Hepatitis TS kursus 2018 Alastair Hansen
Klassifikation af medicinske leversygdomme Hepatocyt sygdom galdevejssygdom Hepatitis steatose/steatohepatitis PBC PSC LDO NRH akut kronisk
Krav til hepatitis diagnostik Vi skal kunne subklassificere vores hepatitis diagnose: NRH akut hepatitis (aktivitesgrad) kronisk hepatitis (aktivitetsgrad/ fibrosestadie) Vi skal kunne differential diagnostisere hepatitis fra: steatohepatitis galdevejslidelse (PBC, PSO og LDO) Vi skal hjælpe med ætiologi.
Oversigt af gennemgang Definitioner: NRH akut hepatitis kronisk hepatitis Leverbiopsien i relation til klinik
Nonspecifik reaktiv hepatitis: definition PR: kun nogle få PR er involveret (modsat PBC og LDO) variabel kronisk inflammatoriske celler, mest lymfocytter og få eosinofile/plasmaceller ingen neutrofili (LDO) eller granulomer (PBC) ceroid-holdige makrofager (tidligere nekro-inflammatorisk aktivitet) Galdeveje: normale Interfasen: normal Parenkym: små og lidt større ansamlinger af lymfocytter og makrofager (mikro-granulomer). ceroid-holdige makrofager/kufferceller. ingen fibrose
NRH: PR og galdeveje HE: Let portalrum inflammation med spillover
NRH: galdeveje og interfasen HE: Let portalrums inflammation og spillover. Normal galdegang.
NRH: parenkym/lobuli HE: Små foci med lymfocytinfiltration og makrofager i lobulus
NRH parenkym/lobuli HE: Lille fokus med lymfocytinfiltration i lobulus.
NRH: PAS-diastase for ceroid-holdige makrofager Kun i parenkym: < 2 ugers nekroinflammatorisk aktivitet I parenkym og PR: > 2 ugers nekroinflammatorisk aktivitet
Differential diagnostik og biokemi Hepatitis type differential diagnostik årsager ASAT/ALAT BF NHR akut hepatitis: balloning/nekroser akut hepatit i resolution marginal i.a kronisk hepatitis: fibrose sløv HCV/HBV (PCR) steatohepatitis: ballooning/mallory/fibrose sløv autoimmun hep. PBC/PSC/LDO: granulom/sklerosering/neutrofili on/off med/tox
Akut hepatitis: definition PR: fleste PR er infiltreret med dominans af lymfocytter og plasmaceller inflammationen kan være fokal eller diffus Galdeveje: milde-svær galdevejs-påvirkning ses ofte (irregulær epithel/vacuolisering/inflammation) ductulærrealtion (proliferation og/eller metaplasi) Interfasen: stor variation fra normal til svær interfase hepatitis Gå ikke i panik, se efter Parenkym: ballooning og/eller levercellenekroser nekrosegradering (fokale, zone 3, bronekroser (konfluerende)) +/- rosetter +/- ceroid-holdige makrofager +/- fokal apoptose (Councilman bodies = acidofile legemer) +/- lobulær inflammation +/-irregulære levercelle bjælker +/- cholestase ingen fibrose (men derimod kollaps af reticulin netværket)
Akut hepatitis: PR PR: kronisk inflammation og ceroid-holdige makrofager
Akut hepatitis: PR og galdeveje HE: Portalrums inflammation og galdegangsproliferation (ductulær reaktion) CK7: ductulær reaktion
Akut hepatitis: galdeveje CK7: galdegangsproliferation
Akut hepatitis: PR og galdeveje HE: Galdegangslæsion
Akut hepatitis: galdeveje Først beskrevet af Hemming Poulsen og Per Christoffersen i 1969 10-15 % v/ akut viral hepatitis 20-35 % v/ kronisk viral hepatitis (oftest C 25-90%) 25-30 % v/ autoimmun hepatitis crowding, atypi, obliteration, intraepitheliale lymfocytter, epithel vacuolisring.
Akut hepatitis: Interfasen HE: PR med inflammation, spillover og muligvis galdegangslæsion (pil)
Akut hepatitis: parenkym HE: Ballooning PAS+: Rosetter (pil)
Akut hepatitis: parenkym HE: Roset medgaldetrombe (pil). Ses ofte ved akut men ikke kronisk hepatitis Hvad er det?
Akut hepatitis: parenkym HE: Acidofilt legeme HE: Nomale vs. Balloonerede hepatocytter
Akut hepatitis: parenkym HE: Acidofil legeme (pil)
Akut hepatitis: parenkym HE: Cholestase
Akut hepatitis: parenkym HE: forstyrret arkitektur med zone 3 hepatocytnekroser (huller) og inflammation CV PR
Akut hepatitis: parenkym HE: Hepatocyt nekroser (huller), inflammation, blødning og makrofager (pil) CV
Akut hepatitis: parenkym HE: Kofluerende nekrose
Akut hepatitis: parenkym Kan ses med meget inflammation eller med lidt/ingen inflammation HE: Konfluerende nekrose
Akut hepatitis: parenkym HE: bronekroser (pile): centralvene til central vene eller til PR CV
Akut hepatitis: parenkym: nekrose gradering Fokal nekrose (spotty nekrosis): mikro hul i levercellepladen med lymfocytter. konfluerende pervinulær nekrose: zone 3 nekrose Konfluerende bro-nekrose: CV-PR eller CV-CV. Panlobulær nekrose: hele lobuli
Akut hepatitis: parenkym: nekrose gradering HE: Spotty necrosis: lille hul med lymfocytter HE: Spotty necrosis: lille hul med lymfocytter HE: Zone 3 nekrose Masson Tri: bronekroser
Akut hepatitis: Kollaps af reticulinnetværk som følge af bronekrose. RETPS: Kollaps (pile): Passiv septum= paucicellulær og lige
Akut hepatitis: Kollaps af reticulinnetværk efter bronekrose. RETPS: Kollaps (pile). lige formation og orceinen er negativ
Akut hepatitis: Histologisk kriterier Akut aktivitet: Ballooning Lymfo-histiocytær ophobning Evt. konfluerendenekrose uden inflammation: ecstasy,cocain, acetaminofen. Evt. hepatocyt nekrose (huller med blod/afbrudte bjælker med eosinofil baggrund) Acidofilelegemer Øvrige træk: Portalrums inflammation evt. med galdegangslæsioner af hepatit type Ingen periportal fibrose. Evt. retikulinkollaps ved bronekroser
Indikation for leverbiopsi ved akut hepatitis Klinisk tvivl om patienten overhovedet har akut hepatitis Ukendt ætiologi Klinisk sikker akut hepatit diagnose, men man ønsker at se om der er kronicitet/sværhedsgrad
Differential diagnostik og biokemi Hepatitis type differential diagnostik årsager ASAT/ALAT BF/GGT NHR akut hepatitis: balloning/nekroser akut hepatit i resolution marginal i.a kronisk hepatitis: fibrose sløv HCV/HBV (PCR) steatohepatitis: ballooning/mallory/fibrose sløv autoimmun hep. PBC/PSC/LDO: granulom/sklerosering/neutrofili on/off med/tox. akut hepatit NHR: ingen ballooning eller nekroser medikamentel/toxisk > 10x forhøjet < x4 steatohepatitis: ballooning med neutrofile viral Mallory/steatose/mega mit. autoimmun kronisk hepatitis: fibrose, ej blot kollaps PBC/PSC/LDO: ductopeni/specifik læsion
Kronisk hepatitis: definition Minimum er portalrumsfibrose/periportal fibrose, uden specifikke tegn på anden leversygdom (især, steatohepatitis, PBC, PSC eller LDO). And that s it i henhold til de fleste scoringssystemer for: aktivitetsgrad fibrose stadie
Kronisk hepatitis PR: Fibrosestadie ved kronisk hepatitis: METAVIR Stadium 0 Stadium 1 Stadium 2 Stadium 3
Kronisk hepatitis PR: Fibrosestadie ved kronisk hepatitis: METAVIR Stadium 4 Der skal være mindst 2 hele noduli i biopsien for diagnosen cirrhose
Ingen fibrose: Fibrose stadium 0 RETPS: Øverst og MT: Nederst
Let fibrose: Portal/periportal fibrose uden septa: Stadium 1 RETPS: Øverst og MT: Nederst
Moderat fibrose: Få septa: Stadium 2 RETPS RETPS RETPS MT
Svær fibrose: Mange septa: Stadium 3 RETPS MT
Cirrose: Stadium 4 RETPS MT
Kronisk hepatitis: Fibrosestadier METAVIR angiver ikke definition af: F0 F1 F2 F3 F4 (Some to most-ishak) (Kun P-P broer Ishak). (P-P og P-C-Ishak eller obs cirrhose). 1: Minimum antal PR for F1 (en?) 2: Few versus numerous ved F2-F3
Aktivitetsgrad ved kronisk hepatitis: METAVIR 0 1 Absent Focal in some Diffuse in some or focal in all 2 3 Diffuse in all
Kronisk hepatitis: Interfase hepatit (Piecemeal nekrose) aktivitet 0 (ingen) HE: normal PR HE: normal PR HE: PR inflammation ( interfase aktivitet 0)
Kronisk hepatitis: Interfase hepatit (Peacemeal nekrose) aktivitet 1 (let) HE: let interfase hepatitis med peripolesis (pile)
Kronisk hepatitis: Interfase hepatit (Peacemeal nekrose) aktivitet 2 (moderat) HE: Moderat interfase hepatit
Kronisk hepatitis: Interfase hepatit (Peacemeal nekrose) aktivitet 3 (svær) HE: Svær interfase hepatit
Kronisk hepatitis: Lobulær nekrose aktivitet HE: AO/A1 (Ingen/let) HE: A0/A1 (Ingen/let) HE: A2 (Moderat) HE: A3 (Svær): interfase vs lobulær
Samlet aktivitetsscore: interfase hepatitis og lobær inflammation Ingen Let Moderat Svær
Histologisk rapport for kronisk hepatitis (viral, autoimmun og medikamentel/toxisk)
Differential diagnostik og biokemi Hepatitis type differential diagnostik årsager ASAT/ALAT BF/GGT NHR akut hepatitis: balloning/nekroser akut hepatit i resolution marginal i.a kronisk hepatitis: fibrose-udgår fra zone 1 sløv HCV/HBV (PCR) steatohepatitis: ballooning/mallory/fibrose sløv autoimmun hep. PBC/PSC/LDO: granulom/sklerosering/neutrofili on/off med/tox. akut hepatit NHR: ingen ballooning eller nekroser medikamentel/toxisk > x10 < x4 steatohepatitis: ballooning med neutrofile viral Mallory/steatose/mega mit. autoimmun kronisk hepatitis: fibrose-udgår fra zone 1. PBC/PSC/LDO: ductopeni/specifik læsion Kronisk hepatit NHR: ingen fibrose medikamentel/toxisk x5-10 < x4 steatohepatitis: peri-cellulær/sinusoidal fibrose-udgår i zone 3. akut hepatitis: retikulinkollaps, men ej fibrose PBC/PSC/LDO: se overlap syndrome viral autoimmun
Fra ren histologi til KLINISK PATOLOGI Din konklusion: histologisk diagnose aktivitetsgrad fibrosestadie biopsifund i relation til anamnese og blodprøver leverkonference
Non-specifik reaktiv hepatitis Marginal, men VEDVARENDE forhøjet ASAT/ALAT: Derfor ofte klinisk indikation for biopsi!!! Ætiologi: Overstået akut hepatitis (resolution). Kan ses i op til 1 år efter anfald (se ASAT/ ALAT i journalen). sløv HBV/HCV eller med/toxisk eller autoimmun (disse kan blive kroniske) Febrillia,især ved abdominal fokus Intrahepatisk tumor i nærheden
Viral hepatitis A - Diagnose IgM antistoffer mod hep. A kommer efter 1 uge og persisterer optil 6 mdr. IgG giver livslang beskyttelse. Histologi: NRH Akut hepatitis. Kan således give akut hepatitis med konfluerende nekroser og bronekroser.
Viral hepatitis B - Diagnose Vaccineret eller tidligere smittet, nu rask: HBs-antistof. Akut B hepatitis: HBs-Ag+HBc-IgM. Kronisk B hepatitis: HBs-Ag+HBe-Ag eller HBe-antistof. Kronisk B hepatitis terapi: HBe-Ag eller antistof positiv + HBV-DNA > 2000 IU/ml eller ALAT forhøjelse. plus leverbiopsi med enten moderat aktivitet (A2) eller fibrosestadium 2 (F2) eller mere. Der er kommet nye anti-viral stoffer (se HCV).
Viral hepatitis B - Diagnose Histologi: NRH Akut hepatit Kronisk hepatit Kan gå over i cirrose og HCC. Kendetegn er orcein positive grundglas celler Positiv HBsAg/HBcAg IHC
Viral hepatitis B - Diagnose HE: Grund glas celler (HBsAg) Orcein positive grund glas celler.
Viral hepatitis B - Diagnose HBsAg: Cytoplasma HBcAg: Kerne og cytoplasma HBcAg: Kerne og cytoplasma
Viral hepatitis C - Diagnose PCR til genotype (1,2,3 og 4). Type 1 og 4 mest behandlingsresistent. PCR kvalitativ/kvantitativ til at bestemme viral load. Angiver nylig infektion (delay 2 uger). HCV terapi: Positiv HCV-RNA og lig med eller mere end A2 og/eller F2 på biopsi. Fibroscanning : sen= 60%, spec=90%, PPV=98% og NPV=30% mht. F<2 vs F=2-4. Der er kommet nye anti-virale stoffer: SVR er neg. PCR efter mindst 12 uger. 99% bliver raske. SVR ligger på ca. 95%.
Viral hepatitis C - Diagnose Histologi: NRH Akut hepatitis Kronisk hepatitis Hvis det viser akut hepatitis så søg efter anden ætiologi. Kan gå over i cirrose og HCC. Kendetegn er fibrose, steatose og lymfoide follikler i PR +/- galdegangslæsioner.
Viral hepatitis C - Diagnose klassisk HCV kontrolbiopsier. Vi mangler flere progressionsmarkører HE: lymfoide follikel i PR. HE: Steatose
Hvorfor bioptere pt. med kendt HCV? Ghany MG et al. Gastroenterology. 2003; 97-104. Progression of fibrosis in chronic hepatitis C. 64
Biopsiindikation for HCV i gamle dage
Autoimmun hepatitis - Diagnose AMA 0 90% of PBC few others ANA 0 Increased >160: AIH Increased: PBC, other autoimm. dis. SMA 0 Increased ++ - +++: AIH Increased: PBC, other autoimm. dis, IgG 8-18 g/l Markedly Increased: AIH Increased: chronic hepatitis a.o. IgA 0,8-3,3 g/l Increased: espc. alcoholic liver dis. IgM 0,3-2,2 g/l 0,7-3,0 g/l Increased: espc. PBC
Serologisk differential diagnose: AIH versus PBC AIH: ANA og/eller GMA og/eller KLM. Forhøjet IgG. PBC: AMA Forhøjet IgM
Autoimmun hepatitis - Diagnose Kvinde vs mand Elevations ratio AP/ALAT < 3.0 IgG over øvre normal grænse (> 2.0) ANA, SMA eller LKM-1 antistoftitre > 1:80 AMA negativ Virus markører, alkohol anamnese og medicin anamnese negativ Andre autoimmune lidelser
Autoimmun hepatitis ADVARSEL!!!!!! Skal ALTID udelukke viral hepatitis ( B og C), idet en kronisk viral hepatitis kan give anledning til auto-antistoffer. Hvis man tolker det som autoimmun hepatitis får steroidbehandlingen katastrofale følger (Gregoroi GV et al. Hepatology 24:520-3; 1996 og J Immunol 162: 1802-10; 1999) Man skal ALDRIG slå sig til tåls med medikamentel/toxisk ætiologi. Dette kan medføre cirrose udvikling ved at man overseer en autoimmun hepatitis. Check ALTID autoantistoffer og IgG/IgM. OBS: Der er stoffer, som kan inducere autoimmun hepatitis (tetracyclin, nitrofurantion, methyldopa) NAFLD giver øget incidens af ANA, GMA og IgG forhøjelse.
Autoimmun hepatitis - Diagnose HE: Interfase aktivitet 2-3 HE: Plasmacelle domineret infiltrat (pile)
Autoimmun hepatitis sekvensbiopsier efter steroid behandling: +elastin=irrever hmmm. MT: Maj-2000 RETPS: Maj-2000 MT: Juli-2003 RETPS: Juli-2003
Overlap syndromes: Ingen consensus: Paris, Barcelona, IAHG PBC: 1) BF > x2 eller GGT > x5 2) positiv AMA 3) biopsi med PBC galdevejslæsioner. AIH: 1) ALAT > x5 2) IgG > x2 eller positiv SMA 3) biopsi med moderat til svær interfase aktiviet PSC: 1) positiv cholangiografi eller biopsi (small duct PSC) I) Overlap af PBC og AIH: Mindst 2 ud af 3 kriterier fra PBC+2-3 ud af 3 for AIH. II) Overlap af PSC og AIH: positiv Cholangiografi/biopsi+3 ud af 3 AIH III) Autoimmun cholangitis: AMA negativ PBC
Overlap: Terapeutisk relevans: Steroid (interfase hepatitis) vs Ursofalk (galdegangslæsion).
Medikamentel/toxisk hepatitis - Diagnose Interval mellem indtagelse og leverskade: 1 uge til 3 mdr. (kortere ved readministration). Medikamentel: ja. Toxisk: ja/nej. Regression af abnorm leverbiokemi ved fjernelse af medicin (mere end 50% forbedring den 1 uge). De medikamentelle kan være træge. Steroid hjælper ikke. Relaps ved re-administration. Dette er livsfarligt ved Medikamentel!!!!!! Høj koncentration i blodet af medicin. Medikamentel: nej. Toxisk: ja. Hypersensitivitets manifestationer (feber, kulderystelser, udslet, eosinofili). Medikamentel: ja. Toxisk: nej Negativ serologi (virus, autoantistoffer, alkohol).
God artikel
Toxisk hepatitis med konfluerende zone 3 nekroser og minimal/ingen inflammation: acetaminofen (MDMA og cocain). Det er mere akut nekrose end akut hepatitis HE: Konfluerende zone 3 nekrose, blødning, reaktive hepatocytter og makrofager
Akut kolestatisk hepatitis vs Pure cholestasis Akut cholestatisk hepatitis Pure (bland) cholestasis Udelukke: Akut LDO. Se tidligere Svær: 1) Icterus 2) hudkløe 3) BF/gamma GT og ASAT/ALAT forhøjelse. 4) Negativ serologi/alkohol 5) Østrogen, anabolske steroider
Jeres opgave ved hepatitis Confirmation of the diagnosis clinical + biochemical + morphologic other diagnoses chronic cholestatic liver disease: PBC eller small duct PSC Er orceinen positiv og MRCP i.a så skær til i er blå i hovedet!! - Granulomer (PBS) - Ductopeni (PBC/PSC) - Sklerosering (PSC) Chronic: Grading of activity Chronic: Staging of fibrosis - Early lesion: ødem i PR inflammation i galdeveje 81