FizHugh Nagumo modellen maemaisk modellering af signaler i nerve- og muskelceller Torsen Tranum Rømer, Frederikserg Gymnasium Fagene maemaik og idræ supplerer hinanden god inden for en lang række emner. E af disse emner er eskrivelsen af de signaler, der akiverer l.a. menneskekroppens skelemuskler de såkalde akionspoenialer. Maemaisk omhandler eskrivelsen af disse signaler kolede differenialligninger. Der findes mange modeller på område, hvoraf de flese er for komplicerede il gymnasierug. En model der dog er ilgængelig for en dygig gymnasieelev fx il en SRP er den såkalde FizHugh Nagumo model (herefer FHN model) som esår af o kolede differenialligninger, og som i kominaion med idræsfage kan give en god indsig i mekanismerne ag eksplosiv muskelkraf. Teori Inden vi går i gang med a analysere FHN modellen skiseres den nødvendige maemaiske eori. Der er mange måder a analysere o kolede differenialligninger på, og analysen kan live vilkårlig svær. Mange kolede differenialligninger kan ikke løses analyisk, hvilke også er ilfælde med FHN modellen. I denne arikel præseneres en analyse, der dels ygger på lineær algera og Taylorudvikling sam asisviden inden for differenialregning hos gymnasieelever med maemaik A og dels muligheder med TI Nspire CAS sofware. De grafiske arejde er lave vha. en Nspire skaelon (se link il sids i ariklen), som løser o kolede differenialligninger. Alernaiv kan analysen foreages via menuen grafindasninger differenialligninger som har de samme funkionalieer og god rugerflade, og hvor man ilmed kan kole flere end o differenialligninger. Lineære og ikke lineære sysemer E simpel sysem af o kolede differenialligninger er de såkalde lineære sysem. Dee er e sysem på formen x = ax + y (a) y = cx + dy () x = f (x, y) (2a) y = g (x, y) (2) hvor (2) ikke har formen (), kan man udføre en såkald linearisering. Denne meode går ud på, a man ved Taylorudvikling, eregner den lineære ilnærmelse il syseme omkring e fikspunk. De lineariserede sysem udrykkes med variaelnavnene u og v for ikke a ruge samme variaelnavne som de lineære sysem der ilnærmes. De har følgende form: u x y () v = u + højereordens led v x y Maricen kaldes Jakoimaricen for syseme og højereordens leddene er så små, a vi ser or fra dem ). Den afsluende del af analysen esår i a karakerisere fikspunker. Der er i denne arikel ikke plads il en dealjere gennemgang af de forskellige fikspunksyper. For en grundig gennemgang se [] side 26 7. E fikspunks ype vurderes ud fra nogle krierier. Til dee formål får vi rug for definiioner af spor og deerminan af maricen A sam en derilhørende sæning. a Definiion For en marice M = enævnes spore for c d M med Tr (eng.: race) og er give ved Tr = a + d. a Definiion For en marice M = enævnes deermi- c d nanen for M med og er give ved = a d c. Maemaik E fikspunk, alså en x og en y værdi hvor syseme er saionær, for ligningssyseme () esemmes som løsningen il ligningerne x = 0 og y = 0, ide disse o ligninger neop fasslår, a hverken varialen x eller y ændrer sig over id. Fikspunke eegnes (x *, y * ). Syseme () skrives på marixform som a x = Ax hvor A = c d Her er vekorer skreve med fed skrif. x og x = y. For e ikke lineær sysem på den generelle form a Sæning 2) Lad maricen A = være enen maricen c d for e lineær sysem af o kolede differenialligninger eller lineariseringen af e ikke lineær sysem af o kolede differenialligninger. Om fikspunke (x *, y * ) gælder: (x *, y * ) er sail hvis Tr < 0 og > 0 (x *, y * ) er usail hvis Tr > 0 og > 0 (x *, y * ) er e sadelpunk hvis < 0 Bemærkning: For Tr 2 4 = 0, Tr = 0 og = 0 skal der yderligere analyse il for a udale sig om fikspunkes opførsel. 4 LMFK-lade 4/204
FizHugh Nagumo modellen E elekrisk signal, der akiverer kroppens nerve og muskelceller kaldes e akionspoeniale. FHN modellen eskriver e akionspoeniale og er en forsimpling af den mere dealjerede Huxley Hudgkin model. FHN modellen esår af o kolede differenialligninger, og findes i lid varierende udgaver. i ager her udgangspunk i en form, der ydeliggør dynamikken i de indgående variale ) : = w+ Iex (4a) w = ( + a w) (4) Modellens variale og paramere er: : Den elekriske spændingsforskel (elekriske poeniale) på værs af en cellememran. w: En recovery variael, der sikrer, a srømmen gennem cellememranen vender rening, når de elekriske poeniale liver for sor. I ex : En eksern elekrisk simulans. : En idsskalakonsan, der syrer, hvor hurig w ændrer sig i forhold il. a og : Dimensionsløse modelparamere, der eskriver kineikken af varialen w. En skemaisk illusraion af e akionspoeniale (AP) kan ses på figur. De er grundlæggende karakerisika ved dee AP, som FHN modellen forsøger a eskrive. En nerve eller muskelcelle har e hvilememranpoeniale på 70 m. Påvirkes denne værdi ved en eksern elekrisk simulans (irriamen) (I ex i FHN modellen), så ærskelværdien på 55m passeres, liver e AP udløs. Den førse del af processen, hvor memranpoeniale vokser, kaldes depolarisering. Her åner cellen førs for nariumkanalerne, så Na + ioner srømmer ind i cellen. Processen forsærker sig selv men evirker samidig, a K + ioner diffunderer hurigere ud af cellen. I saren vokser memranpoeniale hurig, men efer kor id sarer en repolarisering, hvorved poeniale afager ra l.a. fordi åne nariumkanaler inakiveres. Ofe ender poeniale under udgangspunke på 70m. Dee kaldes hyperpolarisering. Modelvarialen Ser vi udelukkende på afhængigheden af (4a), kan vi få e simpel indlik i dynamikken. For posiiv memranpoeniale siger eksponeniel for små værdier, hvilke udrykkes i de førse led af (4a) med 4) =. Fysiologisk vender ionsrømmen rening, når poeniale liver for sor. Dee modelleres gennem ledde -. Alså vokser = sor se eksponeniel ( = ) for 0 < og holder sig posiiv for <. Bliver > sørger lede - for, a liver negaiv, så ikke liver mege posiiv, ide < 0 for > og > 0 for <. Tilsvarende for negaive værdier af. Dee semmer neop overens med fysiologiske målinger på akionspoenialer, der vokser sejl op il en høj posiiv værdi, hvorefer afager ra il en negaiv værdi, der nummerisk se er mindre end den er posiive op. Efer a har anage minimum opygges de langsom il en nul værdi, hvorfra de på ny kan gennemlø en cyklus. Undersøgelse af nullclines En nullcline (eller ligevægskurve) er en kurve i faserumme, e (, w) koordinasysem, hvor den idsaflede af en variael er nul. E sysems fikspunker findes der, hvor nullclines skærer hinanden. Nullclines esemmes: = 0 w+ Iex = 0 w = + + I a w = 0 ( + a w) = 0 w = + i døer nu, for senere reference, de o funkioner for nullcli- nes p( ) = + + Iex og q ( ) = + a. ex Maemaik Efer e AP er der en såkald refrakærperiode, i hvis førse del (asolu refrakærperiode) depolarisering sle ikke kan finde sed, og i hvis anden del (relaiv refrakærperiode) denne kun kan finde sed ved e højere irriamen end normal. Jo krafigere e irriamen er, jo idligere i den relaive refrakærperiode kan de evirke e ny AP. De er l.a. derfor a e krafigere irriamen ikke giver e krafigere AP men i sede en højere frekvens af AP er. De er alså samspille mellem refrakærperiodens længde og irriamenes sørrelse, der esemmer, hvornår e ny akionspoeniale kan skydes af. E akionspoeniale varer kun få millisekunder. For en dealjere gennemgang se [] side 4 og 0. Figur Skemaisk fremsilling af akionspoeniale. 6 LMFK-lade 4/204
> 0 w+ Iex > 0 w < + + I a w > 0 ( + a w) > 0 w < + Tilsvarende udregninger laves for de negaive værdier af og w og resulae ses i figur. Linearisering af modellen og karakerisering af fikspunk ed a skrive syseme (4) som = f (, w) (5a) w = g (, w) (5) ex Figur 2 De o nullclines for FHN modellen, ploe for værdierne a = 0,7, = 0,8, τ = og I ex = 0. Bemærk, a grafedioren i Nspire kun acceperer x som uafhængig variael derfor svarer x il. Fikspunkes koordinaer esem med grafværkøje semmer overens med de eregnede. På figur 2 kan de o nullclines p( ) og q( ) ses ploe i e (, w) koordinasysem alså i faserumme. Fikspunkes koordinaer er indegne. I FHN modellen sikrer ledde I ex i (4a), a den kuiske nullcline kan evæges lodre, mens den lineære opførsel a w i ligning (4) sikrer, a den lineære nullcline er skrå og med mulighed for a variere åde hældningskoefficien og skæring med den lodree akse. Maemaisk er analle af skæringer mellem de o nullclines mellem e og re, afhængig af parameerne a, og I ex. Med e pasende krav il værdien af kan de sikres, a der kun vil være en skæring mellem de o nullclines og dermed kun e fikspunk. Dee giver fysiologisk se den edse model. Fikspunkes koordinaer kan esemmes analyisk ved a løse ligningen p( ) = q( ) og med parameerværdierne a = 0,7, = 0,8, = og I ex = 0 fås i overenssemmelse med Nspires grafiske løsningsværkøj fikspunke ( *, w * ) = (,994, 0,624259). Monooniforholdene for og w kan nu esemmes på aggrund af nullclines: Opskrives ligningerne (2): w = Dee giver Jacoimaricen A = w + højereordens led w w 2 w + = w Jacoimaricen evalueres nu i fikspunke ( *, w * ), hvilke giver: w w * * (, w ) * ( ) 2 + = i ved fra sæning, a vi på korrek vis kan karakerisere fikspunkes sailie ved a se på foregn af spor og deerminan af Jacoimaricen. i får: Tr = ( * ) 2 + = ( ( * ) 2 + ) + = ( ( * ) 2 + ) i kan nu opsille krierierne: Sail fikspunk: Tr < 0 * < eller * > med = 0, 96874, hvor de idligere angivne parameer- værdier er anvend. Deril kommer krave Δ > 0, hvilke i denne arikel ikke udregnes generel, ide dee vil kræve en egenværdianalyse. I sede jekkes de lo i konkree ilfælde om Δ > 0 er opfyld. * Usail fikspunk: Tr > 0 < <. Jf. sæning skal de herefer i hver ilfælde undersøges om Δ > 0. Figur Monooniforhold for og w. LMFK-lade 4/204 7 Maemaik
Man kan på ilsvarende vis udregne e krav for, a Tr 2 4 0. Dee vil vi ikke gøre som e generel udryk, ide dee liver re esværlig, men lo opfordre il a værdien udregnes i hver konkre ilfælde, hvor paramerene og anager eseme værdier. De skal emærkes, a saile og usaile fikspunker kan opdeles i en række yper, l.a. spiraler, nodes (eng.), cenre og sjerner. Disse inddelinger er spændende men undlad i denne arikel for a egrrænse omfange. Ineresserede kan fx se [] s. 4 7. Eksremumsundersøgelse af kuisk nullcline 5) i kan på aggrund af hel normal A niveau maemaik fra gymnasie sige en del om fikspunkes sailie når I ex 0. i lader derfor I ex 0 og foreager en eksremumsundersøgelse: p ( ) = 0 Û 2 + = 0 Û = ± i kan nu opsille e simpel krierie for, om den lineære nullcline q( ) skærer den kuiske p( ) på de miderse sykke mellem lokal minimum og lokal maksimum, hvilke er afgørende for sailieen. De anages i de følgende, a der kun er en skæring mellem den kuiske og den lineære nullcline. Da p( ) = 2 + I ses de a: ex Hvis q( ) < 2 + I : q( ) skærer p( ) il højre for p( ) s ex minimum. Dee svarer il e usail fikspunk. Hvis q( ) > 2 + I : q( ) skærer p( ) il vensre for p( ) s ex minimum. Dee svarer il e sail fikspunk. Hvis q() > 2 + I : q( ) skærer p( ) il vensre for p( ) s ex maksimum. Dee svarer il e usail fikspunk. Hvis q() < 2 + I : q( ) skærer p( ) il højre for p( ) s ex maksimum. Dee svarer il e sail fikspunk. Numerisk løsning af FHN modellen FHN modellen er som sag ikke analyisk løsar, og vi har derfor enye e af Nspires værkøjer il numerisk løsning. Den anvende skaelon enyer sig af en fjerde ordens Runge Kua algorime. Bruger man menuen grafindasninger differenialligninger kan man vælge mellem en Euler og en Runge Kua algorime. De kan dog sagens lade sig gøre a arejde numerisk i Nspire ved egen kraf, fx ved a enye regnearke Eksempel Sail fikspunk i anvender parameerværdierne a = 0,7, = 0,8, = og I ex = 0, hvilke er ypiske parameerværdier 6). ed a sæe de o nullclines lig hinanden giver dee fikspunke: ( *, w * ) = (,994, 0,624259). Evalueres spor og deerminan af Jakoimaricen i dee fikspunk fås: 2 Tr = + = 2 = 994 + 0, (, ) 8 = 0, 5002 < 0 Dee semmer overens med krave < eller > da = 0, 968742 * * i forsæer med a anvende sæning for a sikre, a analysen er lovlig: 2 = + = 0 09 > 0 ( ), Tr 2 4 = 5,247 0. Der er alså ale om e sail fikspunk. Maemaik Figur 4 viser resulaer fra Nspire skaelonen il numerisk løsning. Figur 4 E eksempel på FHN modellen for parameerværdierne a = 0,7, = 0,8, = og I ex =0. x svarer il og y svarer il w. De ses øvers, a fikspunke er sail og efer en næsen fuld ekskursion i faserumme finder fasepunke hvile når de rammer fikspunke. Dee svarer alså il e akionspoeniale, der udsendes og derefer dør hen. Refrakærperioden ses (neders på (,x) grafen) som en (uendelig) lang opygning mod hvileniveaue. 8 LMFK-lade 4/204
Eksempel 2 Usail fikspunk i anvender parameerværdierne a = 0,7, = 0,8, = og I ex = 0,5. I ex 0 medfører, a den kuiske nullcline forskydes opad, og alså vil fikspunke for givne værdier af a, og opføre sig anderledes, end hvis I ex = 0. Skæring mellem nullclines giver fikspunke ( *, w * ) = ( 0,804848,,8806). Evalueres spor af Jakoimaricen i dee fikspunk fås: 2 Tr = + = 2 = 0 804848 + 0, (, ) 8 = 0, 29068 > 0 Dee semmer overens med krave * < < da = 0, 968742 For a sikre, a analysen er korrek, udregnes som før: 2 = + = 0 05525> 0 ( ), Tr 2 4 = 0,65 0. Der er alså ale om e usail fikspunk. i kan supplere den neop udføre fikspunksanalyse med en normal eksremumsundersøgelse som eskreve ovenfor. i sarer med a eregne q( ) = 0,75 og q() = 2,25, hvilke giver e krierium om usail fikspunk for 0,29667 < I ex <,458. For alle andre værdier af I ex er fikspunke sail. Med I ex = 0,5 skal vi derfor have e usail fikspunk og dermed oscillerende løsninger, der modellerer på hinanden følgende akionspoenialer. A dee neop er ilfælde ses i figur 5. isuel er de ydelig, a der i faserumme er ale om en grænsecykel. Figur 5 E eksempel på FHN modellen for parameerværdierne a = 0,7, = 0,8, = og I ex = 0,5. x svarer il og y svarer il w. De ses, a fikspunke er usail og fasepunke udfører cykliske evægelser i faserumme (øvers). I de nedre panel ses neders på hinanden følgende akionspoenialer, (, x) graf. I samme panel øvers ses w() som (,y) grafen, som ikke umiddelar har en fysiologisk forolkning. Maemaik il løsning ved Eulers meode. Her kendes værdien af en variael, x, sam varialens ændring per id, x, hvorfra varialens værdi idsrumme senere esimeres som x i + = x i + x i. Meoden ygger alså på en ilnærmelse il lineær evægelse i kore idsrum. Har man ligeledes ligninger der esemmer x som funkion af x kan x i + også eregnes ud fra x i +. Eulers meode anvend på FHN modellens, w, og w er opsille skemaisk neders i oksen på næse side, hvor man skal foresille sig, a hver rurik svarer il en rurik i e Nspire regneark. ed a markere de eregnede feler og række med musen, eregnes hurig flere hundrede punker. Når punkerne er eregne laves en huriggraf, hvilke ses i figur 6. Her er også de o nullclines indegne ved i værkøjsmenuen a vælge undersøg graf og derefer plo funkion. Bemærk forskellen i den srækning, som faserumspunke når a evæge sig i de o ilfælde 00 skrid øvers il vensre og 200 skrid øvers il højre. Sammenlignes figur 6 med figur 5 ses de, a i omegnen af den kuiske nullclines eksrema reagerer Eulers algorime forvenlig langsommere end den fjerde ordens Runge Kua som Nspire skaelonen enyer sig af. isualisering af Nullclines i D E redimensionel plo af FHN modellens ligninger (4) kan udvide forsåelsen af nullclines. I figur 7 ses dee vha. Nspire værkøj il D plos. 20 LMFK-lade 4/204
Figur 6 Øvers faserumme, neders (). Beregninger er asere på Eulers algorime med = 0,2. I vensre kolonne har algorimen age 00 skrid og når mere end en hel cyklus. I højre kolonne er der age 200 skrid og de ses i faserumme (øvers), a en hel ur rund i cyklen ikke opnås. Parameerværdierne a,, og sam egyndelsesværdien (, w) = (,05, 0,5) er ens i alle paneler og magen il figur 5. Figur 7 Nspires værkøj il D plos (værkøjsmenuen is D grafegning) er rug il en alernaiv undersøgelse af nullclines. Den mørkelå flade er faslag af funkionen z = x y + I x ex og den røde flade af z = x + a y ( ), alså svarende il hhv. og w. Den lyselå plan definerer z = 0. x svarer il og y il w. Den lineære og den kuiske nullcline ses som de o skæringskurver mellem den mørkelå hhv. den røde plans skæring med den lyselå z = 0 plan. Planen z = 0 svarer neop il = w = 0. Fikspunke kan lokaliseres som de fælles skæringspunk mellem de re flader. A B C D w w Gæ Gæ A =A B+ I ex = (A+ a B) 2 =A + D C =B + D D A2 =A2 B2+ I ex = (A2+ a B2) =A2 + D C2 =B2 + D D2 L L 4 M M 5 LMFK-lade 4/204 2 Maemaik
Figur 8 ensre kolonne har I ex = 0,4. Højre kolonne har I ex =,5. Begge værdier sikrer e usail fikspunk. Øvers ses den nummeriske løsning for x() og y(), og neders ses faserumsporræe. De er (, x) grafen (nederse graf i øverse række), der skal forolkes som akionspoeniale, ide varialen x svarer il varialen. De ses ydelig, a refrakærperioden (iden fra x varialen passerer 0 oppefra il den passerer 0 nedefra) er længere for den lave værdi af I ex end for den høje. Maemaik FHN modellen og ræning af de neurale drive I mange idræsgrene gælder de om a kunne udvikle mes mulig kraf på kores id. Krafudvikling per id kaldes inden for idræsfage rae of force developmen (RFD), og på fx sprinerdisancerne i lø, syrkeløf og kuglesød kan en god udøver præsere en høj RFD. Den neurale simulaion af en muskel sarer med a e AP overføres il muskelfieren fra nervesysemes omkringliggende nerveceller. En krafig simulans skaes ved en høj frekvens af akionspoenialerne og jo højere denne frekvens er, jo højere liver RFD. Op il en vis grænse, hvor musklen oversimuleres, gælder de alså for udøvere, der ønsker en høj RFD, om a kunne generere højfrekvene akionspoenialer. Opnår udøveren dee, siger man, a de neurale drive er foredre 7). En ræningsmeode der ifølge lierauren 8) øger kroppens evne il a generere e sørre irriamen er ung og/eller eksplosiv syrkeræning. FHN modellen kan således hjælpe il a forså grundlæggende neurofysiologiske mekanismer, som spiller ind, når ung og/eller eksplosiv syrkeræning ruges som ræningsmeode il a foredre RFD for idræsudøvere. i har idligere i denne arikel se, a for de valge parameerværdier a = 0,7, = 0,8 og = er fikspunke usail når I ex > 0,29. I figur 8 ses FHN modellens eskrivelse af akionspoenialer for o karakerisisk forskellige værdier af I ex : I ex = 0,4 og I ex =,5. De ses ydelig, a den høje værdi af I ex giver en korere refrakærperiode og alså korere id inden akionspoeniale kan skyde igen. FHN modellen fanger alså mekanismen, hvor sørrelsen af de irriamen I ex, som nervesyseme kan producere, afgør frekvensen af akionspoenialerne. I figur 9 ses o siuaioner, hvor akionspoeniale ikke skydes af. Den mindse værdi I ex = 0, kan olkes som e irriamen, der ikke oversiger ærskelværdien, hvor e akionspoenial kan skyde. Den sørse værdi I ex =,60 kan olkes som en oversimulans, der evirker, a mekanismen ag akionspoeniale kollapser. Dee kan forolkes som en krampeilsand i musklen. Sor ak il Susanne Dilevsen, Insiu for maemaiske fag, Køenhavs Universie, for hjælp il faglige og didakiske overvejelser. 22 LMFK-lade 4/204
Figur 9 ensre kolonne har I ex = 0,. Højre kolonne har I ex =,60. Øvers ses den nummeriske løsning for y() og x(). Neders ses faserummesporræe. De er (, x) grafen, der skal forolkes som akionspoeniale, ide varialen x svarer il varialen. Noer ) [] afsni 6., side 50 5. 2) [] side 7 og 5. ) Se fx en.wikipedia.org/wiki/fizhugh%e2%80%9nagumo_model 4) Tænk på løsningen il en differenialligning af ypen y = k y. 5) Gode animaioner, der viser FHN modellens opførsel for varierende paramere, kan ses på følgende hjemmeside, der l.a. er lave af Fizhugh og Izhikevich: scholarpedia.org/aricle/fizhugh-nagumo_model 6) scholarpedia.org/aricle/fizhugh-nagumo_model eller Simple Neuron Models: FizHugh Nagumo and Hindmarsh Rose, R. Zillmer, INFN, Sezione di Firenze. 7) [2] side 28, ael. 8) [2] side 27 28. Lieraur, nyige links og dokumener []: Seven H. Srogaz, Nonlinear dynamics and chaos, Wesview, 994. [2]: Jesper Franch m.fl., Idræ B idræseori,. udg., Sysime, 2009 200. []: Bene Schiye, Klaus Klausen m. fl., Menneskes fysiologi,. udg., 5. opl., FADL 2000. Der findes på nee en del lieraur om åde FizHugh Nagumo modellen og om løsning af kolede differenialligninger generel. Nedenfor findes nyige links. Noe om grafisk løsning af differenialligninger Knud Nissen og Bjørn Felsager, educaion.i.com/sies/danmark/ downloads/pdf/numeri-.pdf Skaelonen il numerisk løsning af kolede differenialligninger Philippe Forin, educaion.i.com/da/danmark/nonproducsingle/ma_ infiniisimal Scholarpedia om FizHugh Nagumo modellen Izhikevich og FizHugh, scholarpedia.org/aricle/fizhugh-nagumo_ model Wikipedia en.wikipedia.org/wiki/fizhugh%e2%80%9nagumo_model LMFK-lade 4/204 2 Maemaik