Formålet med Hjerteinsufficienspakken er, at reducere mortalitet og genindlæggelseshyppighed efter indlæggelse for hjerteinsufficiens. Patientsikkert Sygehus sætter ambitiøse mål for patientsikkerhed og tilbyder metoder til at minimere antallet af skader og unødige dødsfald.
Indledning Projektet Patientsikkert Sygehus er et samarbejde mellem TrygFonden, Danske Regioner og Dansk Selskab for Patientsikkerhed. Ambitionen er, at udvalgte sygehuse dokumenterer, at de overbevisende og hurtigt kan forbedre patientsikkerheden med reduktion i 30-dagesmortalitet og reduktion i antallet af utilsigtede skader og sygehuserhvervede komplikationer som infektioner og tryksår. Mortaliteten måles med HSMR, og antallet af skader måles med Global Trigger Tool (GTT). Idet mange forhold har betydning for såvel skader som dødelighed, sættes endvidere en række delmål. Opfyldelsen af disse delmål skal bidrage til at opnå de overordnede mål. Forbedringen sker ved, at en række kliniske og organisatoriske pakker gennemføres i praksis. Forudsætningen herfor er en fokuseret ledelsesindsats. Indholdet i pakkerne er afstemt med Den Danske Kvalitetsmodel, sådan at der er mulighed for synergi med det øvrige kvalitetsarbejde på sygehusene. Filosofien bag de kliniske pakker er at samle en række interventioner, der hver især er udtryk for best practice og formodes samlet set at give et bedre klinisk resultat. Data fra både Operation Life og fra Det Nationale Indikatorprojekt, NIP viser, at det i mange tilfælde kun er halvdelen af alle patienterne, som får alle elementer af en rekommanderet behandling. Derfor er det nødvendigt at arbejde for, at den rette behandling gives til rette patient på det rette tidspunkt. Ved en systematisk og konsekvent anvendelse af alle elementer i en pakke tilbydes patienter behandling og pleje, relevant for deres situation. Tanken er, at alle elementer i en pakke udføres, med mindre der er kontraindikation herfor. Dansk Selskab for Patientsikkerhed ønsker at takke de internationale organisationer og kampagner for at stille viden og kampagnemateriale til rådighed for Patientsikkert Sygehus. Patientsikkert Sygehus er et samarbejde mellem TrygFonden, Danske Regioner og Dansk Selskab for Patientsikkerhed og udføres med ekspertbistand fra det amerikanske Institute for Healthcare Improvement. Baggrund Hjerteinsufficiens er en af sygdommene i Det Nationale Indikatorprojekt (NIP). I NIP er opstillet standarder og indikatorer for en række af de vigtigste elementer for diagnostik og behandling af hjerteinsufficiens med henblik på måling af kvaliteten af behandlingen 1,2. Hjerteinsufficienspakken er rettet mod samme patientgruppe, som er omfattet af NIP. Hjerteinsufficiens er vanskeligt definerbart, og specielt når det drejer sig om nonsystolisk hjerteinsufficiens, er der ingen international konsensus om definition 3. 2
I NIP defineres hjerteinsufficiens som: Symptomer på hjerteinsufficiens i hvile og/eller ved anstrengelse og Objektive tegn på hjertedysfunktion - enten reduceret systolisk funktion og/eller diastolisk dysfunktion / forhøjet fyldningstryk Respons på behandling af hjerteinsufficiens understøtter diagnosen Hjerteinsufficiens er et komplekst klinisk syndrom med en høj prævalens og en dårlig prognose i både sin kroniske og akutte form. Det skønnes, at der i Danmark er 60.000 patienter med kronisk hjerteinsufficiens og et lignende antal med nedsat systolisk funktion af venstre ventrikel uden klinisk hjerteinsufficiens. Årligt er der ca.11.000 indlæggelser for hjerteinsufficiens i Danmark, men på trods af forbedrede behandlingstilbud til disse patienter er 1 års mortaliteten efter at diagnosen er stillet omkring 20 %. Optimering af behandlingen af hjerteinsufficiens er højt prioriteret i Danmark og indgår i Den Dansk Kvalitetsmodel i form af indikatorer i det Nationale Indikator Projekt (NIP) 1,2. På trods af at der siden 2003 er samlet data på afdelinger landet over, er der stadig potentiale for forbedring af indsatsen. De seneste nationale compliance-tal på de kliniske procesindikatorer viser, at man endnu ikke opfylder fastsatte standard på mellem 50 og 90 %. På trods af den sub-optimale behandling er landsgennemsnittet både for 1-årsmortaliteten og genindlæggelsesfrekvensen inden for 4 uger under det af NIP fastsatte acceptable niveau. 3
NIP-resultater Kvaliteten af behandlingen af patienter med hjertesvigt er blevet fulgt siden 2003 i NIP-projektet. Resultaterne har vist forbedringer af behandlingen, hvor stadigt flere får de nødvendige undersøgelser og behandlinger samt undervisning. Der er dog stadig brug for yderligere forbedringer. Andelen af patienter, der på landsplan får de relevante undersøgelser og behandlinger, fremgår af rapporterne om Kvaliteten i behandlingen af hjertesvigt på lands- og regionsniveau 4. Der er i perioden juni 2008 juni 2009 opnået følgende resultater: Indikator Resultat Standard Ekkokardiografi 87 % 90% (min) NYHA vurdering 74% 90% (min) ACE-hæmmer/ATII-receptor.antagonist 83% 90% (min) Betablokker 72% 80% (min) Henvisning til fysisk træning 19% 50% (min) Struktureret patientundervisning 73% 80% (min) Genindlæggelse inden for 4 uger 8% 10% (højst) Dødelighed inden for 1 år 17% 25% (højst) Symptomer og diagnostik Hjerteinsufficiens er et klinisk syndrom med tegn på væskeretention, åndenød eller trætbarhed, i hvile eller under anstrengelse, og med objektive tegn på reduceret systolisk funktion af venstre ventrikel i hvile. Sidstnævnte vil næsten altid være påvist ved ekkokardiografi, der må betragtes som en obligatorisk undersøgelse for at stille diagnosen. Venstre ventrikels systoliske funktion udtrykkes som venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF), der har prognostisk betydning, især hvis den er < 40 % 1. Såfremt der efter ekkokardiografi fortsat er tvivl om diagnosen, støtter bedring af symptomer efter start af specifik behandling, at diagnosen er korrekt. Ekkokardiografi omfatter vurdering af hjertets kammerfunktioner og geometri, vægtykkelser, systolisk og diastolisk funktion, intrakardielle trykforhold og klapforhold 1. Den kliniske præsentation af patienter indlagt for hjerteinsufficiens fordeler sig således: Dekompenseret hjerteinsufficiens (65 %) Lungeødem (16%) Hjerteinsufficiens og hypertension (11 %) Kardiogent shock (4%) Højresidig hjerteinsufficiens (3 %) Af alle indlæggelser udgjorde nydiagnosticeret hjerteinsufficiens 42 %, og heraf var størstedelen udløst af akut koronart syndrom. De hyppigste årsager til hospitalisering af patienter med kronisk hjerteinsufficiens var non-compliance, arytmi og klapdysfunktion 3. 4
Suboptimal behandling og rådgivning ved udskrivelse og opfølgninger er årsag til, at mange patienter bliver svingdørspatienter, hvis tilstand efterhånden forværres med genindlæggelser til følge. Der er store økonomiske omkostninger forbundet med disse forløb 5. Dødeligheden er stadig betragtelig trods store forbedringer i behandlingstilbud, med en 1-års mortalitet på op mod 50 % for de mest symptomatiske 6,7. Danske data har vist en 1-års mortalitet på 20 %, efter at diagnosen er stillet. Da der er en del diagnostiske problemer i eksisterende opgørelser er den gennemsnitlige mortalitet usikker. Det formodes at den mediane restlevetid ved diagnosetidspunkt er 4-5 år. Denne restlevetid er afhængig af funktionsklasse og co-morbiditet. Op mod halvdelen af alle indlæggelser for hjerteinsufficiens kan potentielt afværges, idet de er forårsaget af manglende compliance, ændringer i bestående medicinsk behandling eller introduktion af nye farmaka af andet sundhedspersonale, suboptimal monitorering af sygdom og behandling og manglende socialt netværk 8. Der er nu sikker dokumentation for, at en multidisciplinær tilgang til disse forhold kan reducere antallet af genindlæggelser med ca. 20 % 9,10,11,12, ligesom genindlæggelser er af kortere varighed. En nylig metaanalyse finder desuden, at den samlede dødelighed kan reduceres i samme størrelsesorden 13. Klinisk klassifikation Sværhedsgraden af hjerteinsufficiens inddeles klinisk ifølge New York Heart Association 14 : Ingen fysisk begrænsning. Almindelig fysisk aktivitet medfører ingen dyspnø, træthed eller palpitationer. Let begrænsning i fysisk aktivitet. Ingen gener i hvile, men almindelig fysisk aktivitet (trappegang til 2. sal, græsplæneklipning, støvsugning, bære tungere indkøb) medfører nogen dyspnø, træthed og/eller palpitationer. Udtalt begrænsning af fysisk aktivitet. Ingen gener i hvile, men lettere fysisk aktivitet (gang på flad vej, af- og påklædning, trappegang til 1. sal) medfører mere udtalte symptomer. Symptomer er til stede i hvile og øges ved enhver form for fysisk aktivitet. Inddelingen har prognostisk betydning og indgår i grundlaget for medicineringsstrategien 3. I NIP indgår vurdering af symptomer ved angivelse NYHAklasse ved udskrivelse eller første ambulante kontrol som standard 1. Medicinsk behandling Et stort antal studier har vist, at langtidsbehandling med ACE-hæmmere ved symptomatisk og asymptomatisk hjerteinsufficiens bedrer overlevelse og nedsætter antallet af indlæggelser for hjerteinsufficiens 15,16,17,18,19,20. Nogle enkeltstudier samt metaanalyser har vist en signifikant om end moderat effekt på symptomer og arbejdsevne. Angiotensin II receptor antagonister er tilkommet senere, og de studier, 5
der foreligger, har ifølge Dansk Cardiologisk Selskab 3 givet knapt så overbevisende dokumentation for effekten 21,22,23. Behandling med ACE-hæmmer eller Angiotensin II receptor antagonister indgår som standard i NIP til patienter med systolisk dysfunktion af venstre ventrikel 1. Betablokkerbehandling, så vidt muligt ved udskrivelsen, er bl.a. anbefalet af American Heart Association 24,25,26,27,28,29 og indgår også som standard i NIP 1. Derudover kan aldosteronreceptorantagonister reducere mortalitet og sygehusindlæggelser hos patienter med svært nedsat EF (<35 %) i NYHA gruppe III- IV 3,30. Dette indgår som veldokumenteret rekommandation i anbefalingerne fra de danske, europæiske og amerikanske kardiologiske selskaber. Behandling til denne gruppe patienter, i de tilfælde hvor ACE-hæmmer og betablokker ikke ændrer NYHAklassen, indgår i NIP 1. Diuretika og digoxin indgår som symptomatisk behandling ved hjerteinsufficiens, men har ingen eller beskeden effekt på mortalitet og indlæggelseshyppighed 3. AKbehandling er indiceret ved atrieflimren hvis en eller flere af fem risikofaktorer hvoraf hjerteinsufficiens er den ene - er til stede (CHADS2-score). ICD- og CRT-behandling ICD- og CRT-pacemakerbehandling til udvalgte patienter med hjerteinsufficiens er mortalitetsreducerende og indgår i anbefalingerne fra de danske, europæiske og amerikanske kardiologiske selskaber som en klasse I rekommandation 3. Behandlingerne skønnes indicerede hos ca. 25 % af patienter med hjerteinsufficiens. De udføres kun på udvalgte kardiologiske centre i Danmark og da sædvanligvis nogen tid efter den akutte fase. Rehabilitering/træning En række studier har dokumenteret, at regelmæssig træning har positiv effekt på den maksimale iltoptagelse, arbejdskapacitet, den neurohormonale aktivitet og endotelfunktionen. og medfører færre sygehusindlæggelser og dødelighed 31,32,33,34,35,36,37. Den europæiske arbejdsgruppe vedrørende kardial rehabilitering har på denne baggrund udarbejdet rekommandationer, der anbefaler fysisk træning for patienter med hjerteinsufficiens 38. På den baggrund er vurdering af indikation for fysisk rehabilitering og tilbud om individualiseret fysisk træning hos patienter med EF< 40 % en af standarderne i NIP 1. Undervisning Kompleksiteten af den medicinske behandling af patienter med hjerteinsufficiens gør det særligt vigtigt at sikre en høj grad af compliance med hensyn til indtagelse af medicin. Det er derudover dokumenteret, at standardiseret rådgivning og undervisning, omfattende kost, motion, alkohol, rygestop, rehabilitering/fysisk træning, symptomforståelse og selvmedicinering giver gode resultater med hensyn til patienternes livskvalitet, og også i forhold til genindlæggelser og mortalitet. Derfor 6
indgår et struktureret undervisningsprogram som en del af NIP 1. Det er herunder vigtigt at inddrage patienternes familie og netværk i undervisningen. Elementer i pakken Veldokumenterede hovedelementer i behandlingen af hjerteinsufficiens, under forudsætning af, at der hos den enkelte patient ikke foreligger kontraindikation, er: 1. Vurdering af venstre ventrikels funktion ved ekkokardiografi inden for to uger efter første behandlingskontakt 2. NYHA- klassifikation 3. Behandling med ACE-hæmmer eller angiotensinreceptorantagonist hos patienter med systolisk dysfunktion (venstre ventrikel uddrivningsfraktion (EF) < 40 %) inden for 8 uger efter første behandlingskontakt 4. Opstart af behandling med aldosteronreceptor antagonister til NYHA gruppe III-IV inden for 12 uger efter første behandlingskontakt 5. Betablokker behandling ved udskrivelsen til stabile patienter med systolisk ventrikeldysfunktion, inden for 8 uger efter første behandlingskontakt 6. Rådgivning om rygestop, motion, aktivitetsniveau/fysisk træning, kost, vægtmonitorering, medicinering, opfølgende konsultationer og forholdsregler i tilfælde af symptomforværring, påbegyndt senest 12 uger efter første behandlingskontakt 7. Henvisning til genoptræning hos fysioterapeut 7
Forbedringsmodellen I Patientsikkert Sygehus vil arbejdet være baseret på forbedringsmodellen (Model for Improvement). Forbedringsmodellen er et enkelt og meget anvendeligt værktøj til at accelerere forandrings- og forbedringsprocesser. Modellen er med succes brugt både i Danmark og internationalt. Modellen består af to dele: 1. Svar på tre grundlæggende spørgsmål: hvad ønsker vi at opnå?, hvordan ved vi, at en forandring er en forbedring? og hvilke forandringer skal iværksættes for at skabe forbedringer?. De første to spørgsmål hjælper til at fastsætte klare mål og at beslutte, hvilke målinger der skal gennemføres for at belyse, om ændringer fører til forbedring (læs mere i afsnittet om målinger). De kliniske og organisatoriske pakker i Patientsikker Sygehus er de forandringer, som skal iværksættes for at skabe forbedringerne. 2. PDSA-cirklen (Plan-Do-Study-Act) er en systematisk metode til småskala-test, dvs. at forandringstiltag testes på en enkelt episode (fx hos én patient), erfaringer fra en test danner grundlag for småjusteringer og nye test. Tanken med PDSA-cirklen er, at forbedringstiltag testes i småskala, indtil en optimal løsning, som fungerer i praksis, er fundet. Først derefter implementeres i stor skala. Metoden har vist sig velegnet til at skabe forbedringer i hurtigt tempo. Målinger Hensigten med at måle i forbindelse med de kliniske pakker i Patientsikkert Sygehus er at vise de forbedringer, der sker ved implementering af pakkerne. Måling med henblik på udvikling og forbedring sker typisk med hyppige målinger på små stikprøver. Udviklerens krav til datas nøjagtighed, komplethed osv. er betydeligt mindre end forskerens og bogholderens. Det er i højere grad forandringen end niveauet, man er interesseret i. Til at måle kvaliteten på et givet område benyttes indikatorer. En indikator er en målbar variabel, som anvendes til at overvåge og evaluere kvaliteten. En indikator er således altid et tal, fx antal medicineringsfejl. Indikatorer kan groft opdeles i resultatindikatorer og procesindikatorer. Resultatindikatorer siger noget om slutresultatet, ofte set fra patientens synsvinkel, fx andel patienter, der får en infektion under indlæggelse. Procesindikatorer siger noget om de procedurer og arbejdsgange, som leder frem til resultaterne, fx andelen af patienter, som får målt temperatur, puls og blodtryk ved indlæggelsen. Som supplement til resultat- og procesmålinger er det ofte en fordel at bruge såkaldte balancerende indikatorer, som måler eventuelle uønskede virkninger af forbedringsindsatsen. Hvis man fx ønsker at reducere indlæggelsestiden, kan det være en god ide samtidig at måle genindlæggelsesraten, for at holde øje med, om udskrivelse sker for tidligt. Indikatormålinger præsenteres i seriediagrammer, som viser indikatoren over tid og gør det muligt hurtigt at påvise forandringer, som sker under arbejdet med at forbedre kvaliteten. 8
Indikatorer Til Hjerteinsufficienspakken er knyttet en resultatindikator og en procesindikator. Resultatindikator a. Procent patienter med nydiagnosticeret systolisk dysfunktion som genindlægges inden for 28 dage efter udskrivelse Procesindikatorer: b. Procent patienter med nydiagnosticeret systolisk dysfunktion som modtager alle elementerne i hjertesvigtpakken a. Procent patienter med nydiagnosticeret systolisk dysfunktion som genindlægges inden for 28 dage efter udskrivelse Type Resultatindikator. Målsætning Højst 10% genindlægges (NIP-standard). Tællerdefinition Antal patienter med nydiagnosticeret systolisk dysfunktion som genindlægges (uanset årsag og diagnose) inden for 28 dage efter udskrivelse Nævnerdefinition Antal patienter med nydiagnosticeret systolisk dysfunktion som udskrives i perioden. Datakilder NIP-databasen eller lokal opgørelse. Dataindsamling Data opgøres på afdelings- og/eller sygehusniveau. Data hentes for hver måleperiode tidligst 28 dage efter afslutningen af perioden. For alle udskrevne patienter med diagnosen i perioden tjekkes for genindlæggelse inden for 28 dage. Afhængig af hyppigheden af disse patienter kan indikatoren opgøres per uge eller måned. b. Procent patienter med nydiagnosticeret systolisk dysfunktion som modtager alle elementerne i hjertesvigtpakken Type Procesindikator. 9
Tællerdefinition Antal patienter med nydiagnosticeret systolisk dysfunktion som har dokumentation for, at alle elementerne i hjertesvigtpakken er udført, ikke relevante eller kontraindicerede Nævnerdefinition Antal patienter med nydiagnosticeret systolisk dysfunktion som er udskrevet i perioden. Datakilder NIP-databasen eller lokal opgørelse. Dataindsamling Data opgøres på afdelings- eller sygehusniveau. Hvis data ikke skaffes fra NIP-databasen, kan der med fordel udarbejdes et hjertesvigtskema/tjekliste med plads til dokumentation af elementerne i pakken. Skemaet følger patienten. Ved udskrivelse gennemgås det, og resultaterne indskrives i et dataskema, fx regneark eller database. Afhængig af antallet af hjertesvigtpatienter kan indikatoren opgøres ugentligt eller månedligt. 10
Referencer 1 Det Nationale Indikatorprojekt Hjerteinsufficiens. Standarder, indikatorer og prognostiske faktorer. Dokumentalistrapport. Revideret 080807. www.nip.dk 2 Den Danske Kvalitetsmodel, standard 3.5.1 Hjerteinsufficiens. IKAS, 2009.www.ikas.dk 3 Dansk Cardiologisk Selskab. Hjerteinsufficiens. DCS Vejledning nr. 3/2007 og Behandlingsvejledning for kronisk systolisk ve. hjertesvigt (rev. april 2009). Dansk Cardiologisk Selskab. www.cardio.dk 4 Kvaliteten i behandlingen af hjertesvigt på lands- og regionsniveau. www.sundhed.dk 5 The American Heart Association Heart Disease and Stroke Statistics: 2008 update. Circulation: Journal of the American Heart Association. Dallas, TX: American Heart Association; 2008. 6 McMurray J, McDonagh T, Morrison CE, Dargie HJ. Trends in hospitalization for heart failure in Scotland 1980-1990. Eur Heart J 1993; 14(9): 1158-1162. 7 Cleland JG, Gemmell I, Khand A, Boddy A. Is the prognosis of heart failure improving? Eur J Heart Fail 1999; 1(3):229-241. 8 Michalsen A, Konig G, Thimme W. Preventable causative factors leading to hospital admission with decompensated heart failure. Heart 1998; 80(5):437-441. 9 Stewart S, Pearson S, Horowitz JD. Effects of a home-based intervention among patients with congestive heart failure discharged from acute hospital care. Arch Intern Med 1998; 158(10):1067-1072. 10 Rich MW, Vinson JM, Sperry JC et al. Prevention of readmission in elderly patients with congestive heart failure: results of a prospective, randomized pilot study. J Gen Intern Med 1993; 8(11):585-590. 11 Thompson DR, Roebuck A, Stewart S. Effects of a nurse-led, clinic and home-based intervention on recurrent hospital use in chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2005; 7(3):377-384. 12 McAlister FA, Stewart S, Ferrua S, McMurray JJ. Multidisciplinary strategies for the management of heart failure patients at high risk for admission: a systematic review of randomized trials. J Am Coll Cardiol 2004; 44(4):810-819. 13 Holland R, Battersby J, Harvey I, Lenaghan E, Smith J, Hay L. Systematic review of multidisciplinary interventions in heart failure. Heart 2005; 91(7):899-906. 14 Guidelines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure. Eur Heart J 2005. 15 The CONSENSUS Trial Study Group Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987; 316(23):1429-1435. 16 The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325(5):293-302. 17 The SOLVD Investigattors. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992; 327(10):685-691. 18 The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342(8875):821-828. 19 Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE et al. A clinical trial of the angiotensinconverting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. N Engl J Med 1995; 333(25):1670-1676. 20 Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med 1992; 327(10):669-677. 21 Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensinreceptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345(23):1667-1675. 22 Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349(20):1893-1906. 23 Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003; 362(9386):759-766. 24 The American Heart Association ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult. Circulation: Journal of the American Heart Association. Dallas, TX: American Heart Association; 2005. 25 The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): A randomized trial. Lancet. 1999; 353:9-13. 26 Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, et al., for the MERIT- HF Study Group. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: The Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive heart failure (MERIT-HF). JAMA. 2000;283:1295-1302. 27 Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT- HF). Lancet. 1999;353:2001-2007. 11
28 Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al., for the U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med. 1996;334:1349-1355. 29 Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med. 2001;344:1651-1658. exercise corrects endothelial dysfunction and improves exercise capacity in patients with chronic heart failure. Circulation 1998;98:2709-15. 38 Recommendations for exercise training in chronic heart failure patients. Eur Heart J 2001; 22(2):125-135. 30 Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341(10):709-717. 31 Piepoli MF, Davos C, Francis DP, Coats AJ. Exercise training meta-analysis of trials in patients with chronic heart failure (ExTraMATCH). BMJ 2004;328:189. 32 Smart N, Marwick TH. Exercise training for patients with heart failure: a systematic review of factors that improve mortality and morbidity. Am J Med 2004;116:693-706. 33 Belardinelli R, Georgiou D, Cianci G, Purcaro A. Randomized, controlled trial of longterm moderate exercise training in chronic heart failure: effects on functional capacity, quality of life, and clinical outcome. Circulation 1999;99:1173-82. 34 Willenheimer R, Erhardt L, Cline C, Rydberg E, Israelsson B. Exercise training in heart failure improves quality of life and exercise capacity. Eur Heart J 1998;19:774-81. 35 Tyni-Lenne R, Dencker K, Gordon A, Jansson E, Sylven C. Comprehensive local muscle training increases aerobic working capacity and quality of life and decreases neurohormonal activation in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2001;3:47-52. 36 Adamopoulos S, Ponikowski P, Cerquetani E, Piepoli M, Rosano G, Sleight P et al. Circadian pattern of heart rate variability in chronic heart failure patients. Effects of physical training. Eur Heart J 1995;16:1380-86. 37 Hambrecht R, Fiehn E, Weigl C, Gielen S, Hamann C, Kaiser R et al. Regular physical 12