Nekrotiserende Bløddelsinfektioner

Nekrotiserende Bløddelsinfektioner Dansk Infektionspædiatrisk Selskab, 27. September 2014 Martin Bruun Madsen, læge, PhD-studerende Intensiv Terapiklinik 4131, Rigshospitalet Interessekonflikter Subinvestigator på RCT støtte af CSL Behring 1

Program Klinik Diagnostik Behandling Patientkarakteristika Børn Perspektivering Stil gerne spørgsmål undervejs! 2

Nekrotiserende bløddelsinfektioner Nekrotiserende fasciitis, Fourniers gangræn, myonecrosis, streptococcal toxic shock syndrome (STSS) Alvorlig, hurtigt progredierende infektion i bløddele Nekroser i hud, underhud, fascie og muskler Incidens: 0,4 per 100.000 Amputationsrate: 20% Mortalitet: 25-40% Morgan, J Hosp Infect. 2010 Green et al, Chest.1996 Jul;110(1):219-29. 3

Case 63 årig mand Tidl. rask fraset HA Skuldersmerter gn. 2 d. forværring d.d. Vågen, orienteret Blodprøver Leukocytter 1,4 CRP 356 Hgb 7,1 Glucose 8,6 Kreatinin 184 Laktat 5,3 4

Case - fortsat CT viser luft sv.t. rotatorcuff Mistanke om NSTI overflyttes til Traumecentret, Rigshospitalet Tilstand ved ankomst Vågen, orienteret Egen respiration BT 80/60, puls 90 (AF), laktat 7,4 5

Diagnostiske muligheder - klinik Wong et al, J Bone Joint Surg Am. 2003 Diagnostiske muligheder klinisk biokemi Biokemi Leukocytter CRP Hgb Na Creatinin Glucose Trombocytter Creatinkinase APTT Laboratory Risk Indicator for Necrotizing Fasciitis Score (LRINEC) Wong et al, Crit Care Med. 2004. 6

Diagnostiske muligheder - billeddiagnostik CT Diffus fortykkelse af fascien Luft MR Abnorm signalintensitet fra fascien Wysoki et al, Radiology. 1997 Kim et al, Radiology. 2011 Diagnostik 7

Endelig diagnostik: kirurgi Case Opereret x 4 HBO Udskrevet fra ITA efter 5 dage Efterfølgende transplanteret Udskrives efter yderligere 1 måneds indlæggelse på hhv. ortopæd- og plastikkirurgisk afd. Fund af grp. A streptokokker i væv og blod 3 måneder efter beskrevet acceptabel funktion af OE 8

Behandling på Rigshospitalet 9

Kirurgi Tidlig, omfattende kirurgi Revideres x 3 det første døgn Efterfølgende efter behov 10

11

12

13

Intensiv Terapi Behandle komplikationer Bakteriæmi Svær sepsis / septisk shock ARDS AKI DIC Metastatiske abscesser Antibiotika Meropenem Ciprofloxacin Clindamycin Intravenøs, polyspecifik immunoglobulin G (IVIG) Intravenøs, polyspecifik immunoglobulin G (IVIG) - baggrund IVIG inhiberer streptokok superantigen induceret T celle proliferation og cytokin produktion i plasma Norrby-Teglund et al., 1996 Stimulation af T celler af stafylokok toxin superantigener inhiberes af IVIG in vitro Takei, Arora, & Walker, 1993 14

15

HyperBar Oxygen behandling (HBO) 16

HBO til NSTI Fast protokol 3 behandlinger á 90 min 280 kpa sv.t. 18 m dybde Kræver at patienten er hæmodynamisk stabil 17

HBO - rationale Korhonen K. et al. Eur. J. Surg. 2000 Korhonen K. et al. Eur. J. Surg. 2000 18

Fysiologiske mekanismer Neutrofile bakteriedrab øges pga. frie iltradikaler Hyperbar oxygen Bakteriecid effekt (clostridium perfringens) Bakteriestatisk effekt (escherica, pseudomonas) Undertrykker produktion af alpha toksin (clostrider) Fremmer sårheling Angiogenese HBO - bivirkninger <3 ATA og <120 min sikker behandling Nærsynethed (reversibel) Barotraume Mellemøre Sinus Tænder Lunger Klaustrofobi Iltkramper Transporttid mm 19

HBO til NSTI Ingen RCT Gode behandlingsresultater på RH Patientkarakteristika for patienter indlagt på Intensiv Terapiklinik 4131 med NSTI 20

Klinisk del Prospektivt kohortestudie Indsamling af klinisk data samt blod- og vævsprøver Mål: 500 ptt. Forløb: 2017 Laboratorie del Udvikle musemodel med NSTI Identificere gener i hhv. patogenerne og patienter og associationen af disse med sværhedsgraden af sygdommen Analysere effekten af de forskellige behandlingsmodaliteter på mikroorganismerne udtaget i vævsbiopsierne 21

N=76 Alder (median) 61 (range: 20-87) Køn (m/k) 47/29 BMI (median) 6 (range: 17-47) Respiratorbehandling 96% Antal dage i respirator (7 første dage) (median) RRT 30% Antal dage indlagt på intensiv (median) 5 5 (Q1-Q3: 2-11) SAPS II (median) 47 (SAPSmin-SAPSmax: 43-51) Predicted in-hospital mortality 39% 90 dages mortalitet 15% Amputation 10% Comorbiditet N=76 % Kirurgi 4 uger før infektion 31 Immunsupprimeret 8 Cancer 13 KOL 8 Kardiovaskulær sygdom 49 Perifær vaskulær sygdom 14 Diabetes 25 Stumt traume 11 Penetrerende traume 4 Sår 11 IV misbrug 3 Fedme (BMI 30) 30 Immunsupprimerende medicin 7 Steroid 11 22

Afficerede kropsdele Hoved-hals: 20% Overekstremitet: 20% Thorax: 15% Abdomen: 15% Ano-genitalt: 30% Underekstremitet: 30% Mikrobiologi - vævsprøver Monomikribiel: 20%; heraf 80% streptokokker Polymikrobiel: 80% Ingen pos. fund: 25% 23

Mikrobiologi - bloddyrkninger Mono: 80% 40% streptokokker Ingen pos. dyrkning: 75% NSTI - børn 24

Ontario Group A Streptococcal Study Group Prospective, population-based surveillance for invasive GAS disease in Ontario, Canada, 1992-1996 Median alder 5,4 år NF incidens: 0,08 /100.000 / år (10 ptt.) 61% af tilfælde fra nov-april Indlæggelsestid (median): 7 d (6-65) 1 død 1 bilat amp. under knæ Alle min 1 operation Skoldkopper associeret til NF diagnose RR: 4,5% (95% CI: 1,0-20,0; p=0,04) Canadian Paediatric Surveillance Program 2001-2003 Median alder 5,9 år 36 nekrotiserende fasciitis cases 10 non-gas 26 GAS Incidens ~ 3 per mio indbyggere < 16 år Risikofaktorer Variceller (1 måned før): 46% Anden sygdom: 19% Non-GAS oftere nosokomiel GAS: NSAID forinden Mortalitet: 5% 25

Eneli I, Davies HD. J. Pediatr. 2007 Laupland KB et al. Pediatrics. 2000 Syptomer Lokaliseret smerte Opkast Forkølelse Og andre ukarakteristiske symptomer 26

Perspektivering Intensiv ambulatorie Patientrapporterede effektmål SF-36 Patientinterview Pårørende interview Hvad overser vi? INSTINCT Immunoglobulin for Necrotizing Soft Tissue Infections: a Randomised Controlled Trial 27

Necrotizing Soft Tissue Infection IVIG NaCl CSL Behring 92.182 Medicin Blinding 28

Tak for opmærksomheden! Necrotizing Soft Tissue Infection IVIG 2 år NaCl 29

Baggrund IVIG inhiberer streptokok og stafylokok superantigen induceret T celle proliferation og cytokin produktion i plasma Observationelle studier: effekt? 1 RCT afsluttet før tid Bivirkninger (ifølge produktresume for Privigen) Hæmolytisk anæmi Tromboemboli Akut nyresvigt Outcome Measures Primary Outcome Measure Physical Component Summary Score (PCS) of SF-36 six months after randomisation 30

Outcome Measures Secondary Outcome Measures Mortality at 28, 90 and 180 days Time to resolution of shock Severe bleeding as clinical bleeding and use of 3 units of RBCs within 24 hours at any time in the ICU Any bleeding in the ICU Use of blood products (total volumes during the ICU admission) SOFA scores days 1-7 (AUC), excluding the GCS score Use of RRT, ventilation and vasopressor in the ICU Days alive off life support in the 90 days after randomisation Days alive and out of hospital in the 180 day follow-up period Amputation, any location, within 180 days SARs in the ICU (allergic reactions, haemolytic anaemia, aseptic meningitis syndrome, thrombi, transmittable agents and acute kidney injury as noted in the SPC for Privigen). 31

Pris for Privigen Koncentration: 100 mg/ml 200 ml 16.385,75 50 ml 4.112,00 250 ml 20.497,75 3 x 250 ml 61.493,25 Observationelle studier Kaul et al. (Clin Infect Dis. 1999 Apr;28(4):800-7.) Prospektivt; observationel evaluering af anvendelse af IVIG ved STSS 21 patienter med STSS. 32 kontrolpersoner identificeret. OR for overlevelse associeret med IVIG: 5.5 (95% CI: 0.98-30; p=0.03) Mehta et al. (Chest. 2006 Dec;130(6):1679-86.) Prospektivt; overvågning af invasive GAS infektioner. Klinisk data indhentet retrosepktivt 62 patienter med invasive GAS 56% blev behandlet med IVIG Ingen association mellem IVIG og overlevelse 32

IVIG og sepsis IVIG og sepsis 33

IVIG og sepsis 10 forsøg (n=1430) Polyclonal IgG og IgM beriget polyclonal IgG Signifikant reduktion i mortalitet sammenlignet med placebo/ingen intervention RR 0.81; 95% CI 0.70-0.93 RR 0.66; 95% CI 0.51-0.85 I forsøg med lav bias risiko, 5 forsøg (n=945) RR 0.97; 95% CI 0.81-1.15 IVIG og sepsis 34

Intravenous immunoglobulin G therapy in streptococcal toxic shock syndrome: A European randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Resultater 21 patienter inkluderet Stoppet grundet langsom patientrekruttering 28 dags mortalitet (primære effektmål) IVIG: 1 (10%) Placebo: 3 (36%) p=0.3 Ingen signifikant forskel i sekundære effektmål (tid til ude af shock, tid til ophør af infektionens progression, overlevelse dag 180) 35

Alvorlige bivirkninger Privigen produktresume Overfølsomhed Interferens med serologiske tests Aseptisk meningitissyndrom Overførbare agenser Hæmolytisk anæmi Tromboemboli Akut nyresvigt Hyppighed af alvorlige bivirkninger 10,4 TE per 1.000 personer eksponeret Retrospektiv database søgning 11.785 personer eksponeret for IgG Daniel et al., 2012 Nyresvigt: 81% Nyresvigt uden underliggende confounder: 6% TE: 3% Retrospektiv database søgning ITA patienter 145 patienter identificeret Foster et al., 2010 36

Nekrotiserende bløddelsinfektioner på RH År Totalt antal patienter 2006 46 2007 42 2008 52 2009 49 2010 42 2011 65 2012 44 2013 april 27 Prædiktive 30 dages mortalitet 38% (SAPS II) 30 dages mortalitet 8,2% (85 ptt. 2005-2006) Skovsen AP et al. Ugeskr Laeger 2010 Feb 8;172(6):440-444 37

Historisk 1871: Jones: hospital gangrene 1924: Meleney: rapport om NF 1952: Wilson: nekrotiserende fasciitis 38