Kost og kræft Brug af kosttilskud med mikronæringsstoffer i kræftforebyggelse En opdatering af den eksisterende evidens Af Nina Roswall, Anja Olsen og Anne Tjønneland Biografi Nina Roswall er cand. scient.san.publ., ph.d. Anja Olsen er cand. scient., ph.d. Anne Tjønneland er afdelingsleder, professor, ph.d., dr.med. Forfatterne er alle forskere ved Institut for Epidemiologisk Kræftforskning i Kræftens Bekæmpelse, hvor Anne Tjønneland er professor med særligt ansvar for forskning omkring en stor national kost- og kræftundersøgelse, som blev påbegyndt for næsten 20 år siden. Nina Roswalls adresse Institut for Epidemiologisk Kræftforskning, Kræftens Bekæmpelse, Strandboulevarden 49, 2100 København Ø. roswall@cancer.dk 154 Op mod en tredjedel af alle kræfttilfælde henføres til uhensigtsmæssig kost. Forskellige kosttilskud er ifølge flere undersøgelser befolkningens foretrukne alternative behandling. Denne artikel gennemgår vor viden om C-vitamin, E-vitamin, folat og betacaroten i relation til kræftforebyggelse, og den gennemgående konklusion er et råd om tilbageholdenhed, da undersøgelser mest hælder mod en i værste fald skadelig effekt. Kræft er inden for de senere år blevet den mest almindelige dødsårsag i Danmark. Både incidens og mortalitet forventes fortsat at stige i de kommende år, og primær forebyggelse synes afgørende for at kontrollere denne udvikling. Selv om gener spiller en rolle for udviklingen af kræft, har migrationsstudier og den store geografiske variation i incidensrater vist, at de primære årsager til kræftudvikling er miljømæssige, snarere end genetiske, og at forebyggelse af sygdommen derfor er mulig. En af de miljøfaktorer, som har fået meget opmærksomhed i relation til kræftforebyggelse, er kosten, som er blevet estimeret at spille en rolle i udviklingen af ca. en tredjedel af alle kræfttilfælde (1). Særligt frugt og grønt og de mikronæringsstoffer, som disse indeholder, er blevet relateret til kræftforebyggende egenskaber (1). Alle har behov for små mængder af de essentielle mikronæringsstoffer, og uden regelmæssigt indtag udvikles mangelsygdomme, som i sidste ende kan være dødelige. I den modsatte ende af spektret er det dog påvist, at et ekstremt højt indtag af mikronæringsstoffer over en
Boks 1 En af de miljøfaktorer, som har fået meget opmærksomhed i relation til kræftfore- byggelse, er kosten, som er blevet et estimeret at spille le en rolle i udviklingen af ca. en tredjedel af alle kræfttilfælde (1). Særligt frugt og grønt og de mikronæringsstoffer, o som disse indeholder, er blevet relateret til kræftforebyggende egenskaber (1). længere periode kan medføre toksiske effekter, og i nogle tilfælde ligeledes være dødelige. I Danmark er der en stærk tradition for brug af kosttilskud, som mere end 50% af den voksne, danske befolkning regelmæssigt indtager. Det almindeligste kosttilskud er en multivitaminpille, men også kosttilskud med en større dosis af enkeltkomponenter er udbredte, og da disse indeholder en række af de bioaktive mikronæringsstoffer, som også findes i frugt og grønt, er det nærliggende at antage, at disse kosttilskud derfor også vil kunne forebygge udviklingen af kræft. Den udbredte brug af vitaminpiller begrundes i mange tilfælde med et ønske om at opretholde et godt helbred og forebygge udvikling af sygdomme, der ikke direkte kan relateres til mikronæringsstofmangel, og der er en udbredt opfattelse af, at et ekstra tilskud af vitaminer gennem kosttilskud ikke har nogen skadelig effekt. Den megen interesse på området, inden for forskningen såvel som i populære medier, medfører også spørgsmål til praktiserende læger, og formålet med denne artikel er at give en oversigt over den eksisterende evidens for sammenhænge mellem brug af kosttilskud med C-vitamin, E-vitamin, folat og betacaroten og udvikling af de tre hyppigste kræftformer i Danmark: Lunge-, bryst- samt tyk- og endetarmskræft, til brug for vejledning af patienter. Biologiske mekanismer af mikronæringsstoffer Mikronæringsstoffer er komponenter, som i små mængder er essentielle for overlevelse og normal biologisk funktion. Begrebet dækker over en lang række vitaminer og mineraler. Da mennesket ikke selv kan syntetisere vitaminer, må disse tilføres gennem kosten, og det er veldokumenteret, at et utilstrækkeligt indtag vil medføre mangelsymptomer og sygdom. Skadelige effekter kan dog også opstå som følge af for højt indtag. Det optimale mikronæringsstofindtag kan beskrives af en u- formet kurve for sammenhængen mellem indtag og sygdom (Figur 1). Imellem de to yderpoler eksisterer en homøostase, der sikrer effektiv funktion af den menneskelige organisme. Dette fysiologiske optimum varierer dog imellem mikronæringsstoffer og individer. Den u-formede kurve er udviklet på baggrund af semiakutte effekter af mikronæringsstofindtag, snarere end langtidseffekter, men gælder sandsynligvis også for disse. Klinisk mikronæringsstofmangel er ualmindeligt i industrialiserede lande, hvor der er adgang til et varieret fødevareudbud. Forskningen her er i stedet orienteret omkring at identificere effekter af ikkeoptimale indtag i relation til udvikling af kronisk sygdom, inklusive kræft. 155
Figur 1 / Fysiologisk dosis-respons-model for mikronæringsstofindtag. Tilpasset fra (2). Syg Respons Rask Mangeltilstand Nedre grænse for nødvendigt indtag Symptomfri konfliktzone Nødvendigt indtag Homøstase Symptomfri konfliktzone Øvre grænse for nødvendigt indtag Overforbrug Lav Indtag Høj Månedsskrift for almen praksis februar 2011 156 Kræftudvikling er en flertrinsproces, igennem hvilken celler udvikles fra normale til neoplastiske celler. I mange tilfælde foregår denne udvikling over en lang årrække, hvilket giver plads til, at kræftforebyggende stoffer kan udøve deres effekt på alle trin i denne proces. Undersøgelse af mikronæringsstoffer frem for hele fødevarekomponenter i relation til kræft har den fordel, at disse kan relateres direkte til den biologiske opfattelse af de funktionelle mekanismer i kroppen, hvor mikronæringsstofferne kan spille en rolle. De komplekse effekter af mikronæringsstoffer kendes dog ikke til fulde, men en række mekanismer er blevet foreslået, igennem hvilken de kan beskytte mod kræft ved at indgå i alle stadier af kræftudviklingen. Den komplette effekt af mikronæringsstoffer i relation til kræftforebyggelse skal derfor opfattes som en sum af flere forskellige mekanismer. For C-vitamin, E-vitamin og betacaroten (et pro-a-vitamin), synes den primære virkningsmekanisme dog at være igennem deres antioksidative egenskaber, og dette er blevet betragtet som en plausibel, biologisk forklaring på vitaminernes beskyttende effekt mod kræftudvikling: Antioxidanter kan bekæmpe de frie radikaler, der dannes som et biprodukt af den humane metabolisme i mitokondrierne. Frie radikaler kan inducere oksidative skader på proteiner, lipider og i DNA, hvilket kan medføre en akkumulering af somatiske mutationer, der på sigt kan bevirke udvikling af kræft. De biologiske effekter af et højt antioxidantindtag er dog kontroversielle, da man i nogle studier har vist, at frie radikaler også kan mediere beskyttende mekanismer som eksempelvis fagocytose og apoptose, hvorved forstadier til kræft kan destrueres, og tumorvækst begrænses. Det er muligt, at et meget højt indtag af antioxidanter kan obstruere disse gavnlige effekter af frie radikaler. Desuden er der i nogle tilfælde påvist prooksidative effekter af C-vitamin, E-vitamin og betacaroten, og der hersker derfor usikkerhed omkring den biologiske sammenhæng mellem disse mikronæringsstoffer og kræft. Potentielle effekter af folat i relation til kræftudvikling er primært
dets rolle som coenzym i syntesen af elementer til dannelse af DNA og RNA. Herudover er folat også essentiel for metyleringen af DNA, som påvirker genekspression og transkription og herigennem kan spille en rolle i kræftudvikling. Oversigtsartiklens datagrundlag Denne oversigtsartikel er baseret på eksperimentelle studier og prospektive observationelle studier (kohortestudier og indlejrede casekontrol-studier) af sammenhængen mellem de fire inkluderede mikronæringsstoffer fra kosttilskud og lungekræft, brystkræft (kun postmenopausale tilfælde) samt tyk- og endetarmskræft (evalueret samlet eller hver for sig). De relevante artikler blev fundet gennem en søgning i PubMed af studier publiceret til og med 1. januar 2010. Ydermere blev referencelisterne for de fundne artikler, samt tidligere oversigtsartikler og metaanalyser gennemgået for at identificere artikler, som ikke fremkom ved den indledende litteratursøgning. Resultater Igennem litteratursøgningen blev der fundet 23 studier om kosttilskud og lungekræft (syv observationelle og 16 eksperimentelle), 11 om tyktarmskræft (seks observationelle og fem eksperimentelle), fem om endetarmskræft (tre observationelle og to eksperimentelle) og 16 om brystkræft (ti observationelle og seks eksperimentelle). Detaljer om de inkluderede artikler kan indhentes hos forfatterne. Resultaterne af henholdsvis observationelle og eksperimentelle studier gennemgås separat, idet den indtagne dosis i disse to studiedesign i langt de fleste tilfælde varierer markant. Det habituelle indtag i observationelle studier stemmer gerne overens med indtaget i en standardmultivitaminpillle, mens den givne dosis i eksperimentelle studier i højere grad afspejler den dosis, der indtages ved brug af flere kosttilskud og enkelttilskud med store doser af ét vitamin. I det følgende gennemgås sammenhængen mellem mikronæringsstoffer og hver kræftform for sig. Lungekræft I et stort antal studier har man undersøgt sammenhængen mellem betacarotentilskud og lungekræft. Det skyldes, at studier af betacaroten fra kosten har vist en mindsket risiko af lungekræft blandt personer med det højeste indtag eller de højeste koncentrationer i blodet (1). I modsætning til dette fandt man i to randomiserede, kontrollerede studier (RCT), at kosttilskud med betacaroten øgede risikoen for lungekræft blandt storrygere og asbesteksponerede (2, 3). I to mindre RCT i studiepopulationer med lavere rygefrekvens fandt man dog ingen sammenhæng (4, 5), og rygning synes således at modificere effekten af kosttilskud med betacaroten. I en femte RCT fandt man en ikkesignifikant øget risiko i en studiepopulation med kun ca. 15% rygere (relativ risiko (RR): 1,26; 95% konfidensinterval (KI): 0,80-1,99), men undersøgelsen 157
Kost og kræft var baseret på kun 74 cases. I en metaanalyse af disse RCT påviste man en signifikant øget risiko (RR: 1,16; 95% KI: 1,06-1,27), uafhængigt af rygestatus, men stærkest blandt rygere og asbesteksponerede (6). I alle disse RCT lå dosis mellem 20-30 mg betacaroten/dag. Kun i to observationelle studier har man undersøgt sammenhængen, og i begge fandt man en forøget risiko for lungekræft af også langt lavere doser: I en amerikansk population fandtes en ikkesignifikant øget risiko ved indtag af over 1,2 mg/dag over de seneste ti år i forhold til ikkebrugere (RR: 1,25; 95 % KI: 0,91-1,71), og i en dansk population med et medianindtag på 2,3 mg/dag fandtes en signifikant forøget risiko med et lineært estimat på RR: 1,64; 95% KI: 1,20-2,23 pr. 5.000 μg øgning i indtag/dag. I færre studier har man undersøgt sammenhængen mellem C- og E-vitamin og folat fra kosttilskud og lungekræft, med inkonsistente resultater i såvel observationelle som eksperimentelle studier. Evidensen for en skadelig effekt af betacarotentilskud blandt rygere er overbevisende, mens der ikke er evidens for hverken en skadelig eller gavnlig effekt af kosttilskud med C-vitamin, E-vitamin og folat på lungekræft. Tyk- og endetarmskræft Da risikofaktorerne for udvikling af henholdsvis tyk- og endetarmskræft varierer, er det også sandsynligt, at mikronæringsstoffer har forskellig effekt på de to varianter, hvorfor evidensen for disse undergrupper præsenteres separat. I fem RCT har man undersøgt sammenhængen mellem kosttilskud med mikronæringsstoffer og tyktarmskræft. I de fire fandt man ingen effekt af henholdsvis betacaroten, folat og E- vitamin, mens man i et enkelt studie har fundet en signifikant beskyttende effekt af E-vitamin, dog baseret på kun 31 cases. I en metaanalyse af RCT af høj kvalitet af folat i relation til tyk- og endetarmskræft fandt man en øget risiko blandt folatbrugere, om end den ikke var signifikant (RR: 1,13; 95% KI: 0,77-1,64) (7). I observationelle studier af kosttilskud med C-vitamin, E-vitamin, betacaroten og folat har man fundet blandede resultater, med ingen overbevisende, hverken skadelig eller gavnlig effekt, på tyktarmskræft. Det samme gælder for endetarmskræft. Månedsskrift for almen praksis februar 2011 Boks 2 Evidensen for en skadelig effekt af betacarotentilskud blandt rygere e er overbevisende, v ende mens der ikke er evidens for hverken en skadelig eller gavnlig effekt af kosttilskud ku med C-vitamin, E-vitamin og folat på lungekræft. Boks 3 I observationelle studier af kosttilskud med C-vitamin, E-vitamin, betacaroten og folat har man fundet blandede resultater, med ingen overbevisende, en hverken en skadelig eller gavnlig effekt, på tyktarmskræft. Det samme gælder for endetarmskræft. t 158
Effekten af de fleste kosttilskud er udokumenteret, og flere kan formentlig være skadelige. Foto: Scanpix. Kun i meget få studier har man undersøgt sammenhængen mellem kosttilskud og endetarmskræft, og da endetarmskræft er en mere sjældent forekommende kræftform end tyktarmskræft, er der i de fleste af studierne også langt færre cases. I to RCT af henholdsvis betacaroten og folat fandt man ingen effekt, og heller ikke i de observationelle studier, der er identificeret, blev der påvist nogen effekt. Evidensen for en effekt af kosttilskud i forhold til tyk- og endetarmskræft er således sparsom og tyder ikke på nogen gavnlig effekt. Postmenopausal brystkræft Kun i få RCT har man undersøgt sammenhænge mellem kosttilskud og postmenopausal brystkræft, og ikke i nogen har man påvist en association. Også i observationelle studier har man fundet nulresultater af kosttilskud i forhold til brystkræft. Den overordnede evidens for en 159
Kost og kræft effekt af kosttilskud i relation til brystkræft synes derfor svag. Brystkræft er dog en heterogen sygdom, der består af mange undertyper, og det kan derfor tænkes, at kosttilskud har forskellig effekt på de forskellige undergrupper, der har vist sig at have forskelligartet ætiologi. Kun i meget få studier har man undersøgt brugen af kosttilskud i relation til disse undergrupper, med to studier af betacarotenkosttilskud og østrogen/progesteronreceptor-defineret brystkræft, men man fandt ingen effekt. Der synes ikke på nuværende tidspunkt at være evidens for en effekt af kosttilskud i relation til forebyggelse af postmenopausal brystkræft, heller ikke for særlige undergrupper defineret ved receptorkarakteristika eller histologiske karakteristika. Her er evidensbasen dog forholdsvis sparsom, hvorfor flere studier er påkrævede. Månedsskrift for almen praksis februar 2011 Sammenfatning og perspektiver Overordnet set er mængden af studier af effekten af kosttilskud på udvikling af de inkluderede kræftformer forholdsvis sparsom. Dette gælder især i forhold til endetarmskræft. På trods af den begrænsede evidens tegner der sig dog ikke noget billede af, at kosttilskud med de inkluderede mikronæringsstoffer skulle have en beskyttende effekt i relation til nogen af de tre hyppigste kræftformer. Tværtimod ser den eneste overbevisende sammenhæng mellem kosttilskud og kræft ud til at være en øget risiko for udvikling af lungekræft blandt rygere, der bruger kosttilskud med betacaroten, hvilket er påvist i to større eksperimentelle studier af forholdsvis høje doser (2, 3). Om end evidensen er mindre overbevisende, synes der også at være indikationer på, at kosttilskud med folat muligvis kan øge risikoen for videreudvikling af forstadier til kræft: En metaanalyse af højkvalitets-rct af folattilskud givet til personer, der tidligere har haft adenomer i tyk- og endetarm, påviste en grænsesignifikant øget risiko for genkomst af disse (RR 1,16; 95% KI: 0,97-1,39) (7), og det har været debatteret, om folat muligvis beskytter mod udvikling af forstadier til kræft, men fremmer videreudviklingen af disse til kræft, hos personer hvor de allerede er opstået (8). Ud over de i denne artikel inkluderede kræftformer er der foretaget interventionsstudier af sammenhængen mellem kosttilskud og en række andre kræftformer, om end i mindre omfang. I et studie af folattilskud fandt man en øget risiko for prostatakræft (HR: 2,63; 95% KI: 1,23-5,65), og i en metaanalyse af interventioner med betacaroten fandt Boks 4 Der synes ikke på nuværende tidspunkt at være evidens en for en effekt af kosttilskud i relation til forebyggelse af postmenopausal brystkræft, heller ikke for særlige undergrupper defineret ved receptorkarakteristika eller histologiske ogi karakteristika. kte Her er evidensbasen dog forholdsvis sparsom, hvorfor flere studier er påkrævede. 160
En god nordisk kost med meget fuldkornsbrød og frugt og grønt er bedre end udokumenterede kosttilskud. Foto: Scanpix. man en øget risiko for mavekræft (6). I en række metaanalyser af kosttilskud i relation til flere forskellige typer kræft samlet har man påvist, at der ikke var nogen effekt på kræftincidensen (9-11), og i flere studier har man også fundet en øget dødelighed blandt dem, der fik kosttilskud (9, 10, 12). I et fransk interventionsstudie af multivitamintabletter har man blandt kvinder påvist en øget forekomst af hudkræft, som fortsatte, selv efter at interventionen ophørte. Man fandt overordnet set en nedsat kræftforekomst og dødelighed blandt mænd, men ikke blandt kvinder. Denne kønsforskel er sidenhen til dels blevet forklaret med, at de mandlige deltagere i studiet havde en lavere koncentration af mikronæringsstoffer i blodet ved baseline, og de kunne derfor drage nytte af et tilskud, mens dette ikke var tilfældet for kvinder (13). Den gavnlige effekt af kosttilskud i denne population sammenlignet med i andre interventionsstudier, der alle har påvist negative eller ingen sammenhænge, forklares yderligere med det faktum, at man i det franske interventionsstudie anvender fysiologiske snarere end farmakologiske koncentrationer af mikronæringsstoffer i interventionen, i modsætning til i andre interventionsstudier på området. En væsentlig begrænsning af generaliserbarheden af de inkluderede studier i dette review er, at alle studier er udført med vestlige populationer og overvejende blandt raske individer med en generelt sund ernæringstilstand. Mens interventionsstudier af kosttilskud og kræft udført med vestlige populationer primært er fremkommet med negative resultater eller nulresultater, har man set den klareste tendens til en beskyttende effekt af kosttilskud mod kræft i et interventionsstudie med en kinesisk landbefolkning med utilstrækkeligt mikronæringsstof-indtag gennem kosten (14), hvilket indikerer, at kosttilskud kan have andre biologiske effekter i decideret fejlernærede populationer. For alle mikronæringsstofferne gælder det, at de doser, der anven- 161
Kost og kræft Boks 5 Er kosttilskud gavnligt eller skadeligt? Overordnet set er der indikationer på negative effekter af brug af kosttilskud i ekspe- rimentelle le studier, mens der i observationelle studier ikke er evidens for skadelige effekter af brug, men omvendt heller ikke k for nogen gavnlige effekter. Månedsskrift for almen praksis februar 2011 162 des i eksperimentelle studier, i langt de fleste tilfælde er meget højere end i de observationelle studier, og at resultaterne af disse studier derfor kan relateres til dagligdags brug af et højdosisenkelttilskud, mens det lavere indtag i observationelle studier i højere grad kan relateres til dagligdags brug af multivitaminpiller med en lavere dosis af mikronæringsstoffer. Overordnet set er der indikationer på negative effekter af brug af kosttilskud i eksperimentelle studier, mens der i observationelle studier ikke er evidens for skadelige effekter af brug, men omvendt heller ikke for nogen gavnlige effekter. Resultater, der omhandler effekter af mikronæringsstoffer fra kosttilskud, kan ikke generaliseres til indtag gennem kosten. For det første er der ofte en væsentlig forskel på dosis, med et markant højere indtag af mikronæringsstoffer gennem kosttilskud, og for det andet har det samme mikronæringsstof indtaget gennem kosttilskud ofte en højere biotilgængelighed, end hvis indtaget sker gennem kosten. Mikronæringsstoffer i kosttilskud kan også have en anden kemisk opbygning end i kosten. Eksempelvis er folat i kosttilskud på formen folinsyre, der skal aktiveres i leveren, mens naturligt forekommende folat i kosten kan fungere lokalt. Desuden indtages mikronæringsstoffer gennem kosten i kombinationer af en række forskellige mikronæringsstoffer, mineraler og fytokemikalier samt andre bioaktive stoffer, som giver en synergistisk effekt, der forløber gennem en lang række pathways snarere end den mere isolerede effekt, der opnås gennem et kosttilskud, og som derfor ikke ser ud til at have samme effekt på kræftudvikling. I en række interventionsstudier af kosttilskud og kræft, hvor man har fundet en øget kræftrisiko i interventionsgruppen, har man i de samme populationer fundet en invers association mellem mikronæringsstofkoncentration i blodet og indtag af mikronæringsstoffer gennem kosten, og udvikling af kræft (2, 3, 15). Konklusion På den baggrund synes den generelle anbefaling af et højt indtag af frugt og grønt og fuldkorn, som er rige på mikronæringsstoffer, stadig at være en relevant anbefaling i relation til kræftforebyggelse. Ydermere har frugt, grønt og fuldkorn også gavnlige effekter i forebyggelsen af en række andre livsstilssygdomme som eksempelvis hjerte-kar-sygdom, overvægt og diabetes. Brug af kosttilskud kan derimod ikke på nuværende tidspunkt anbefales til kræftforebyggelse, da de i langt de fleste tilfælde ingen effekt har, og i nogle situationer synes høje doser af
enkelttilskud endda at fremme udviklingen af kræft. Brug af multivitamintabletter synes ikke at have skadelige effekter i relation til kræft, men omvendt synes der heller ikke at være gavnlige effekter. World Cancer Research Fund opsummerede i 2007 den eksisterende evidens for kost i kræftforebyggelse og konkluderede, at raske mennesker skal forsøge at opfylde behovet for mikronæringsstoffer gennem kosten alene, uden brug af kosttilskud (1). Denne anbefaling synes stadig at være gældende for de mikronæringsstoffer, der er inkluderet i denne oversigtsartikel, og der er derfor hos patienter, der ses i almen praksis, ikke baggrund for at anbefale kosttilskud i relation til kræftforebyggelse for raske patienter uden specifikke mangeltilstande. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. En mere omfattende gennemgang af emnet, inkl. tabeller og forest plots over inkluderede studier, kan rekvireres hos forfatterne. Litteratur 1. World Cancer Research Fund. Food, Nutrition, Physical Activity and the prevention of cancer - a global perspective. 1. ed. Washington DC: AICR, 2007. 2. Albanes D, Heinonen OP, Taylor PR et al. Alpha-tocopherol and beta-carotene supplements and lung cancer incidence in the alpha-tocopherol, beta-carotene cancer prevention study: effects of baseline characteristics and study compliance. J Natl Cancer Inst 1996;88:1560-70. 3. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD et al. Risk factors for lung cancer and for intervention effects in CARET, the Beta- Carotene and Retinol Efficacy Trial. J Natl Cancer Inst 1996;88:1550-9. 4. Hennekens CH, Buring JE, Manson JE et al. Lack of effect of long-term supplementation with beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease. N Engl J Med 1996;334:1145-9. 5. Lee IM, Cook NR, Manson JE et al. Betacarotene supplementation and incidence of cancer and cardiovascular disease: the Women s Health Study. J Natl Cancer Inst 1999;91:2102-6. 6. Druesne-Pecollo N, Latino-Martel P, Norat T et al. Beta-carotene supplementation and cancer risk: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. Int J Cancer 2009;127:172-84. 7. Carroll C, Cooper K, Papaioannou D et al. Meta-analysis: folic acid in the prevention of colorectal adenomas and the chemoprevention of colorectal cancer. Aliment Pharmacol Ther 2010:31:708-18. 8. Kim YI. Folate: a magic bullet or a double edged sword for colorectal cancer prevention? Gut 2006;55:1387-9. 9. Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti RG et al. Antioxidant supplements for preventing gastrointestinal cancers. Cochrane Database Syst Rev 2004;(4): CD004183. 10. Bardia A, Tleyjeh IM, Cerhan JR et al. Efficacy of antioxidant supplementation in reducing primary cancer incidence and mortality: systematic review and metaanalysis. Mayo Clin Proc 2008;83:23-34. 11. Myung SK, Kim Y, Ju W et al. Effects of antioxidant supplements on cancer prevention: meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol 2010;21:166-79. 12. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud L et al. Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochrane Database Syst Rev 2008;(2):CD007176. 13. Galan P, Briancon S, Favier A et al. Antioxidant status and risk of cancer in the SU.VI.MAX study: is the effect of supplementation dependent on baseline levels? Br J Nutr 2005;94:125-32. 14. Blot WJ, Li JY, Taylor PR et al. Nutrition intervention trials in Linxian, China: supplementation with specific vitamin/ mineral combinations, cancer incidence, and disease-specific mortality in the general population. J Natl Cancer Inst 1993;85:1483-92. 15. Figueiredo JC, Grau MV, Haile RW et al. Folic acid and risk of prostate cancer: results from a randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2009;101:432-5. 163