Hypertensionsbehandling en ny æra?

996 KARDIOLOGI Hypertensionsbehandling en ny æra? Benny Ehrenreich Bør vi revurdere vore rutiner for kontrol af blodtryk? Dette spørgsmål blev for nylig stillet i British Medical Journal. Forfatteren til følgende artikel i Månedsskriftet er praktiserende læge og gennemgår og kommenterer den nye viden. De vigtigste fund er, at der kan sættes spørgsmålstegn ved værdien af hyppige kontroller med medicinjusteringer. Læs artiklen og overvej din egen daglige praksis. BIOGRAFI: Forfatteren er praktiserende læge og en af Månedsskriftets faste litteraturreferenter. FORFATTERS ADRESSE: Borups Allé 1, 1. t.v., 2200 København N. E-mail: ehrenreich@dadlnet.dk Blodtrykket (BT) blev første gang demonstreret og målt af den engelske præst og naturvidenskabsmand Stephen Hales i 1733. Da han stak et messingrør i en hoppes arteria carotis og forbandt et næsten tre meter langt glasrør til messingrøret, skrev han efterfølgende i Statical Essays:»Then untying the Ligature on the Artery, the Blood rose in the Tube eight Feet three inches perpendicular above the level of the left Ventricle of the Heart«. Det menneskelige BT ligger normalt på en lidt lavere værdi, og målingen af det sker nu om dage ublodigt og meget mindre dramatisk, selvom omhu stadig er påkrævet (Fig. 1). At blodtrykket har en indflydelse på helbredet har i mange år været kendt, og forhøjet BT er forsøgt behandlet, først med åreladning siden med diverse medikamenter. I 1950 erne og 1960 erne bredte der sig en erkendelse af, at blodtrykket var en af flere faktorer, der påvirkede risikoen for kardiovaskulær sygdom (CVD) og apopleksi. Framingham-studierne viste en tiltagende risiko, jo flere risikofaktorer der var til stede i form af forhøjet kolesterol, diabetes, rygning og forhøjet BT. Risikofaktorernes enkelte bidrag var additive og gav samlet en risiko for CVD (Fig. 2). At det hjælper at sænke blodtrykket for at forebygge CVD og apopleksi, har man ligeledes vidst længe. For hver 2 mmhgreduktion i det systoliske BT falder risi-

K ARDIOLOGI 997 koen for CVD med 7% og for apopleksi med 10% (1). Imidlertid er det ikke muligt at eliminere risikoen helt. Der forekommer knap 16.000 apopleksier i Danmark årligt, heraf skønnes ca. 6.000 at være forårsaget af forhøjet BT, men selv med effektiv BT-sænkende behandling vil kun ca. 2.000 af dem kunne forhindres (2). I 1980 erne og 1990 erne definerede WHO hypertension som systolisk BT (sysbt) 160 mmhg og diastolisk BT (diabt) 95 mmhg,»borderline hypertension«var sysbt på 140 160 mmhg og diabt på 90 95 mmhg, mens normalt BT blev defineret som BT< 140/90 (3). I den nyeste kliniske vejledning er hypertension defineret som BT 140/90 (4). I amerikanske guidelines defineres præhypertension som 120 139/80 89 mmhg (5), så hvis udviklingen fortsætter, vil behandlingsmålene blive sat yderlige ned i de kommende år. Hypertensionsbehandlingen har til formål at sænke blodtrykket til normalværdier, og man regulerer medicinen, til det ønskelige mål er nået. Herefter anbefales 1 2 årlige BT-kontroller livslangt. Der har gennem de seneste mange år været konsensus om at behandle hypertension efter disse retningslinjer. Der presses på blandt hypertensionslæger for en mere aggressiv opsporings- og behandlingsstrategi, idet de påpeger at:»halvdelen af eksisterende hypertonikere (ca. 1 mio. danskere) ikke ved, at de er det; kun halvdelen af dem, der ved, de har for højt BT, er i behandling, og blandt dem, der er i behandling, når kun en tredjedel behandlingsmålet«(6). Mange tiltag har været forsøgt for at optimere behandlingen af for højt BT, men selv i undersøgelser, hvor der har Fig. 1. Da Stephen Hales i 1733 forbandt et messingrør til en hoppes arteria carotis skrev han efterfølgende i Statical Essays:»... Then untying the ligature on the Artery, the Blood rose in the Tube eight Feet three inches perpendicular above the level of the left Ventricle of the Heart«. (1 fod = 0,3048 meter; 1 inch = 2,54 centimeter.) været stram kontrol og velmotiverede udvalgte patienter, når kun ca. halvdelen behandlingsmålet. I en undersøgelse, hvor patienterne fik mulighed for at måle BT hjemme og få online-støtte og -råd af en farmaceut, nåede godt halvdelen velkontrolleret BT, mens den sædvanlige kontrol i praksis og hjemme-bt alene kun havde en behandlingssucces på 30 36% (7). Der er enighed om, at hypertension bedst varetages i almen praksis. Her fylder hypertensionsbehandling i form af indstilling af behandling og løbende kontrol en stor del af tiden. 3 6% af konsultationerne handlede i 1993 om forhøjet BT,

998 KARDIOLOGI 8 year probality per 1.000 700 600 500 400 300 200 100 Systolic B.P. 105 195 105 195 105 195 105 195 105 195 Cholesterol: 185 335 335 335 335 Glucose intol: 0 0 + + + Cigrarettes: 0 0 0 + + ECG-LHV: 0 0 0 0 + Fig. 2. Risikoen for, at en 40-årig mand udvikler koronar hjertesygdom inden for en 8-års-periode, sat i relation til blodtryksforhøjelse alene og i relation til addition af flere risikofaktorer. (Data fra Framinghamundersøgelserne) ECG-LVH = hypertrofi af venstre ventrikel bedømt ud fra EKG. og dette tal er sandsynligvis vokset en del siden. Ny viden fra metaanalyse I BMJ fra 23. maj 2009 er der en stort opsat metaanalyse af M.R. Law, J.K. Norris og N.J. Wald. De har lavet en metaanalyse på randomiserede hypertensionsstudier fra perioden 1966 2007 fundet ved Med- Line-søgning. Formålet var at kvantificere effekten af de forskellige antihypertensiva og belyse, hvem der bør have behandling. Resultaterne blev sammenholdt med resultaterne fra den hidtil største metaanalyse af kohortestudier, der indbefattede 958.000 mennesker (1). Forfatternes forskningsspørgsmål var: 1) Har β-blokkere en speciel forebyggende effekt på CVD ud over den blodtrykssænkende? 2) Afhænger den forebyggende effekt af blodtrykssænkede medicin på CVD og apopleksi af, om patienterne har CVD i forvejen eller ikke? 3) Er det alene den blodtrykssænkende effekt, der forklarer den forebyggende effekt på CVD og apopleksi? 4) Er det kun mennesker med højt BT, der bør behandles?

K ARDIOLOGI 999 Kardiovaskulær sygdom Apopleksi Gruppe Antal RR (95% KI) Antal RR (95% KI) Ingen CVD 3.429 0,79 (0,72 0,86) 2.843 0,54 (0,45 0,65) Tidligere CVD 5.815 0,76 (0,68 0,86) 984 0,65 (0,53 0,80) Tidligere apopleksi 567 0,79 (0,62 1,00) 1.593 0,66 (0,56 0,79) Samlet 9.811 0,78 (0,73 0,83) 5.420 0,59 (0,52 0,67) Kohortestudier 10.450 0,75 (0,73 0,77) 2.939 0,64 (0,62 0,66) Tabel 1. Relativ risiko (RR)-estimater og antal events for kardiovaskulær sygdom (CVD) og apopleksi ved en standardiseret blodtryksreduktion på 10 mmhg systolisk og 5 mmhg diastolisk. 95% KI = 95 % konfidensinterval. 5) Hvad er den kvantitative effekt af at tage et eller flere blodtrykssænkende midler i forhold til dosis, alder og forudgående BT? Metaanalysen omfattede 147 randomiserede studier. I alt 464.000 deltagere blev kategoriseret inden for tre gensidigt ekskluderende grupper: 1) uden tegn på CVD, 2) anamnese med CVD og 3) tidligere apopleksi. Studierne omhandlede alle blodtrykssænkende medicin og kardiovaskulær sygdom og/eller apopleksi. Data blev analyseret således, at blodtryksreduktion blev standardiseret til 10 mmhg og 5 mmhg for henholdsvis systolisk og diastolisk BT, og hvor der ikke var angivet BT-fald, blev dette estimeret ud fra udgangs-bt og resultater fra en metaanalyse. Antihypertensivas effekt blev sammenlignet i flere af de indgående studier. De fire hovedklasser af blodtrykssænkende medicin er: thiazider, β-blokkere, angiotensin-ii-antagoniseter/angiotensinkonverterende enzym-inhibitorer og Ca ++ - kanal-blokkere. Resultatet af de omfattende analyser gav følgende svar på de stillede spørgsmål: Ad 1) β-blokkere har en specifik effekt hos patienter, der har haft et myokardieinfarkt, idet risikoreduktionen var 29 31%, men den ekstra beskyttende effekt begrænser sig til 1 2 år efter infarktet. Hvis man ser på risikoreduktionen blandt personer der har CVD, men ikke har haft noget infarkt inden for de seneste to år, er den beskyttende effekt af β-blokkere den samme som effekten af de tre øvrige klasser antihypertensiva, nemlig 13 15%. β-blokkere med kardioselektiv og α-blokerende (vasodilaterende) virkning har desuden en præventiv effekt over for hjerteinsufficiens. Ad 2) Der er ingen forskel i den forebyggende effekt af BT-sænkende behandling, uanset om patienterne anamnestisk har CVD, apopleksi eller ingen af delene. Som det fremgår af Tabel 1, er der ingen forskel i den observerede risikoreduktion, der var på 21 24% for CVD og 34 46% for apopleksi, uanset kendt vaskulær status. Ad 3) Alle fire hovedklasser af antihypertensiva reducerede blodtrykket i samme grad og forebyggede CVD i samme omfang, hvilket ikke giver holdepunkt for

1000 KARDIOLOGI Kardiovaskulær sygdom Apopleksi SysBT (mmhg) antal RR (95% KI) antal RR (95% KI) 110 119 320 0,78 (0,63 0,96) 0 0 120 129 1.176 0,77 (0,66 0,90) 27 0,56 (0,26 1,17) 130 139 3.463 0,89 (0,80 0,99) 1.301 0,75 (0,63 0,89) 140 149 1.346 0,85 (0,76 0,94) 1.709 0,77 (0,62 0,95) 150 159 1.298 0,86 (0,77 0,96) 1.339 0,69 (0,60 0,80) 160 169 460 0,79 (0,66 0,95) 479 0,66 (0,50 0,87) >170 268 0,86 (0,68 1,09) 261 0,58 (0,46 0,74) Alle 9.811 0,84 (0,81 0,88) 5.420 0,70 (0,64 0,76) DiaBT (mmhg) antal RR (95% KI) antal RR (95% KI) 70 74 363 0,79 (0,65 0,88) 284 0,64 (0,50 0,80) 75 79 3.708 0,85 (0,76 0,94) 1.394 0,76 (0,62 0,92) 80 84 1.517 0,86 (0,73 1,01) 909 0,76 (0,66 0,88) 85 89 1.462 0,84 (0,76 0,93) 1.458 0,78 (0,66 0,92) 90 94 1.358 0,88 (0,79 0,97) 1030 0,63 (0,56 0,72) >95 255 0,74 (0,58 0,94) 332 0,54 (0,42 0,69) Alle 9.311 0,84 (0,81 0,88) 5.420 0,70 (0,64 0,76) Tabel 2. Relativ risiko (RR)-estimater og antal events for kardiovaskulær sygdom(cvd) og apopleksi afhængig af udgangsblodtrykket (SysBT og DiaBT). 95 % KI = 95% konfidensinterval. andre virknings mekanismer end blodtryksfaldet. For apopleksi tegnede der sig et lidt andet billede, idet Ca ++ -antagonisterne viste sig at have en større forebyggende effekt og β-blokkere en ringere end de øvrige klasser. Ved brug af Ca-blokker frem for andre var den relative risiko 0,92 (0,84 0,98; p = 0,01), svarende til en risikoreduktion på 33% frem for 27%. β-blokkeres ringere effekt gav en relativ risiko på 1,18 (1,03 1,36; p = 0,02) over for de andre antihypertensiva. Ad 4) Som det fremgår af Tabel 2 er der ikke nogen klar fordel ved kun at behandle patienter med højt BT. En metaregressionsanalyse viste ingen signifikant tendens til mindre effekt ved at behandle lavere BT, hvilket indikerer, at der er en konstant proportional effekt af antipressorbehandling uanset udgangs-bt. Ad 5) På baggrund af analyser af flere studier af effekten af antihypertensiva i standarddoser og i kombinationer beregner forfatterne, at et antihypertensiva reducerer CHD med 24% og apopleksi med 35% hos patienter i aldersgruppen 60 69 år. Tre antihypertensiva i halv standarddosis reducerer incidensen af CHD med 45% og apopleksi med 60%. Altså næsten den dobbelte effekt. Der er lidt større effekt ved større udgangs-bt, men alderen spiller kun en beskeden rolle på effekten.

K ARDIOLOGI 1001 Forfatterne konkluderer, at der generelt er samme effekt af de fire klasser antihypertensiva, at effekten må tilskrives blodtryksreduktionen per se, og at blodtryksniveauet ved behandlingsstart ikke influerer på den relative risikoreduktion. Der er altså en medicinsk fordel ved at sænke BT hos en given patient, der har øget risiko, uanset hans/hendes aktuelle BT. De fastslår på den baggrund, at der kun er minimal fordel ved at måle blodtrykket. Blodtrykssænkende behandling kan halvere risikoen for CVD eller apopleksi, og forfatterne foreslår, at man i stedet for rutine BT-måling rutinemæssigt fokuserer på at sænke blodtrykket. Tolkning af den nye viden To ledere i samme nummer af BMJ tager tråden op og taler om en ny æra for håndteringen af hypertensionsbehandling. I lederen af Richard J. McManus & Jonathan Mant om BT-håndtering i almen praksis refereres der til en undersøgelse i samme BMJ baseret på PROGRESS-studiet og dets 33 måneders opfølgning med BTmålinger hver tredje måned. Variationen og måleusikkerheden ved kontrol af BT evalueres. I undersøgelsen fandt man, at når der blev målt et forhøjet BT efter etableret behandling med f.eks. et BT på 130 mmhg, så var der kun 1% chance for, at et målt BT på 140 mmhg eller højere tre måneder senere var sandt forhøjet. Selvom chancen for at få sande forhøjede værdier steg med tiden, var den kun på ca. 50% efter to år (8). Sammenholdt med resultaterne fra den store metaanalyse konkluderer lederskribenterne, at disse resultater varsler en ny æra for blodtrykshåndteringen, og at BT-manometerets faste plads på lægens skrivebord er truet. De foreslår i stedet konsultationsblodtrykket erstattet af knap så hyppige hjemme-bt-målinger og konsultationer med fokus på tolerabilitet. I»Editors choice«skriver Fiona Godlee:»Når antihypertensiva adskiller sig så lidt fra hinanden i deres effektivitet, og når den opnåede risikoreduktion er uafhængig af blodtryksniveauet ved start af behandlingen, bliver acceptabilitet i form af fravær af bivirkninger det afgørende element i rådgivning og opfølgning af hypertensionspatienter«. Acceptabilitet bør være fokus for opfølgende konsultationer i højere grad end blodtrykket i sig selv. Blodtrykket kan med fordel måles langt sjældnere. I Storbritannien får de praktiserende læger betaling for at kontrollere patienternes BT mindst én gang hver niende måned. Sådanne kontroller er ikke bare dyre og ressourcekrævende, men kan give falske og vildledende informationer. Hvor hurtigt kan den politik ændres, spørges der retorisk af redaktøren af BMJ. Polypillen Afslutningsvis skal det nævnes, at to af de tre forfattere, Law og Ward, i 2003 lancerede polypillen, der kombinerede 1 statin, 3 antihypertensiva i halv dosis, folinsyre og magnyl. De finder i det aktuelle arbejde støtte for deres koncept med at give kombinationsmedicin til alle, der er i risiko, uden al den kontrol, der er forbundet med den aktuelle håndtering af hypertension og CVD-risiko. Det er spørgsmålet, om dette så medfører en større medikalisering; og hvis det er tilfældet, om det så er hensigtsmæssigt, at vi alle skal medicineres, inden vi fylder 70 år. Der bør være et sammenfald mellem

1002 KARDIOLOGI individets interesse og samfundets interesse. I dette tilfælde er det klart, at samfundet kan spare store omkostninger ved at nedbringe antallet af CVD-tilfælde og apopleksier, men hvor mange piller skal den enkelte sluge, før det går ud over livskvaliteten? Er hypertensionshåndteringen på vej ind i et paradigmeskift, bør denne dimension medtænkes. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. LITTERATUR 1. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N et al. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903 13. 2. Olesen TS. Blodtryksmedicin eliminerer ikke risikoen for apopleksi. Ugeskr Læger 2006;168:2688. 3. Sterndorff B. Forhøjet BT: diagnose/klinik/ behandling: en ABC til Praksis. København: Pfizer, 1994. 4. Forebyggelse af iskæmisk hjerte-kar-sygdom i almen praksis. Klinisk Vejledning, 3. udgave, København: DSAM, 2007. 5. Bang LE. Behandling af hypertension 2007. Rationel Farmakoterapi 2007:1 4. 6. Ibsen H. Hypertension mange flere kan behandles effektivt, Månedsskr Prakt Lægegern 2006;84:1037 45. 7. Green BB, Cook AJ, Ralston JD et al. Effectiveness of home blood pressure monitoring, web communication, and pharmacist care on hypertension control. JAMA 2008;299:2857 67. 8. Keenan K, Hayen A, Neal BC et al. Long term monitoring in patients receiving treatment to lower blood pressure. BMJ 2009;338:1260.