyresygdom indtil videre følges. Her anbefales 200-300 g fisk/uge af varierende art for voksne generelt. Yderligere tilrådes gennemsnitlig 1 g EPA og DHA dagligt i form af fed fisk eller som fiskeolietilskudt for voksne patienter med manifest KV sygdom (Aksglæde et al., 2009, s. 17). The American Heart Association (AHA) anbefaler stort set det samme - formuleret som to fiskemåltider ugentligt - men understreger specielt indtag af fede fisketyper (Kris-Etherton et al., 2002). 3. EFFEKTEN AF FISKEOLIEINTERVENTION PÅ URÆMISK DYSLIPIDÆMI 3.1 Metode Det aktuelle litteraturstudie blev initieret med en sporadisk søgning på termerne Kidney Failure, Chronic, Haemodialysis, Renal Dialysis, Fish Oils, Omega-3 Fatty Acids, Blood Lipids, Dyslipidemias samt diverse kombinationer heraf. Resultaterne inspirerede til udarbejdelsen af en decideret søgeprotokol som grundlag for den videre søgeproces. Med søgeprotokollen som rettesnor blev en mere systematisk litteratursøgning gennemført. Adskillige søgetermer blev anvendt i denne proces, og en fuldstændig oversigt heraf fremgår af søgeprotokollen (jf. bilag 3). Der er søgt på søgeordene som emneord, hvis et sådant har eksisteret. Derudover er der foretaget fritekstsøgning på samtlige søgetermer, ligesom der er søgt på forskellige kombinationer. Søgedatabaserne PubMed, CINAHL, Scopus, Web of Science, The Cochrane Library og Nutrition and Food Sciences er blevet 14

benyttet. Heraf er søgning på emneord muligt i PubMed og CINAHL via funktionerne MESHtermer og CINAHL-headings. Såvel Scopus som Web of Science giver derimod mulighed for citationssøgning og overblik over, hvor ofte en given artikel er citeret af andre, hvilket kan bruges som en form for kvalitetssikring. Til indeværende opgave er kun inkluderet humane interventionsstudier på dansk eller engelsk omhandlende diætetisk intervention med fiskeolietilskud til HD patienter over 18 år. Effekten på lipider og lipoproteiner, som primært eller sekundært outcome, er et inklusionskriterium, og studier omhandlende medicinsk behandling er ekskluderet. Ligeledes er studier med inklusion af nyresyge generelt, og ikke kun patienter i behandling med HD, valgt fra. Et overblik over inklusions og eksklusionskriterier fås via søgeprotokollen, hvor det ligeledes fremgår, at der i det aktuelle tilfælde opereres med et signifikansniveau på P 0,05 (jf. bilag 3). Den primære litteraturvurdering tog udgangspunkt i overskrifter og abstracts (Andersen & Matzen, 2007, s. 56-57). Dette resulterede i adskillelige interventionsstudier. Efter frasortering af irrelevant materiale initieredes den sekundære litteraturvurdering med gennemlæsning af fuldtekstartikler og udvælgelse af de primære undersøgelser til det aktuelle litteraturstudie (Ibid.). Grundet en relativt stor litteraturmængde har kræsenhed været muligt i forhold til undersøgelsernes design og dermed evidensniveau som givet i evidenshierarkiet (jf. bilag 4). Mere end 25 interventionsstudier har undersøgt effekten af fiskeolietilskud på lipidstatus hos HD patienter. De fleste er dog ukontrollerede af karakter. I lyset af HD patienters sygdomskompleksitet, og uklarhederne i forhold til årsager og virkninger, vurderedes det fornuftigt kun at inkludere randomiserede kontrollerede undersøgelser (RCT) som primære studier. Randomiseringsproceduren er den bedste sikring for, at eventuelle risikofaktorer fordeles tilfældigt mellem interventions- og kontrolgruppen. Med en homogen kontrolgruppe og en tilfældig allokeringen af deltagerne reduceres risikoen desuden for, at den pågældende effekt skyldes andre faktorer end selve interventionen. Et RCT design med evidensniveau Ib/A anses samtidig som værende den bedste videnskabelige dokumentation, når spørgsmål vedrørende effektiviteten af en behandlingsintervention ønskes besvaret (Ibid., s. 55-60). Andre studiedesigns samt diverse reviews er dog benyttet til konstruktion af opgavens øvrige afsnit. Den samlede søgeproces har fundet sted løbende fra primo august til ultimo november 2010. Pub- Med har dog siden november 2010 været opsat til at sende besked om nye artikler inden for det aktuelle emne, hvilket ikke har bidraget med yderligere studier frem til januar 2011. 3.2 Resultater Den systematiske litteratursøgning resulterede i tolv RCT studier. Heraf er fire ekskluderet af forskellige årsager. Dels er det i ét af studierne ikke muligt at skelne mellem resultater fra henholdsvis 15

HD og PD, og der indgår desuden kun i alt 8 kroniske HD brugere i undersøgelsen (Donnelly, Ali, & Churchill, 1992). Endnu ét studie er fravalgt, da det ikke fremgår af artiklen, hvorledes blodprøveanalyserne for lipiderne er foretaget (Bowden, Wilson, Deike, & Gentile, 2009). Ydermere mistænkes én undersøgelse for ikke at have foretaget en korrekt randomisering og ekskluderes herfor (Seri et al., 1993). Ét sidste RCT studie er fravalgt som følge af designet, der er crossover af karakter. Der redegøres nemlig ikke for, om der foretages en washoutperiode inden opstart af den næste intervention (Suzukawa, Abbey, Howe, & Nestel, 1995). Uden washoutperiode vurderes risikoen for efterslæbseffekt for stor, idet adskillige studier af andre patientgrupper viser, at kostregulerede lipidniveauer når steady state mellem 2-4 uger (Ewers, Riserus, & Marckmann, 2009). Således er i alt otte RCT studier inkluderet, og resultaterne herfra refereres i det følgende. Checklister beregnet til RCT designs er anvendt som hjælp i vurderingsprocessen af studiernes samlede kvalitet (SST, 2010). De inkluderede undersøgelser er for overskuelighedens skyld ligeledes fremstillet i en matrix (jf. bilag 5). 3.2.1 Effect of over-the-counter fish-oil administration on plasma Lp(a) levels in an end-stage renal disease population (Beavers, Beavers, Bowden, Wilson, & Gentile, 2009). Beavers et al. (2009) undersøger, i deres amerikanske og dobbeltblindede studie, effekten af fiskeolietilskud på Lp(a) hos kroniske HD brugere. 40 deltagere over 18 år allokeres med hjælp fra et computersystem til enten fiskeolietilskud eller majsolie via en såkaldt fire-boks permuted randomiseringsprocedure, der sikrer forholdsvis homogene og lige store grupper ved små stikprøvestørrelser. Begge grupper får identiske og mintede kapsler for at sløre indholdet. Interventionsgruppen tildeles gennem 6 måneder et dagligt fiskeolietilskud på 1,56 g, der er fordelt på 0,96 g/d EPA og 0,6 g/d DHA. Compliance kontrolleres ved simpel kapseloptælling, og et indtag på 90 % af de udlevede piller vurderes som acceptabel efterlevelse. I undersøgelsen er frafaldet 17,5 %, men der redegøres for årsagen hertil, og de ekskluderede medtages ikke i den videre analyse af samlet set 33 patienter. Der er således tale om per protokol-analyse, som er mindre klinisk relevant (Andersen & Matzen, 2007, s. 211). Via fastblodprøver ses ingen signifikant reduktion af Lp(a) i fiskeoliegruppen (P = 0,66), ej heller er der signifikant forskel på de to grupper (P = 0,52). Der bemærkes dog en tendens til en nedgang i Lp(a) i begge grupper over tid, men effekten når ikke signifikansniveauet (P = 0,09) (Beavers et al., 2009). Undersøgelsens kvalitet begrænses af flere faktorer udover analysemetoden. Blodprøver til kontrol af compliance ville for det første øge den interne validitet. Derudover fremgår det ikke af tabellerne, hvor mange deltagere, resultaterne repræsenterer. Det gør sig 16

kun gældende for tabellen med baseline karakteristika og udtrykkes i teksten. Ydermere er deltagerantallet relativt lille. Af disse årsager nedjusteres evidensniveuaet til IIa/B. 3.2.2 Effects of omega-3 fatty acid supplementation on lipid levels in endstage renal disease patients (Bowden, Jitomir, Wilson, & Gentile, 2009) Formålet hos Bowden et al. (2009) er at undersøge den lipidmodulerende effekt af marine omega-3 fedtsyrer på flere lipider og lipoproteiner hos kroniske HD patienter over 18 år. Studiet er foretaget på samme dialyseklinik som den forrige undersøgelse. 96 deltagere randomiseres via et computerprogram i denne dobbeltblindede undersøgelse til enten fiskeolietilskud eller majsolie. Igen benyttes en fire-bloks permuted randomiseringsprocedure. Olietilskuddene er i dette tilfælde ikke tilsat smag, men ellers ligner de to studier metodisk set hinanden. Varigheden er igen 6 måneder, og fiskeolieinterventionen er mængdemæssigt 1,56 g/d fordelt på EPA og DHA som nævnt ovenfor. Compliance kontrolleres ligeledes ved optælling af tilbageværende kapsler, ligesom kravene til compliance er 90 %. Frafaldet er her 9 %, og kun de compliante indgår i per protokol-analysen, som omfatter 87 deltagere. Der forekommer homogenitet mellem de to grupper ved alle baseline karakteristika på nær i forhold til LDL partikelantal, hvor antallet er signifikant lavere i kontrolgruppen. Blodprøverne fortages ligeledes fastende, og efter 6 måneder er HDL steget i fiskeoliegruppen, faldet i interventionsgruppen og viser sig signifikant højere i omega-3 gruppen (P = 0,012). LDL stiger signifikant i begge grupper (P = 0,001) men mest i kontrolgruppen, og LDL partikelantallet er næsten på samme niveau i de to grupper efter 6 måneder, da det er faldet signifikant i fiskeoliegruppen (P = 0,0001) og steget i kontrolgruppen. Hos ingen af grupperne ses signifikante ændringer i LDL partikelstørrelse, TC, TG og VLDL, men i fiskeoliegruppen ses dog tendenser til faldende TG, forøgelse af modne HDL partikler og stigende LDL partikelstørrelse (Ibid.). Metodiske svagheder er igen kapseloptælling som kontrol af compliance og per protokol-analyse. Ydermere er olietilskuddene, ifølge artiklen, ikke tilsat smag. Selvom deltagerantallet er højere end i den tidligere undersøgelse, sættes evidensniveauet ligeledes til IIa/B. 3.2.3 The effect of n-3 fatty acids on lipids and lipoproteins in patients treated with chronic haemodialysis: a randomized placebo-controlled intervention study (Svensson, Schmidt, Jorgensen, & Christensen, 2008) Hos Svensson et al. (2008) er ét blandt flere formål at undersøge effekten af fiskeolietilskud på en række lipider og her fremsættes hypotesen, at fiskeolietilskud kan sænke TG og hæve HDL. Fra 11 dialysecentre i Danmark inkluderes 206 voksne deltagere med manifest KV sygdom og en fortid på minimum 6 måneders HD behandling. I denne dobbeltblindede undersøgelse randomiseres de in- 17

kluderede via en computerbaseret allokeringsprocedure til enten fiskeolieintervention eller kontrolbehandling med olivenolie. Alle oliekapslerne er identiske af udseende. Gennem 3 måneder behandles interventionsgruppen med i alt 1,7 g fiskeolie om dagen bestående af 0,94 g EPA og 0,77 g DHA. Af de inkluderede falder 26 % fra. De fleste årsager hertil nævnes i artiklen, men for ca. halvdelen af de udgåedes vedkommende forklares frafaldet blot med vendingen forskellige årsager. Det giver anledning til bekymring og svækker studiets kvalitet. Faldt deltagerne fra pga. bivirkninger? Desuden er der i teksten uoverensstemmelser i forhold til, hvorvidt 54 eller 53 deltagere er udgået, men i alt 152 patienter indgår i analyserne, og der foretages således per protokol-analyse. Det forklares i teksten, at karakteristika for de inkluderede i analyserne ikke var signifikant forskellige fra de ikke inkluderede. Af praktiske årsager laves kun fastende blodprøver for patienter, som behandles med i HD om morgenen, og resultaterne deles således op for henholdsvis fastende patienter, ikke-fastende og alle patienter. Compliance kontrolleres med blodanalyser af serum phosphorlipider, hvor en signifikant forøgelse af EPA og DHA accepteres som efterlevelse. Såvel den fastende som den ikke-fastende gruppe vurderes compliante. Når hele interventionsgruppen betragtes samlet set, er TG efter 3 måneder faldet signifikant i omega-3 gruppen i forhold til i kontrolgruppen (P = 0,01). HDL forandrer sig ikke signifikant, og TC, LDL, apob samt Lp(a) ændres ikke. Hos subgruppen af fastende patienter ses et lille men ikke signifikant faldt i TG, og en signifikant stigning i TG hos kontrolgruppen. De andre lipider er næsten upåvirket. Derimod er der signifikant fald i TG hos de ikke-fastende deltagere, hvor faldet også er signifikant i forhold til kontrolgruppen (P = 0,03). De resterende lipider påvirkes heller ikke i denne gruppe (Ibid.). På opsummerende vis et metodisk set gennemarbejdet studie med bl.a. en stærk metode til kontrol af compliance, der bidrager til en øget intern validitet. Ydermere er deltagerantallet stadigvæk relativt stort efter frafald sammenlignet med de andre undersøgelser. Trods frafald, forvirringen omkring det samlede antal udgående og manglende redegørelse herfor fastholdes evidensniveuaet derfor til Ib/A. 3.2.4 The effect of low dose omega-3 on plasma lipids in hemodialysis patients (Taziki, Lessan-Pezeshki, Akha, & Vasheghani, 2007) Taziki et al. (2007) ønsker i dette iranske studie at undersøge effekten af lav-dosis fiskeolietilskud på lipidprofilen hos kroniske HD brugere. Her inkluderes kun voksne patienter behandlet med HD i mindst 6 måneder uden andre samtidige sygdomme og med hyperlipidæmi, der er defineret ved TC 5,69 mmol/l og TG 2,26 mmol/l. Ét af eksklusionskriterierne i undersøgelsen er indtag af medicin, der kan påvirke lipidniveauerne. De inkluderede randomiseres uden forklaring af allokeringsmetode til enten 1,2 g marine omega-3 fedtsyrer dagligt, bestående af 0,72 g EPA og 0,48 g 18

DHA, eller til kontrolgruppen uden nogen form for intervention eller placebo. Undersøgelsen er således kun blindet for laboratorieteknikerne og ikke for deltagerne. I alt 33 deltagere gennemfører studieperioden på 3 måneder, men det fremgår ikke af artiklen, hvor mange patienter, der blev inkluderet fra start og dermed heller ikke, hvor stort frafaldet er. Det berettes kun, at deltagere uden korrekt efterlevelse af HD diæten eller en vægtforandring på 3 kg gennem studieperioden er ekskluderet fra de endelige analyser. Således er der igen fortaget per protokol-analyse. Overholdelse af HD diæten sikres via løbende individuelle diætvejledninger med 24 timers kostinterview, hvor der også kontrolleres for compliance ved simpel kapseloptælling. Desuden vejledes deltagerne i vægtvedligeholdelse i løbet af undersøgelsen, ligesom de instrueres i at undgå ernæringsmæssige tilskud. Fastende blodprøver viser efter 3 måneder et signifikant fald i TG på 23 % (P < 0,02) og en signifikant stigning af HDL med 28 % (P < 0,01) i interventionsgruppen. Der observeres ingen forandringer i TC eller LDL i fiskeoliegruppen, og ingen af kontrolgruppens lipider påvirkes signifikant. I resultattabellen mangler imidlertid igen registrering af antal deltagere i de to grupper, hvilket kun fremgår af tabellen med baseline karakteristika (Ibid.). I studiet forsøges en fastholdelse af flere faktorer hos deltagerne, herunder medicin, diæt, vægt etc. Dette formodes at bunde i det enkeltblindede design og således for at kompensere for en større bias-risiko. I den aktuelle situation vurderes det imidlertid vigtigere at undersøge, om fiskeolieinterventionen har effekt trods forskelle i faktorer som baggrundsdiæt og medicin, og at et givent resultat således afspejler den virkelige patientsituation. Resultaterne anses med andre ord som værende mindre klinisk relevante, dvs. med lavere generaliserbarhed eller ekstern validitet. Analysemetoden bidrager yderligere til denne påstand. I lyset heraf, og desuden som følge af studiets andre svagheder og mangler i forhold til deltagerantal, randomiseringsprocedure, compliancekontrol samt frafalds- og deltagerantalsregistrering, fastsættes det endelig evidensniveau til IIb/B. 3.2.5 Oral fish oil supplementation raises blood omega-3 levels and lowers C-reactive protein in haemodialysis patients--a pilot study (Saifullah et al., 2007) Et mindre randomiseret og placebokontrolleret dobbeltblindet pilotstudie af Saifullah et al. (2007) har til formål at undersøge effekten af fiskeolietilskud på en række fysiologiske markører, herunder lipider. I denne amerikanske undersøgelse randomiseres 27 kroniske HD brugere over 18 år til fiskeolieintervention eller placebo bestående af kombineret soja- og majsolie. Alle kapsler er identiske i forhold til størrelse, farve, form og smag. Allokeringen sker via et computerbaseret permuted blok randomiseringsprogram og i forholdet 2:1, dvs. henholdsvis 18 deltagere udgør forsøgsgruppen, og kontrolgruppen består af 9 deltagere. Undersøgelsen forløber over 3 måneder, hvor der in- 19