Genetisk udredning af det syge foster Kursus i Føtal Medicin 2014 Susanne Kjærgaard Overlæge, dr.med. Kromosomlaboratoriet Klinisk Genetisk Afdeling Udredning af det syge foster Anamnese Familieanamnese Klinisk undersøgelse Laboratorieundersøgelser Syntese 1
Familiehistorie Stamtræ (3 generationer) Beslægtede? Etnisk baggrund Lignende tilfælde i familien? Dødfødte? Spontane aborter? Graviditet Misbrug i graviditet? (ex. Føtalt alkohol syndrom) Virusinfektioner under graviditet? Sygdom hos moderen?(ex. Diabetes) Medicinindtagelse under graviditet? (ex. Valproat syndrom) 2
Fund ved prænatal UL Malformationer Nakkefold, næseben etc. Mål Vækst Køn Fosterbevægelser og -stilling Fostervandsmængde Amnionbånd Sensitivitet? Hvad kan ikke påvises? Føtal patologisk undersøgelse Ydre træk og proportioner Mål og vægte Makroskopisk og mikroskopisk us. af diverse organsystemer incl. CNS Placenta og navlesnor 3
Patogenese? Malformation Deformation Deformationssekvens Afbrydelse Afbrydelsessekvens Malformationssyndrom Isoleret malformation Malformationssekvens F.eks. UK sekvens Oligohydramnionsekvens F.eks. Amnionbånd Polands sekvens F.eks. Neuralrørsdefekt Robin sekvens Modificeret efter Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation Prænatal array CGH 4
Prænatal array CGH Fænotypisk karakterisering af fosteret er ringe Tidspres pga fremskreden GA Sikker evidens for klinisk betydning 2014 Feb;43(2):139-46. Diagnostisk udbytte ved array CGH hos fostre med normal konventionel kromosomanalyse og anomali i et organsystem: 5,6% (3.1-7.9%) multiple anomalier: 9,1% Uventede fund: 1:1500 5
DFMS guideline 2013 På hvilke indika-oner kan prænatal array CGH -lbydes? Føtal misdannelse uanset gesta/onsalder Nakkefold 3.5 mm Små biometrier: Hovedomfang, femur- og eller humeruslængde 3 SD Hvad kan prænatal array CGH påvise? Ubalancerede kromosomafvigelser som: Trisomi og monosomi Dele/oner og duplika/oner - både mikroskopisk synlige og submikroskopiske Triploidi (hvis array CGH plamormen indeholder SNPs) Lær din array CGH plamorm at kende 6
Hvad kan prænatal array CGH ikke påvise? Balancerede kromosomale rearrangementer: transloka/oner, inversioner inser/oner Triploidi (hvis array plamormen ikke indeholder SNPs) Lav grad af mosaicisme Fragilt X syndrom Uniparental disomi Muta/oner i specifikke gener (ex. CF, Noonan, skeletdysplasi) Resultatet af array CGH analysen kan være ét af følgende: Normal (ca. 90 %) Patogen/sandsynligvis patogen betydning for føtal sygdom (5-10 %) Kromosomafvigelse med ukendt/usikker betydning for føtal sygdom (ca. 1 %) Kromosomafvigelse uden rela/on /l indika/onen for analysen, men som kan have helbredsbetydning for fosteret/parret/familien (ca. 0,1 %) 7
Prænatal array-cgh Set-up Ved GA < 19+6 uger: aneuploidi test først prænatal arraycgh uden forældre Ved GA 19+6 uger: Ingen aneuploidi test først prænatal arraycgh med forældre 22q11deletion/DiGeorge syndrom/ Velocardiofacialt syndrom Ganespalte eller velopharyngeal insufficiens Særlige ansigtstræk Hjertemisdannelse (75%) Nyremisdannelse (36 %) Indlæringsvanskeligheder Adfærdsforstyrrelse og psykiatriske lidelser hyppige Postnatal væksthæmning Immundefekt Stor klinisk variation Hyppighed: 1:4000 levendefødte 8
Prader Willi Syndrom Udtalt hypotoni Spiseproblemer i 1. leveår Ansigtsdysmorfi Små genitalier, hænder og fødder Væksthæmning Mental retardering og adfærdsforstyrrelse Abnorm spiseadfærd og fedme Variabel ekspressivitet Nedsat penetrans 9
Indikation: Dilateret navlevene, iøvrigt i.a. incl. hjertescanning, GA 21 Rekurrent distal 1q21 microduplication nedarvet fra den gravide Duplikationen ses hyppigere hos personer med mild/moderat udviklingshæmning, adfærdsforstyrrelse og macrocefali og hjertemisdannelse. Duplikationen ses også hos raske. Konventionel kromosomanalyse Fordele Kan påvise balancerede kromosomafvigelser (translokationer/inversioner) Kan påvise triploidi Ulemper/begrænsninger Lang svartid pga dyrkning Lav opløselighed Dyrkningsartefakter Analyse acænger af øjnene der ser Manglende vækst forekommer (især post abortem) 10
Prænatal array CGH Fordele Større diagnos/sk udbyfe Kortere svar/d Mere objek/v Bedre karakterisering af kromosomafvigelser Udføres på udyrket materiale (ingen dyrkningsartefakter) Automa/sering mulig Begrænsninger Kan ikke påvise balancerede kromosomafvigelser Triploidi +/- AC skal være ublodig Fund af ukendt betydning Uventede fund (meget sjældent) Eksempler på uventede fund ved postnatal array CGH analyse Pige: Anlægsbærer for Duchennes muskeldystrofi Dominant arvelig cardiomyopati Hereditær trykbetinget neuropati Early onset Parkinsonisme Dominant arvelig disposition til non-polypøs coloncancer 11
Genetisk rådgivning er essentielt før og efter prænatal array CGH Mosaik-lstande Konven/onel kromosomanalyse versus array CGH Hyppighed ved konven/onel kromosomanalyse: CVS: 1-2 % AC: 2 12
Mosaik Cellelinier med forskellig kromosombesætning GA: 13w+2d Dandy- Walker malforma/on Nakkehygrom Ul: Karin Sundberg, RH 13
46,XX Syndrom MLPA: i.a Subtelomer MLPA: i.a. 47,XX,+i(12p)/46,XX = Pallister-Killian syndrom 14
Udredning af aborterede fostre Duplikation 10q24.31q24.32 de novo ~ 0.95 Mb 15
Forældre danske, raske og ubeslægtede. Ingen disp. 2004: dødfødt dreng GA 23, hydrops 2005: rask dreng 2009: ab. pro. i uge 17 pga hydrops (pige) Hydrops føtalis Definition Ødem >5mm over kraniet associeret med serøst eksudat og/eller polyhydramnion og/eller øget tykkelse af placenta Årsager (non-immun) Cardiovaskulære sygdomme Kromosomafvigelser Thoracale sygdomme Anæmi Infektion (f.eks. parvovirus B19) Metaboliske sygdomme 16
Undersøgelser UL: Ingen malformationer. Normale flow Genetiske: Karyotype, Kromosom CGH, syndrom+subtelomer MPLA normal Serologiske: Negativ toxoplasmose, CMV og rubella. Positiv parvovirus (IgM+IgG), men negativ PCR falsk positiv Obduktion giver mistanke om aflejringssygdom => us. af lysosomale enzymer Bestemmelse af β-glukoronidase i føtale fibroblaster er svært nedsat => Fosteret har mukopolysakkaridose type VII (Sly syndrom). Autosomal recessiv sygdom => gentagelsesrisiko 25% Mutationsundersøgelse af GUSB genet i Tyskland påviser to mutationer => Prænatal diagnostik mulig 17
normal mutation Ved DNA sekventering læser man rækkefølgen af basepar (koden) i et bestemt gen Case Ubeslægtet rask dansk par 1. grav: UL: Knogledysplasi GA 20 uger: ab. prov. 2. graviditet: UL: Knogledysplasi GA 23 uger: ab. prov. 18
Diagnoseforslag: Perinatal letal hypofosfatasia Svar på genundersøgelse i Frankrig: mutationer i ALPL genet Autosomal recessiv arvegang Gentagelsesrisiko 25% Specifik DNA us. af CVS mulig Sjældent syndrom Søgning i litteratur Søgning i databaser: London Dysmorphology database (www.lmdatabases.com) og POSSUM (www.possum.net.au) Konferencer med kolleger i ind- og udland Nyt syndrom? 19
Prænatal genetisk diagnostik Hvad er næste skridt? Whole Exome Sequencing (trio) 30 foster med strukturel misdannelse påvist ved prænatal UL Thanatofor dværgvækst Skeletdysplasi (collagendefekt) Orofaciodigitalt syndrom Sikker diagnose: 3/30 = 10% Hum Mol Genet. 2014 Jun 15;23(12):3269-77 20
Vores tekniske muligheder for at påvise genetiske afvigelser overstiger i kolossal grad, hvad vi kender til deres kliniske betydning 21
Genetisk rådgivning en kommunikationsproces, hvorved en person informeres om sin risiko for at udvikle en genetisk sygdom og/eller føre den videre til sine børn, samt mulighederne for undersøgelse, forebyggelse og behandling rådgivningen er non-direktiv rådgivningens formål er, at give personen mulighed for at træffe kvalificerede beslutninger ang. f.eks reproduktion Fætter har muskelsvind 22
Familierela/on? Optegnelse af stamtræ Samtykke /l indhentning af oplysninger Diagnose? Tilstrækkeligt udredt? Evt. udredning Gene/sk sygdom? Gene/sk rådgivning herunder risikovurdering Bærer af arvelig sygdom? Evt. prænatal diagnos/k Kontakt din kliniske gene/ske afdeling! 23