638 KARDIOLOGI Dyslipidæmi Mogens Lytken Larsen Denne artikel, der er et led i kardiologiserien, gennemgår kort og præcist de af Dansk Selskab for Almen Medicin godkendte indikationer for udredning for dyslipidæmi, og der gives praktisk anvisning på primær og sekundær forebyggelse via behandling af tilstanden. Dyslipidæmi bruges som en samlebetegnelse for alle typer lipidforstyrrelser i plasma, hvorimod hyperlipidæmi alene omfatter forhøjet kolesterol og triglycerid i blodet. Det er velkendt, at hyperlipidæmi medfører en øget risiko for aterosklerose og iskæmiske hjerte-kredsløbssygdomme. Svær triglyceridforhøjelse øger derimod risikoen for steatose og pankreatitis. Gennem de sidste 20 år har talrige videnskabelige undersøgelser vist, at behandling med lipidregulerende midler, fortrinsvis statiner, kan forebygge kardiovaskulær sygdom i både primære og sekundære interventionsstudier. Klassifikation og udredning I det kliniske arbejde er det vigtigt at skelne mellem tre typer af hyperlipidæmi: BIOGRAFI: Forfatter er ledende overlæge, dr.med. på Hjertemedicinsk Afdeling B, Odense Universitetshospital. FORFATTERS ADRESSE: Hjertemedicinsk Afdeling B, Odense Universitetshospital, Sdr. Boulevard 29, 5000 Odense C. E-mail: mogenslytkenlarsen@dadlnet.dk isoleret eller primær hyperkolesterolæmi kombineret hyperlipidæmi svær hypertriglyceridæmi. Hver af disse forstyrrelser kan skyldes livsstil og arv mens også sekundære årsager som medikamenter og andre sygdomme (Tabel 1). Alle patienter bør derfor vurderes med henblik på eventuel sekundær dyslipidæmi, før man indleder en livslang lipidregulerende medicinsk behandling (Tabel 2). Primært undersøges personer med symptomer eller tegn på aterosklerotisk
KARDIOLOGI 639 Hyperlipidæmi Hypotyroidisme Nyreinsufficiens Nefrotisk syndrom Cushings syndrom Anorexia nervosa Tiazider Cyklosporin Kombineret hyperlipidæmi Type 2-diabetes Abdominal fedme Alkohol Glukokortikoider Hiv-medicin Betablokkere Retinoider Tabel 1. Årsager til sekundær dyslipidæmi sygdom, personer arveligt disponerede for aterosklerotisk sygdom eller hyperlipidæmi samt personer med øget risiko for hjerte-kar-sygdom, hvilket især vil omfatte personer med hypertension, diabetes mellitus, rygning, trunkal fedme eller blot ønske om udredning for hyperlipidæmi. Lipidudredningen bør omfatte to målinger af: P-kolesterol Lavdensitetslipoprotein (LDL)-kolesterol Højdensitetslipoprotein (HDL)-kolesterol P-triglycerid Traditionelt måles lipidprofilen fastende, da mange laboratorier stadig beregner LDL-kolesterol ud fra Friedwalds formel : LDL-kolesterol = total-p-kolesterol HDLkolesterol (P-triglycerid 0,45). Formlen forudsætter, at triglyceriderne måles fastende og er under 5 mmol/l. Andre laboratorier kan måle LDL-kolesterol direkte, og flere er derfor begyndt at måle lipidprofilen ikkefastende. Der findes imidlertid ikke normalværdier for ikkefastende triglycerid, og generelt tilrådes det derfor fortsat, at en lipidudredning foretages fastende. Forhøjet triglycerid kan ofte skyldes et for højt alkoholindtag. I sådanne tilfælde kan man med fordel aftale med patienten, at man foretager en ny måling efter bare nogle få dages alkoholpause. Det vil ofte medføre normalisering af triglycerider og giver også patienten en større forståelse for sammenhængen og forhåbentlig motivationen til at tilpasse forbruget til et mere passende niveau. Behandlingsindikation Behandling af dyslipidæmi sker altid på baggrund af en vurdering af risikoen for at udvikle kardiovaskulær sygdom (primær forebyggelse) eller for at reducere videreudvikling af allerede kendt iskæmisk hjertekarsygdom (sekundær forebyggelse). Tilgrundliggende sygdom Screening Hyperlipidæmi Hypotyroidisme P-TSH Hyperkolesterolæmi Diabetes mellitus P-glukose Kombineret dyslipidæmi Nefrotisk syndrom U-protein Kombineret dyslipidæmi Kronisk nyresvigt P-kreatinin Kobineret dyslipidæmi Kolestase P-levertal og alk. fosfataser Hyperkolesterolæmi Alkoholisme P-levertal Kombineret dyslipidæmi Tabel 2. Undersøgelse for sekundær hyperlipidæmi pga. sygdomme.
640 KARDIOLOGI PRIMÆR FOREBYGGELSE Danske og europæiske retningslinjer anbefaler, at indikationen for medikamentel lipidregulerende behandling baseres på patientens absolutte 10-års-risiko for fatal hjerte-kar-sygdom. Hos personer uden kendt hjerte-kar-sygdom er det således vigtigt at vurdere 10-års-risikoen, hvilket kan ske ved hjælp af risikoberegningsskemaet, der findes i Dansk Selskab for Almen Medicins kliniske vejledning fra 2007. Hvis risikoen er > 5%, anbefales både livsstilsændringer og medikamentel behandling. Hvis risikoen er < 5% for fatal hjerte-kar-sygdom, anbefales udelukkende livsstilsændringer, dvs. kolesterolsænkende kost. I de nye fælles danske retningslinjer tilrådes, at man hos de +60-årige anvender grænserne mindre rigidt. Det gælder specielt, hvis alderen er den væsentligste risikofaktor. Medicinsk behandling i denne aldersgruppe er kun undtagelsesvist indiceret ved hjerte-kar-sygdomrisiko < 10%. Patienter uden kendt hjerte-kar-sygdom, men med familiær hyperkolesterolæmi, type 2-diabetes eller type 1-diabetes med mikroalbuminuri, har alle en absolut 10-års-risiko på > 5% for fatal hjerte-karsygdom og bør behandles. SEKUNDÆR FOREBYGGELSE Patienter med manifest hjerte-kar-sygdom har en betydeligt øget risiko for en forværring af sygdommen med nye hændelser og bør tilbydes livsstilsintervention og lipidregulerende behandling. Disse patienter omfatter alle med iskæmisk hjertesygdom, iskæmisk apopleksi, claudicatio intermittens og anden manifest aterosklerose i karrene. Behandling LIVSSTILSINTERVENTION Som led i den generelle livsstilsintervention bør patienterne tilbydes kostvejledning. Tidligere interventionsundersøgelser hos patienter efter en blodprop i hjertet har vist nedsat morbiditet og total mortalitet efter 1 2 år ved brug af en modificeret middelhavskost. Fedtmodificeret kost anvendes til behandling af hyperkolesterolæmi. Fedtindtagelsen begrænses til 30% af energiindtagelsen ligeligt fordelt mellem mættede, polyumættede og monoumættede fedtsyrer. Der er meget stor individuel variation på effekten af kostomlægning, men generelt ses et fald i serumkolesterol på 10 15%. Fedtfattig diæt anvendes til behandling af svær hypertriglyceridæmi. Fedtindtagelsen begrænses til ca. 15% af energiindtagelsen. Den diæt er vanskelig at gennemføre, og patienter kan med fordel henvises til en klinisk diætist. Lipidsænkende lægemidler er opdelt i fem grupper: statiner, anionbyttere, fibrater, kolesterolabsorptionshæmmere og nikotinsyre. Før valg af lægemiddel er det vigtigt at gøre sig klart, hvilken tilgrundliggende form for dyslipidæmi, man ønsker at behandle. Statinerne hæmmer den endogene produktion af kolesterol ved en hæmning af mevalonatsyntesen. Derved kan koncentrationen af LDL-kolesterol nedsættes med 20 50% afhængig af præparatvalg og dosering. Statinerne medfører en beskeden sænkning af triglyceriderne og øgning af HDL-kolesterol.
KARDIOLOGI 641 Anionbytterne binder galdesyrerne i tarmen, så leveren i stedet må omdanne kolesterol til galdesyrer, og dermed øges udskillelsen af kolesterol. Anionbytterne kan nedsætte LDL-kolesterol med 15 20% men kan medføre en stigning i triglycerid. Fibraterne sænker overvejende triglyceriderne, og virkningsmekanismen er ikke fuldstændig klarlagt. De kan medføre en reduktion af triglycerid på 20 50%. Kolesterolabsorptionshæmmere reducerer selektivt den intestinale absorption af kolesterol i tyndtarmen, hvilket reducer totalkolesterol og LDL-kolesterol med ca. 20%. Nikotinsyre hæmmer hepatisk meget lav densitets-lipoprotein (VLDL)-dannelse, hvorved dannelsen af triglycerid nedsættes, og nedbrydningsproduktet LDL-kolesterol falder, mens HDL stiger. Nikotinsyre medvirker således til en forbedring af alle lipiderne. Behandlingsstrategi Isoleret eller primær hyperkolesterolæmi er kendetegnet ved forhøjet totalkolesterol og LDL-kolesterol og kan næsten altid behandles med statiner. Hvis patienten ikke kan tolerere statin, kan alternativt anvendes nikotinsyre, anionbytter eller en kolesterolabsorptionshæmmer. De tre sidstnævnte er også velegnede til kombinationsbehandling med statin, hvis man ikke kan opnå den ønskede LDL-reduktion med monoterapi (Tabel 3). Kombineret hyperlipidæmi er kendetegnet ved moderat forhøjet triglycerid og kolesterol. Som regel vil man kunne opnå en forbedring af begge lipider ved statinbehandling, men ved P-triglycerid over 6 mmol/l kan det være nødvendigt først at forsøge en behandling med fibrat (tbl. Fig. 1.»Hvis 10-års-risikoen for hjerte-kar-sygdom er over 5%, bør behandling overvejes. Patienter uden kendt hjerte-kar-sygdom, men med familiær hyperkolesterolæmi, type 2-diabetes, type 1- diabetes med mikroalbuminuri har alle en absolut 10-års-risiko på >5% for fatal hjerte-kar-sygdom og bør behandles. Foto: Scanpix. Lopid 600 mg 2 eller 900 mg nocte) for at opnå en forbedring. Herefter skal man så vurdere, om der skal kombineres med et statin. Dette skal imidlertid ske med forsigtighed pga øget risiko for rabdomyolyse. Svær hypertriglyceridæmi med P-triglycerid over 10 mmol/l kræver intensiv diæt, og hvis der skal suppleres med medicin, bør man vælge et fibrat. Statinerne har erfaringsmæssigt ingen effekt ved svær hypertriglyceridæmi.
642 KARDIOLOGI Simpel klassifikation Hyperkolesterolæmi med normalt plasmatriglycerid Kombineret hyperlipidæmi plasmatriglycerid 2,5 5,0 mmol/l Ved plasmatriglycerid 5,0 10,0 mmol/l Svær hypertriglyceridæmi plasmatriglycerid > 10 mmol/l Første valg Statin Andet valg ved monoterapi Ezetimibe Anionbytter Nikotinsyre Kombinationsbehandling Statin + ezetimibe, statin + anionbytter, nikotinsyre + anionbytter Statin Fibrat Statin + fibrat, statin + nikotinsyre, fibrat + nikotinsyre Fibrat Nikotinsyre Fibrat Nikotinsyre Statin Som ovenfor Som ovenfor Fibrat + nikotinsyre Tabel 3. Valg af lipidregulerende behandling på baggrund af typen af dyslipidæmi. Behandlingsgevinst Effekten af lipidregulerende behanding, overvejende med statiner, har været grundigt undersøgt gennem de sidste 20 år. Der foreligger både primære og sekundære interventionsstudier, som samstemmende har vist, at behandlingen over en 5-årig periode nedsætter risikoen for en kardiovaskulær hændelse med mere end 30%. Indikationen for behandling skal imidlertid ses i lyset af den absolutte risiko. Opfølgende studier har vist, at effekten er vedvarende over tid og øges ved mere intensiv behandling. Sekundær forebyggelse kan reducere både dødelighed og sygelighed og bør derfor tilbydes alle patienter med iskæmisk hjerte-kar-sygdom eller diabetes. Behandlingsgevinsten ved primær intervention afhænger af risikovurderingen som nævnt ovenfor. De aktuelle retningslinjer anbefaler, at patienter, der sættes i forebyggende behandling, bør opnå et totalkolesterol under 4,5 mmol/l og et LDL-kolesterol under 2,5 mmol/l ved manifest hjertekar-sygdom eller diabetes. Ved samtidig diabetes og karsygdom anbefales en yderligere intensivering til totalkolesterol og LDL-kolesterol under henholdsvis 4,0 mmol/l og 2,0 mmol/l. Senere års undersøgelser har klart demonstreret en større behandlingsgevinst ved intensiv behandling over for mere moderat behandling. Ved primær intervention anbefales, at patienten opnår et totalkolesterol under 5,0 mmol/l og LDL-kolesterol under 3,0 mmol/l. Gode råd! Følger man ovenstående retningslinjer for udredning og behandling af patienter med dyslipidæmi, vil man forvente, at 90 95% af patienterne primært skal behandles med statin. De fleste vil begynde behandlingen med simvastatin, da simvastatin er veldokumenteret og billigt. De fleste patienter bør derfor begynde med 40 mg simvastatin for at opnå de nuværende behandlingsmål. Såfremt behandlingsmålet ikke opnås med 40 mg simvastatin, bør man skifte til et mere potent statin som atorvastatin (mest veldokumenteret) eller rosuvastatin. Nogle vælger at øge simvastatin til 80 mg, hvorved LDL kan sænkes med yderligere 6%, men samtidig tidobles risikoen for bivirkninger.
KARDIOLOGI 643 Såfremt patienten ikke tolererer højdosisstatin eller ikke når behandlingsmålet, kan man kombinere statinbehandlingen med en kolesterolabsorptionshæmmer. Hos patienter med hypertriglyceridæmi bør behandling med fibrat overvejes. Levertal (ALAT) bør måles før behandling, efter dosisøgning og derefter 1 2 gange årligt. Hvis levertallet stiger mindre end tre gange øvre normalområde, fortsættes statinbehandlingen med nye prøver efter 4 6 uger. Hvis levertallet stiger mere end tre gange øvre normalområde, standses behandlingen med ny måling af levertallene efter 4 6 uger og forsigtig optitrering, når tallene er normaliserede. Det anbefales, at kreatinkinase (CK) måles før behandling for at have en udgangsværdi, derefter kun ved symptomer på myopati. Der er dog mange praktiserende læger, som ikke gør dette rutinemæssigt, men som minimum bør man overveje at tage CK, før behandling startes, hvis patienten skal i polyfarmarci eller har en komorbiditet, (fx ældre, undervægtige, muskelsygdom) som kan øge risikoen for myopati. Hvis der kommer symptomer på myopati, tages altid CK. Hvis CK er mindre end fem gange øvre normalområde, kan statinbehandlingen fortsættes med ny måling efter 2 3 uger. Ved CK større end fem gange øvre normalområde pauseres med statin med måling af CK og nyrefunktion hver anden uge, indtil CK er normaliseret. Ved fortsat forhøjet CK bør anden sygdom overvejes. I de kliniske, blindede undersøgelser er forekomsten af bivirkninger stort set den samme i den aktive gruppe og placebogruppen. I den daglige klinik vil næsten 30% på et eller andet tidspunkt komme og klage over muskelsmerter; men der er som regel kun tale om myalgier og ikke myopati med CK-stigning. Man kan lade patienten prøve at pausere med behandlingen i to uger og så forsøge igen, evt. i en mindre dosering. Økonomiske interessekonflikter: Forfatter har modtaget undervisningshonorar fra AstraZeneca, MSD, Pfizer of Schering-Plough. SUPPLERENDE LITTERATUR Bhatnagar D, Soran H, Durrington PN. Hypercholesterolaemia and its management. BMJ 2008;337:503 8 Larsen ML. Dyslipidæmi. Medicin.dk 2008:196 200. Nordestgaard B, Larsen ML. Dyslipidæmi. I: Medicinsk kompendium 17. udg. København: Nyt Nordisk Forlag Arnold Busck, 2009. Rasmussen S. Lipidsænkende behandling. Rationel Farmakoterapi 11. november 2006. www.irf.dk